KIMIA MEDISINAL P8-P9

Ibu Rina

Materi : Interaksi reseptor – obat

IKATAN KIMIA
- Apabila ligan berinteraksi dengan reseptor akan membentuk ikatan kimia.
- Jenis-jenis ikatan :
1. Ikatan Ion
2. Ikatan kovalen : nyaris susah dilepaskan = reversible
3. Ikatan ion-ion yang saling memeperkuat
4. Ikatan Hidrogen
Semakin banyak jumlah ikatan, semakin kuat ikatan, afinitasnya semakin besar, semakin sulit dilepaskan
(reversible). Obat diharapkan dapat berikatan irreversible.
- Namun antibakteri dirancang untuk berikatan secara reversible dengan bakteri.Misal : amoxicillin merusak
dinding bakteri dg berikatan scr reversible.

4 GOLONGAN RESEPTOR OBAT

1. RESEPTOR KANAL ION
- membran sel bersifat nonpolar, namun aktivitas dalam sel ion2 polar, maka tubuh menyiapkan kanal yang
bersifat hidrofilik agar ion bisa masuk.
- Kanal ion memiliki berbagai macam jenis : kanal ion Na, Ca, Cl, K, dsb
- Kanal ion memiliki gerbang yang akan terbuka bila ada ‘ligan’ berikatan dengan reseptor kanal ion.
- Obat yang masuk bisa bersifat
Agonis = seperti ligan alami, yang akan membuka gerbang reseptor kanal ion.
Antagonis = sebaliknya, ketika berinteraksi dengan reseptor kanal ion akan tertutup gerbangnya
- Reseptor yang mengendalikan kanal ion disebut ‘LIGAND GATED ION CHANNEL RESEPTOR’
Ciri : punya 5 subunit protein, dengan 1 atau > binding site.
- Model kerja kanal ion :
 Voltage gated ion channel : diakifkan o/ perubahan tegangan membrane.
 Ligand gated ion channel : diaktifkan setelah mengikat ligan tertentu atau obat-obatan
- Sifat-sifat penting reseptor kanal ion :
1. Teraktivasi sebagai ligan spesifik
2. Memungkinkan ion melalui membrane yang semua impermeable
3. Selektif terhadap ion tertentu.
Mekanisme : ligan menempel/berikatan dengan reseptor -> gerbang ion terbuka -> efek
- Contoh obat : Amlodipine (CCB)

2. RESEPTOR G-PROTEIN (G-PROTEIN COUPLED RESEPTOR)

- 30% obat berinteraksi dengan reseptor ini. Contoh reseptor : reseptor muskarinik, adrenergic, opioid,
angiotensin dsb.
- Efeknya sedikit lebih lambat dari kanal ion. Sebab mekanismenya lama :
- Mekanisme : Messengger/ligan berikatan dg reseptor G-protein pada binding site -> membuka active site
didalam sel -> menyebabkan tertariknya G-protein ke active site -> protein-G terlepas lagi -> berikatan dan
bereaksi dengan enzim dalam sel -> mengkatalis reaksi kimia -> efek
- Reseptor ini terdiri dari 3 sub famili :
Kelas A (Rhodopsin like reseptors) = menjadi sasaran obat-obatan penting saat ini
Kelas B (Secretin-like reseptors)
Kelas C (Metabotropic glutamate-like reseptors)
- Reseptor ini memiliki mekanisme lebih spesifik sehingga memungkinkan untuk merancang obat yang selektif
untuk satu jenis reseptor.
- Contoh obat : Donepezil
3. KINASE-LINKED RESEPTOR (RESEPTOR YANG TERLINK-AN DENGAN ENZIM KINASE)
- Protein yang terikat pada reseptor ini berperan ganda. Sebagai reseptor dan enzim
- Kinase linked reseptor mempunyai :
a. binding site ekstraseluler, u/ berikatan dg ligan
b. active site intraseluler, u/aktivitas enzim
- Mekanisme : obat masuk ke binding site ekstaseluler -> berikatan dengan reseptor kinase -> membuka active
site intraseluler yang tertutup -> aktivasi enzim intraseluler dan melakukan reaksi (fosfolirasi) -> tubuh kembali
normal
!! ligan tidak mengaktivasi/berikatan dengan enzim, namun memicu aktivasi enzim karena interaksinya dengan
reseptor. Aktivasi enzim ini melakukan reaksi fosfolirasi dengan kofaktor ATP (butuh energy)
- Contoh Reseptor : insulin, Growth Hormone Reseptor
4. RESEPTOR INTRASELULER
- Reseptor ada dalam sel, maka ligan harus hidrofobik sebab masuk ke dalam sel.
- Ligan harus menembus masuk kedalam sel -> berikatan dengan reseptor -> berdimerisasi (memperbanyak)
- Ada 2 bagian reseptor :
a. Bagian yang berikatan dengan ligan
b. Bagian yang berikatan dengan DNA spesifik : jika berikatan dg bagian ini menyebabkan perubahan
struktur DNA. (berbahaya)
Ikatan yg terbentuk diharapkan reversible untuk obat-obat antibakteri
- Mekanisme : messenger masuk ke dalam sel -> berikatan reseptor -> mempengaruhi proses transkripsi DNA ->
efek
- Contoh reseptor intraselular : Reseptor Glukokortikoid & Reseptor Estrogen
1. Reseptor Glukokortikoid : untuk obat kortikosteroid dan hormone.
Contoh : Kortikosteroid (Dexametason, metilprednisolon, dsb), dapat meduduki reseptor glukokortikod (utama)
dan reseptor lain (ex. Menghambat cox).
Mekanisme aksi glukokortikoid :
a. Genomik : glukokortiokoid berikatan dengan reseptor didalam sel kemudian memodulasi trasnkripsi
gen dan sintesis protein.
b. Nongenomik : aktivitas di luar inti (sitosol) yang melibatkan protein intraseluler.

2. Reseptor Estrogen : mempengaruhi hormone estrogen dalam tubuh.

Ligan berikatan dengan reseptor estrogen. Reseptor tsb dinamakan ‘SERMs’ (Selective estrogen modulators) ->
ligan memicu interaksi reseptor estrogen dengan : ko-aktivator (agonis/memicu proses direseptor estrogen) atau
ko-represor (antagonis/menghambat kerja)

Target Obat : enzim, reseptor, asam nukleat, target obat lain.

ENZIM SEBAGAI TARGET OBAT

- Banyak obat berinteraksi dengan enzim sebagai inhibitor enzim sehingga menghambat reaksi katalisis dalam
tubuh.

- Interaksi Obat dengan Enzim, terjadi pada :

a. Pada Active site enzim

b. Pada Allosteric binding site

- Mekanisme :

1. Inhibitor Kompetitif : obat berinteraksi dengan enzim pada active site, bersaing dengan substrat alami dalam
menduduki active site.

Rancangan obat : obat harus bisa bersaing dengan substrat alami (meningkatkan afinitas obat dengan enzim)
dengan menambah jumlah ikatannya.

2. Inhibitor Un-Kompetitif : obat berinteraksi dengan enzim pada active site, tidak bersaing dengan substrat
dalam menduduki active site saat substrat tidak berikatan dengan enzim. (nungguin tempatnya kosong )

Rancangan obat : obat yang bisa masuk ke active site tanpa harus mengubah ikatannya

3. Inhibitor Non-Kompetitif : obat berinteraksi dengan enzim pada allosteric binding site sehingga substrat tidak
dapat berikatan dengan enzim / tidak mengenali enzim. Obat nempel dimana aja dibagian enzim.

Rancangan obat : obat bisa berinteraksi dengan sisi-sisi enzim selain allosteric binding site.

Semua interaksi obat diatas sifatnya inhibitor reversible

4. Inhibitor Not-Kompetitif : Peningkatan substrat tidak berpengaruh pada daya inhibisi obat jika obat masih
berikatan dengan enzim. Interaksi Irreversible. Rancangan obat : masuk kedalam active site dan memebntuk
ikatan kovalen. Dengan menambahkan gugus ex. Beta lactam, lakton, alkil halide dsb
- Jenis Interaksi Inhibtor Obat dengan Enzim

a. Inhibitor Reversible : Interaksi antarmolekul, membentuk ikatan non kovalen, bekerja sebagai inhibitor
kompetitif.

Contoh obat : ACE inhibitor, sulfonamida

b. Inhibitor Irreversible