HUBUNGAN STRUKTUR,KELARUTAN

DAN AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT

KELOMPOK 1

Rifani Damacena (1041211151) Aulia Nurwidyawati (1041411030)

Sofiah Atika (1041311146) Belinda Puteri A. (1041411036)
Ade Vinska R. (1041411001) Beta Sukmawati (1041411038)
Adibatul Fitriyah (1041411002) Annisya Noor N (1041511016)
Adiyat Anjas F. (1041411004)
 Sifat hidrofilik atau lipofobik berhubungan dengan kelarutan dalam air,
sedang sifat lipofilik atau hidrofobik berhubungan dengan kelarutan
dalam lemak.
Gugus yang meningkatkan kelarutan molekul dalam air adalah gugus
hidrofilik (polar), sedangkan dalam lemak adalah gugus lipofilik
(nonpolar).
SIFAT GUGUS
Kuat -OSO2ONa, -COONa, -SO2Na, -OSO2H
Hidrofilik Sedang -OH, -SH, -O-, =C=O, -CHO, -NO2, -NH2, -NHR,
-
NR2 , -CN, -CNS, -COOH, -COOR, -OPO3 H2 , -
OS2O2H
Ikatan takjenuh -C CH,-CH=CH2
Lipofilik Rantai hidrokarbon alifatik, alkil, aril,
hidrokarbon polisiklik
 Gugus halogen memiliki sifat yang khas,
walaupun mempunyai efek elektronegatif
relatif kuat tetapi bila disubtitusikan pada
cincin aromatik akan bersifat lipofilik.
Substitusi pada rantai alifatik gugus I, -Br,
dan Cl akan bersifat lipofilik, sedang gugus
F bersifat hidrofilik
Sifat kelarutan berhubungan dengan aktivitas biologis dari
senyawa seri homolog dan proses absorpsi obat. Keduanya
mempengaruhi intensitas aktivitas biologis obat.
Overton (1901) mengemukakan konsep bahwa kelarutan
senyawa organik dalam lemak berhubungan dengan
penembusan membran sel.
Senyawa non polar bersifat mudah larut dalam lemak
sehingga nilai koefisien partisi lemak/air besar dan mudah
menembus membran sel secara difusi pasif.
Hubungan koefisien partisi lemak/air (P) terhadap absorpsi tak
terionisasi beberapa obat turunan barbiturat
100 Heksetal
P Sekobarbital
CHCl3/ air
50
Pentobarbital

10 Siklobarbital

5 Apobarbital

Fenobarbital
1

Barbital

0 20 40 60

% Obat yg diabsorbsi
 4
Contoh hubungan sifat kelarutan 5 H
dalam lemak dan aktivitas 3 N N C NH2
R 2
antivirus turunan isatin-- 6 1 S
tiosemikarbason 7 N O
H
Kelarutan
Aktivitas antivirus
Substituen (R) dalam
relatif
kloroform
7-COOH 0 0
5-OCH3 3 0.03
4-CH3 8 3.4
4-Cl 10 8.6
6-F 16 39.8
7-Cl 29 85
Tidak 32 100
tersubstitusi
Pada beberapa seri homolog senyawa sukar terdisosiasi, perbedaan
struktur hanya menyangkut perbedaan jumlah dan panjang rantai
atom C, intensitas aktivitas biologisnya tergantung pada jumlah
atom C.

Contoh senyawa semi homolog:

1. n-Alkohol, alkilresorsinol, alkilfenol dan alkilkresol
(antibakteri).
2. Ester asam para-aminobenzoat (anestesi setempat).
3. Alkil 4,4-stilbenediol (hormon estrogen).
 A. AKTIVITAS BIOLOGIS
SENYAWA SERI HOMOLOG
Makin panjang rantai samping atom C, makin bertambah bagian
molekul yang bersifat non polar dan terjadi perubahan sifat fisik,
seperti kenaikan titik didih, berkurangnya kelarutan dalam air,
meningkatnya koefisien partisi lemak/air, tegangan permukaan dan
kekentalan.
Perubahan sifat fisik ini diikuti dengan peningkatan aktivitas
biologis sampai tercapai aktivitas maksimum.
 Contoh Seri homolog
Hubungan struktur seri homolog ester asam para-hidroksibenzoat
(PHB) dengan nilai koefisien partisi lemak/air dan aktivitas
antibakteri terhadap Staphylococcusaureus

Ester PHB Koefisien Partisi Koefisien Fenol terhadap

Staphylococcus aureus

Metil 1,2 2,6

Etil 3,4 7,1
n-Propil 13 15
Isopropil 7,3 13
Alil 7,6 12
n-Butil 17 37
Benzil 119 83
B. Hubungan Koefisien Partisi vs Efek Anestesi
Sistemik
Overton dan Meyer (1899) m e n g e m u k a a n b a h wa tiga postulat
yang berhubungan dengan efek anestesi suatu senyawa (teori lemak),
sbb :
1. Senyawa kimia yang tidak reaktif dan mudah larut dalam lemak,
seperti eter, hidrokarbon dan hidrokarbon terhalogenasi, dapat
memberikan efek narkosis pada jaringan hidup sesuai dengan
kemampuannya untuk terdistribusi ke dalam jaringan sel.
2. Efek terlihat jelas terutama pada sel-sel yang banyak mengandung
lemak, seperti sel saraf.
3. Efisiensi anestesi tergantung pada koefisien partisi (P) lemak/air atau
distribusi senyawa dalam fasa lemak dan fasa air jaringan.
Teori diatas menyatakan bahwa ada hubungan antara aktivitas
anestesi dengan P lemak/air.
 C. Prinsip Ferguson
Fuhner (1904) menyatakan untuk mencapai aktivitas sama, anggota seri homolog
yang lebih tinggi memerlukan kadar lebih rendah, sesuai persamaan deret ukur sbb.
: 1/31, 1/32, 1/33, 1/34, ....... 1/3n

Perubahan sifat fisik suatu seri homolog, seperti tekanan uap, kelarutan dalam air,
tegangan permukaan dan distribusi dalam pelarut yang saling tidak campur juga
sesuai dengan deret ukur.
Model kerja farmakologis obat Senyawa berstruktur tidak
spesifik dan Senyawa berstruktur spesifik.

1. Senyawa Berstruktur Tidak Spesifik

Struktur kimia bervariasi
Tidak berinteraksi dengan reseptor spesifik
Aktivitas biologisnya lebih dipengaruhi oleh sifat-sifat kimia fisika,
seperti derajat ionisasi, kelarutan, aktivitas termodinamik, tegangan
permukaan dan redoks potensial
Efek biologis terjadi karena akumulasi obat pada daerah yang
penting dari sel sehingga menyebabkan ketidakteraturan rantai
proses metabolisme.
 Karakteristik aktivitas fisik senyawa berstruktur
tidak spesifik
Efek biologis berhubungan langsung dengan aktivitas
termodinamik, dan memerlukan dosis yang relatif besar.
Walaupun
4. perbedaan struktur kimia besar, asal aktivitas
Pengukuran
aktivitashampir sama akan memberikan efek yang sama.
termodinamik
Ada kesetimbangan kadar obat dalam biofasa dan fasa eksternal.
Bila terjadi kesetimbangan, aktivitas termodinamik masing-
6.
masing fasa harus sama.
Pengukuran aktivitas termodinamik pada fasa eksternal juga
mencerminkan aktivitas termodinamik biofasa.
 Senyawa dengan derajat kejenuhan sama, mempunyai aktivitas
termodinamik sama sehingga derajat efek biologis sama pula.
Oleh karena itu larutan jenuh senyawa dengan struktur yang
berbeda dapat memberikan efek biologis sama.
Aktivitas termodinamik (a) dari obat yang berupa gas atau uap:
a = Pt/Ps
Pt : tekanan parsial senyawa untuk menimbulkan efek biologis
Ps : tekanan uap jenuh senyawa.

Untuk obat yang berupa larutan : a = St/So

St : kadar molar senyawa untuk menimbulkan efek biologis
So : kelarutan senyawa.
Contoh senyawa berstruktur tidak spesifik :
1. Obat anestesi sistemik yang berupa gas
atau uap, seperti etil klorida, asetilen, nitrogen
oksida, eter dan kloroform.
2. Insektisida yang mudah menguap dan
bakterisida tertentu seperti timol, fenol,
kresol, n-alkohol dan resorsinol.
Hubungan kadar isoanestesi beberapa obat anestesi (uap atau
gas) dengan aktivitas termodinamik, pada manusia (37oC)

NamaGas/Uap Puap KadarAnestesi P parsial (a)

(Ps) mm. (% vol) (Pt) mm. (Pt/Ps)
Nitrogen oksida 59.3 100 760 0,01
Etilen 49.5 80 610 0,01
Asetilen 51.7 65 495 0,01
Etil klorida 1.78 5 38 0,02
Etil eter 830 5 38 0,05
Vinil eter 760 4 30 0,01
Etil bromida 725 1,9 14 0,02
Kloroform 324 0,5 4 0,01
Hubungan kadar bakterisid insektisida yang mudah menguap
terhadap Salmonella typhosa dengan aktivitas termodinamik
Nama Kadar Kelarutan (a)
Insektisida (St), molar (So) molar, 25oC (St/So)
Timol 0,0022 0,0057 0,38
Oktanol 0,0034 0,004 0,88
o-Kresol 0,039 0,23 0,17
Fenol 0,097 0,90 0,11
Anilin 0,17 0,40 0,44
Sikloheksanol 0,18 0,38 0,47
Metilpropilketon 0,39 0,70 0,56
Metiletilketon 1,25 3,13 0,40
Butiraldehid 0,39 0,51 0,76
Propaldehid 1,08 2,88 0,37
Resorsinol 3,09 6,08 0,54
Aseton 3,89 0,40
Metanol 10,8 0,33
2. Senyawa Berstruktur Spesifik
Merupakan senyawa yang memberikan efek dengan mengikat
reseptor spesifik.
Aktivitas tidak tergantung pada aktivitas termodinamik (a < 0,01),
lebih tergantung pada struktur kimia yang spesifik.
Reaktifitas kimia, bentuk, ukuran dan pengaturan stereokimia
molekul, distribusi gugus fungsional, efek induksi dan resonansi,
distribusi elektronik dan interaksi dengan reseptor berperan
menentukan terjadinya aktivitas biologis.

Contoh obat berstruktur spesifik antara lain : analgesik (morfin),

antihistamin (difenhidramin), diuretika penghambat monoamin
oksidase (asetazolamid) dan -adrenergik (salbutamol).
Mekanisme kerjanya dapat melalui salah satu cara berikut yaitu :
a. Bekerja pada enzim, yaitu dengan cara pengaktifan,
penghambatan atau pengaktifan kembali enzim-enzim tubuh.
b. Antagonis, yaitu antagonis kimia, fungsional, farmakologis
atau antagonis metabolik.
c. Menekan fungsi gen, yaitu dengan menghambat biosintesis
asam nukleat atau sintesis protein.
d. Bekerja pada membran, yaitu dengan mengubah membran sel
dan mempengaruhi sistem transpor membran sel.
Karakteristik :
1. Efektif pada kadar rendah.
2. Melibatkan kesetimbangan obat dalam biofasa dan fasa
eksternal, pada keadaan ini aktivitas biologis
maksimal.
3. Melibatkan ikatan kimia yang lebih kuat dibanding
senyawa berstruktur tidak spesifik.
4. Sifat fisik dan kimia berperan dalam menentukan efek
biologis.
5. Mempunyai struktur dasar karakteristik yang
bertanggung jawab terhadap efek biologis senyawa
analog.
Pada senyawa berstruktur spesifik sedikit perubahan struktur
kimia dapat berpengaruh terhdap aktivitas biologis obat
O
+
R C O CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 3
Senyawa kolinergik R
CH 3 : Asetilkolin - kolinergik, masa kerja pendek
NH 2 : Karbamilkolin - kolinergik, masa kerja panjang

H CH CH 2 NH R
O OH
TurunanFeniletilamin
Turunan feniletilamin HO
R
CH 3 : Epinefrin - menaikkan tekanan darah
CH(CH3)2: Isoproterenol - menurunkan tekanan darah

OH R
Obat anti kanker N
R
CH 3 : Timin - metabolit normal
Turunan pirimidin HO F : 5-Fluorourasil - antimetabolit
 Pada obat tertentu tidak mempunyai struktur yang mirip tetapi menunjukkan
efek farmakologis sama,
dan perubahan sedikit struktur tidak mempengaruhi efek.
Contoh : obat diuretik yang mempunyai struktur kimia bervariasi (turunan merkuri
organik, turunan sulfamid, turunan tiazid, dan spironolakton). Sedikit modifikasi
struktur tidak mempengaruhi aktivitas diuretik.

OCH3 H3 COCHN S S O 2 NH2

H2NCONHCH2 CH CH2 Hg . Cl
N N

Klormerodrin Asetazolamid

(Mengikat gugus SH enzim K,Na-dependent-ATP-ase) (Penghambat enzim karbonik anhidrase)

O

CH3
H O
Cl N
CH3

NH
H2 NO 2 S S O2
O S COCH3
Hidroklorotiazid Spironolakton
(Menghambat reabsorpsi Na di ginjal) (Aldosteron antagonis)
Terima Kasih