Kimia Medisinal

Hubungan Kelarutan dan

Aktivitas Obat
Oleh:
Yani’ Qoriati, M.Si

Program Studi Farmasi

Fakultas Ilmu Kesehatan
Universitas Sunan Giri Bojonegoro
Apa definisi kelarutan (Solubility)?

➢ Kelarutan adalah kemampuan suatu zat untuk larut

pada suatu solven tertentu pada suhu, pH, dan
tekanan tertentu.
➢ Kelarutan suatu senyawa sangat dipengaruhi
struktur kimia yang menentukan sifat kepolaran.
➢ Pada umumnya senyawa yang bersifat polar akan
larut dalam pelarut polar dan sebaliknya.
 Sifat Hidrofilik dan Lipofilik

▪ Sifat hidrofilik atau hidrofobik

berkaitan dengan kelarutan
dalam air
▪ Sifat lipofilik atau lipofobik
berkaitan dengan kelarutan
dalam lemak.
▪ Gugus yang dapat meningkatkan
kelarutan molekul dalam air →
gugus hidrofilik (polar).
▪ Gugus yang dapat meningkatkan
kelarutan molekul dalam lemak →
guguslipofilik (nonpolar).
 Gugus Hidrofilik dan Lipofilik

Sifat Gugus
Kuat -OSO2ONa, -COONa, -SO2Na, -OSO2H
-OH, -SH, -O-, =C=O, -CHO, -NO2, -NH2,
Hidrofilik* Sedang -NHR, -NR2, -CN, -CNS, -COOH, -COOR,
-OPO3H2, -OS2O2H
Ikatan tak jenuh -C=CH, -CH=CH2
Rantai hidrokarbon alifatik, alkil, aril,
Lipofilik
hidrokarbon polisiklik

*makin ke kanan makin menurun

 Kelarutan

▪ Sifat kelarutan berhubungan dengan aktivitas

biologis dari senyawa seri homolog dan proses
absorpsi obat → mempengaruhi intensitas aktivitas
biologis obat.
▪ Overton (1901) → kelarutan senyawa organik
dalam lemak berpengaruh terhadap mudah atau
tidaknya penembusan membran sel.
▪ Senyawa nonpolar mudah larut dalam lemak,
koefisien partisi lemak/air besar → mudah
menembus membran sel secara difusi pasif.
Hubungan koefisien partisi lemak/air terhadap absorpsi
bentuk tak terion obat turunan barbiturat

P
[kloroform/air]

obat yang diabsorbsi

[%]
Hubungan kelarutan dengan aktivitas turunan
isatin-β-tiosemikarbason
Aktivitas biologis senyawa seri homolog

▪ Seri homolog senyawa sukar terdisosiasi → perbedaan

struktur hanya menyangkut perbedaan jumlah dan
panjang atom C.
▪ Makin panjang rantai samping atom C→ sifat non
polar ↑→ kelarutan dalam air ↓→ koefisien partisi
lemak/air ↑→ aktivitas biologis ↑sampai tercapai
aktivitas maksimum.
▪ Apabila rantai samping atom C terus ditingkatkan →
aktivitas biologis turun secara drastis → kelarutan dalam
air↓↓→ kelarutan dalam cairan luar sel ↓↓→ proses
transpor obat ke tempat aksi/reseptor ↓↓→ aktivitas↓↓.
Aktivitas biologis senyawa seri homolog

▪ Kelarutan dan koefisien partisi lemak/air → sifat

fisik penting senyawa seri homolog untuk
menghasilkan aktivitas biologis.
▪ Contoh senyawa seri homolog:
 n-Alkohol, alkil resorsinol, alkil fenol, dan alkil
resol (antibakteri)
 Ester asam p-amino benzoat (anestesi lokal)
 Hubungan kelarutan dan aktivitas
antibakteri n-alkohol primer
Log kadar toksik
[x10-6 g/L]

Log kelarutan
[x10-6 g/L]
Penjelasan:
▪ Senyawa di bawah garis kejenuhan menunjukkan
bahwa pada kadar tersebut larutan jenuhnya dapat
menyebabkan efek antibakteri
▪ Di atas garis kejenuhan senyawa tersebut tidak
mempunyai kelarutan yang cukup untuk memberi efek
antibakteri
▪ Titik potong antara garis aktivitas senyawa seri homolog
dan garis kejenuhan tergantung pada daya tahan bakteri
▪ Bakteri yg lebih kebal (resisten) membutuhkan kadar
lebih tinggi untuk membunuhnya, sehingga titik potong
terjadi lebih awal
Gram positif vs Gram negatif

(B. typhosus) (S. aureus)

 Hubungan kelarutan dan aktivitas
antibakteri n-alkohol primer
Aktivitas

Jumlah atom C
Alkohol bercabang:

▪ Alkohol sekunder dan tersier →

kelarutan dlm air↑→ koefisien
partisi lemak/air↓→ aktivitas
antibakteri↓
Contoh: aktivitas n-heksanol 2x
lebih besar dari heksanol sekunder
dan 5x dari heksanol tersier
▪ Adanya ikatan rangkap → kelarutan
dalam air↑→↓aktivitas antibakteri↓
▪ Alkohol dengan BM besar (misal:
setilalkohol) → praktis tdk larut
dalam air → tidak berkhasiat
sebagai antibakteri
 Aktivitas seri homolog 4-n-alkilresorsinol
terhadap Bacillus typhosus

Koefisien Pada
fenol Aktivitas maksimum Staphylococcus
(4-n-heksilresorsinol) aureus,
aktivitas
maksimum
pada jumlah
atom C=9

Jumlah C rantai samping

Seri homolog ester asam vanilat

▪ Hubungan struktur seri homolog ester asam vanilat dan

aktivitas anti bakterinya terhadap Staphylococcus
aureus
Ester asam Koefisien Fenol terhadap
vanilat Staphylococcus aureus
Metil 1,7
Etil 7,3
n-propil 33,4
Isopropil 11,2
 Hubungan struktur seri homolog ester asam para-
hidroksibenzoat (PHB) dengan nilai koefisien partisi
lemak/air dan aktivitas antibakteri thdp
Staphylococcus aureus
Hubungan Koefisien Partisi vs Efek
Anestesi Sistemik

▪ Overton dan Meyer (1898)

→ tiga postulat berhubungan
dengan efek anestesi suatu C.E. Overton
(1865–1933)
senyawa (teori lemak)

H. H. Meyer
(1853 –1939)
Postulat Overton dan Meyer (1898):

1. Senyawa kimia yang tidak reaktif dan mudah

larut lemak (ex: eter, hidrokarbon, hidrokarbon
terhalogenasi) dapat memberikan efek narkosis pada
jaringan hidup sesuai kemampuannya untuk terdistribusi
ke dalam jaringan sel.
2. Efek terlihat jelas terutama pada sel-sel yang
banyak mengandung lemak, seperti sel saraf.
3. Efisiensi anestesi atau hipnotik tergantung pada
koefisien partisi lemak/air atau distribusi
senyawa dalam fase lemak dan fase air jaringan.
Hubungan koefisien partisi vs efek
anestesi sistemik

▪ Dari postulat tsb, dapat disimpulkan terdapat hubungan

antara aktivitas anestesi dengan koefisien partisi
lemak/air.
▪ Teori lemak, hanya dapat menjelaskan afinitas suatu
senyawaterhadap tempat aksinya saja, tidak dapat
menunjukkan bagaimana mekanisme kerja biologisnya
dan mengapa suatu senyawa yang mempunyai koefisien
partisi lemak/air tinggi tidak selalu menimbulkan efek
anestesi.
Seri homolog

▪ Fühner (1904) → untuk mencapai aktivitas sama,

anggota seri homolog yang lebih tinggi memerlukan
kadar lebih rendah, sesuai persamaan deret sbb:
1/31, 1/32, 1/33, 1/34, ..........1/3n
▪ Prinsip Ferguson →Perubahan sifat fisik suatu
seri homolog, seperti: tekanan uap, kelarutan
dalam air, tegangan permukaan, dan distribusi
dalam pelarut yang tidak saling campur → sesuai
dengan deret ukur
 Prinsip Ferguson
Log
nilai

Jumlah atom C
Aktivitas termodinamik

▪ Ferguson (1939) →
potensi obat berstruktur
tidak spesifik tergantung
dari aktivitas
termodinamik senyawa
▪ Kadar obat untuk
menimbulkan efek
ditentukan oleh
keseimbangan
distribusi pada fase A. Cairan ekstra sel (fasa eksternal)
B. Cairan dalam sel (biofase)
eksternal dan biofase. C. Inti sel
Aktivitas termodinamik

▪ Kecenderungan obat utk

meninggalkan fase disebut
aktivitas termodinamik.
▪ Konsentrasi obat dalam
plasma berbanding lurus
dengan aktivitas
termodinamik obat tsb.

A. Cairan ekstra sel (fasa eksternal)

B. Cairan dalam sel (biofase)
C. Inti sel
Aktivitas termodinamik

▪ Obat berupa gas atau uap

▪ Obat berupa larutan

a = 1 – 0,1 → obat tsb memiliki aktivitas termodinamik yang tinggi

a  0,1 → obat tsb memiliki aktivitas termodinamik yang rendah
Aktivitas termodinamik

▪ High thermodynamic activity

- Artinya aktivitas obat didasarkan pada sifat
fisikokimia saja, seperti pada anestesi gas.
- Obat-obatan tersebut dikenal sebagai agen non-
spesifik.
▪ Low thermodynamic activity
- Artinya bahwa aktivitas obat didasarkan pada struktur
daripada sifat fisikokimia.
- Agen dalam kategori ini disebut agen spesifik, dan
aktivitasnya pada konsentrasi rendah menunjukkan
bahwa agen tersebut mempunyai reseptor tertentu.
Berdasarkan model kerja obat

Senyawa Berstruktur
Tidak Spesifik

Senyawa Berstruktur
Spesifik
Senyawa berstruktur tidak spesifik

▪ Struktur kimia bervariasi

▪ Tidak berinteraksi dengan reseptor spesifik
▪ Aktivitas biologis lebih dipengaruhi oleh sifat
kimia fisika, seperti: derajat ionisasi, kelarutan,
aktivitas termodinamik, tegangan permukaan, dan
redoks potensial.
▪ Efek biologis terjadi karena akumulasi obat
pada daerah yang penting dari sel.
Karakteristik senyawa berstruktur
tidak spesifik
▪ Efek biologis berhubungan langsung dengan aktivitas
termodinamik (a = 0,01 – 1) → dosis relatif besar.
▪ Walau perbedaan struktur kimia besar, asal aktivitas
termodinamik hampir sama akan memberikan
efek yg sama.
▪ Ada kesetimbangan kadar obat dalam biofase dan
fase eksternal → aktivitas termodinamik tiap fase
sama.
Karakteristik senyawa berstruktur
tidak spesifik
▪ Pengukuran aktivitas
termodinamik fase eksternal
mencerminkan aktivitas
termodinamik biofase.
▪ Senyawa dengan derajat
kejenuhan sama,
mempunyai aktivitas
termodinamik sama A. Cairan ekstra sel (fasa eksternal)
sehingga derajat efek B. Cairan dalam sel (biofase)
C. Inti sel
biologis sama pula.
Contoh: anestesi lokal

▪ Banyak senyawa kimia dgn struktur berbeda tetapi

mempunyai sifat fisik yg sama: eter, kloroform,nitrogen
oksida, dpt menimbulkan efek narkosis (anestesi
sistemik).
▪ Ini menunjukkan bahwa sifat fisikokimia lebih berperan.
▪ Dari data percobaan, diketahui bahwa efek anestesi
akan segera terjadi dan dipertahankan pada tingkat yg
sama asalkan ada cadangan obat dalam cairan tubuh.
▪ Jika cadangan habis maka efek anestesi segera
berakhir. Ini menunjukkan bahwa ada keseimbangan
kadar obat pada fase eksternal (cairan luar sel) dan
biofase (reseptor).
Hubungan kadar isoanestesi beberapa obat anestesi
(uap/gas) dengan aktivitas termodinamik, pada
manusia (37°C)
Hubungan kadar bakterisid insektisida yang mudah
menguap terhadap Salmonella t yphosa dengan
aktivitas termodinamik
Senyawa berstruktur spesifik

▪ Senyawa yang memberikan

efeknya dengan mengikat
reseptor spesifik
▪ Aktivitas tidak tergantung
pada aktivitas termodinamik
(a < 0,01) → lebih tergantung
pada struktur kimia yang
spesifik
Senyawa berstruktur spesifik

▪ Yang berperan menentukan

terjadinya aktivitas biologis:
− reaktivitas kimia,
− bentuk, ukuran dan pengaturan
stereokimia molekul,
− distribusi gugus fungsional,
− efek induksi dan resonansi,
distribusi elektronik, dan
− interaksi dengan reseptor
Mekanisme kerja senyawa berstruktur
spesifik
▪ Bekerja pada enzim, yaitu dengan cara
pengaktifan, penghambatan atau pengaktifan
kembali enzim-enzim tubuh.
▪ Antagonis, yaitu antagonis kimia, fungsional,
farmakologis atau antagonis metabolik.
▪ Menekan fungsi gen, yaitu dengan menghambat
biosintesis asam nukleat atau sintesis protein.
▪ Bekerja pada membran, yaitu dengan
mengubah membran sel dan mempengaruhi sistem
transpor membran sel.
Karakteristik senyawa berstruktur
spesifik
▪ Efektif pada kadar rendah
▪ Melibatkan kesetimbangan obat dalam biofase dan
fase eksternal → aktivitas biologis maksimal.
▪ Melibatkan ikatan kimia yang lebih kuat dibanding
senyawa berstruktur tidak spesifik.
▪ Sifat fisik dan kimia berperan dalam menentukan
efek biologis.
▪ Mempunyai struktur dasar karakteristik yang
bertanggung jawab terhadap efek biologis
senyawa analog.
Sedikit perubahan struktur dapat
mempengaruhi aktivitas biologis

Senyawa Kolinergik
Sedikit perubahan struktur dapat
mempengaruhi aktivitas biologis

Turunan Feniletilamin
Sedikit perubahan struktur dapat
mempengaruhi aktivitas biologis

Turunan Pirimidin
Contoh obat berstruktur spesifik

▪ Pada obat tertentu → struktur berbeda, efek farmakologis

sama →perubahan sedikit struktur tidak mempengaruhi
aktivitas.
▪ Contoh: obat diuretik → struktur kimia bervariasi (turunan
merkuri organik, turunan sulfamid, turunan tiazid, dan
spironolakton) →masing-masing turunan mempengaruhi proses
biokimia yang berbeda-beda → mekanisme aksi
diuretiknya berbeda.
Contoh obat berstruktur spesifik:
diuretik
Terimakasih
 Tugas Presentasi

Hubungan Struktur Aktivitas Obat

1. Analgesik
2. Kardiovaskular
3. Diuretika
4. Antibiotika
5. Sulfonamida
6. Susunan Saraf Pusat (Anestetika)
7. Kolinergik dan Antikolinergik