Pengaruh sifat fisika kimia

terhadap aktivitas biologis obat

karena:
 Sifat fisika kimia mempengaruhi distribusi obat dalam tubuh
 Sifat fisika kimia mempengaruhi proses interaksi obat reseptor

Pembentukan Potensial
kelat redoks

Tegangan
Ionisasi
permukaan
aktivitas
biologis
obat
 A. IONISASI DAN AKTIVITAS BIOLOGIS

Ionisasi berkaitan dengan proses penembusan obat

ke dalam membran biologis dan interaksi obat-
reseptor
Untuk dapat menimbulkan aktivitas, pada umumnya
obat dalam bentuk tidak terion, tapi ada beberapa
obat yang aktif dalam bentuk ionnya.
1. Obat yang aktif dalam bentuk tidak terion

Sebagian besar obat bersifat elektrolit lemah (asam

lemah atau basa lemah)
Bentuk tidak terion memberikan efek biologis
Site of action pada membran sel atau di dalam sel
Fenobarbital, bersifat asam lemah, bentuk tidak
terionnya dapat menembus Sawar darah otak &
menghasilkan efek penekan SSP dan penafasan

fenobarbital
 Obat bersifat elektrolit lemah

Derajat ionisasinya ditentukan oleh nilai pKa dan

suasanan pH lingkungan

Hubungan pKa dengan fraksi obat terion dan tidak

terion dinyatakan melalui persamaan
Handerson- Hasselbach
 Persamaan Handerson-Hasselbach

Untuk asamlemah 𝒑𝑲𝒂 = 𝒑𝑯 + 𝒍𝒐𝒈 𝑪𝒖

𝑪𝒊

 Cu: fraksiobattidakterion
 Ci: fraksiobatterion
Contoh
 RCOOHRCOO- + H+
RCOOH
 pKa = log (RCOO )(H− )
+

Untukbasalemah 𝑪𝒊
𝒑𝑲𝒂 = 𝒑𝑯 + 𝒍𝒐𝒈
Contoh 𝑪𝒖
 RNH3+RNH2 + H+
(𝑅𝑁𝐻3+)
 pKa = pH + log
(𝑅 𝑁 𝐻 2
)
Contoh….

Persen perhitungan ionisasi phenobarbital (pKa: 7,4)

pada berbagai macam pH
pH % tidak terion %terion
2,0 100,0 0,00
4,0 99,96 0,04
6,0 96,17 3,83
8,0 71,53 28,47
10,0 20,0 79,93
12,0 0,0 100,0

Obat asam lemah, pH >> bentuk terion >> bentuk tidak terion << jumlah obat menembus
membran biologis << kemungkinan obat berinteraksi dengan reseptor <<  efek biologis <<
OBAT BASA LEMAH??????
HUBUNGAN PH DENGAN AKTIVITAS BIOLOGIS
Contoh:
 Asam aromatik lemah, ex:
 asama benzoat, asam salisilat dan
asam mandelat aktivitas
antibakteri pada suasana asam (pH
3) 100x> daripada dalam suasana
netral
 Fenol, agak berbeda

Pada pH<4,5 aktivitas

antibakterinya >>, bila pH
dinaikkan aktivitasnya akan turun
sampai pH 10, pada pH>10
aktivitasnya akan mneingkat lagi
karena fenol teroksidasi menjadi
bentuk kuinon yang juga memiliki
efek antibakteri yang besar
 Modifikasi turunan asam barbiturat

5,5’- dietilbarbiturat (fenobarbital pKa 7,4) pada pH fisiologis > 50%

dalam bentuk tidak terion menembus BBB

5- etilbarbiturat (lebih asam, pKa 4,4) pada pH fisiologis > 99% dalam
bentuk terion tidak dapat menembus BBB
 2. Obat yang aktif dalam bentuk terion

Beberapa obat menunjukkan aktivitas biologis

yang meningkat jika derajat ionisasinya meningkat.
Sebagaimana diketahui, dalam bentuk terion obat
umumnya sulit menembus membran biologis
obat jenis ini memberikan efek biologisnya di luar
sel
Contoh….

 Postulat Bell dan Robin (1942)

mengenai sulfonamida:
 pKa 6-8 (±50% terion) mencapai
aktivitas maksimum
 pKa 3-5 (terion sempurna) tidak
menembus membran biologis
aktivitas biologis sangat rendah
 pKa 9-11(bentuk terion
meningkat) 
jumlah yang menembus mbran
bilogis
<<  aktivitas <<
 Sulfonamida menembus membran
biologis dalam bentuk tidak
terion, setelah mencapai reseptor
yang bekerja adalah bentuk ion
 Contoh lainnya: turunan akridin
dan turunan amonium kuarterner
 B. PEMBENTUKAN KELAT DAN AKTIVITAS BIOLOGIS

Gugus yang dapat membentuk

kelat a.l:
Senyawa
yang Gugus amin primer, sekunder
mengandung
gugus dan tersier, Oksim, Imin, Imin
elektron tersubtitusi, Tioter, Keto,
donor Senyawa
Kelat Tioketo, Hidroksil, Tioalkohol,
Karboksilat, fosfonat dan
(struktur
cincin) Sulfonat.
Ex: kelat antara etilen diamin
Ion logam
tetra asetat dengan Ca

Elektron donor
 Penggunaan ligan di bidang farmasi

1. Membunuh MO dengan cara membentuk kelat

dengan logam esensial yang diperlukan untuk
pertumbuhan sel (bakterisida, fungisida dan
virisida)
2. Untuk menghilangkan logam yang tidak diinginkan
atau membahayakan (antidotum keracunan
logam)
3. Untuk studi logam dan metaloenzim pada media
biologis
1. Dimerkaprol (British Anti-Lewisite=BAL)

Dimerkaprol mengandung gugus sulfhidril (SH) yang

dapat berinteraksi dengan arsen organik (lewisite),
membentuk kelat yang mudah larut.
Spesifik untuk antidotum keracunan arsen organik,
logam Sb, Au dan Hg.
 2. (+)Penisilamin

Merupakan senyawa hasil hidrolisis penisilin dalam suasana

asam, digunakan untuk antidotum keracunan logam Cu, Au
dan Pb.
Digunakan juga untuk pengobatan penyakit wilson, penyakit
genetik yang menyebabkan gangguan ekskresi Cu kadar
Cu di dalam darah >>
Penisilamin+Cu++  kelat yang mudah larut air
 3. Isoniazid, Tiosetazon dan Etambutol

Ketiganya dapat berinteraksi dengan ion Cu++

membentuk kelat yang larut dalam lemak sehingga
mudah menembus membran sel bakteri
Mycobacterium tuberculosis.

Tiosetazon Etambutol
 4. Tetrasiklin

 AB spektrum luas mengandung gugus hidroksil (C3) yang bersifat asam

dan amin tersier (C4) yang bersifat basa dapat membentuk kelat
dengan ion Mg++ bakteri.
 Tetrasiklin juga dapat membentuk kelat dengan logam-logam lain 
aktivitas menurun bila diberikan bersama susu yang mengandung Ca+
+, antasida yang ion mengandung Ca, Mg dan Al, atau sediaan yang
mengandung Fe
 Tetrasiklin dapat menyebabkan gigi berwarna kuning pada anak <8
tahun karena membentuk kelat dengan Ca++ pada struktur gigi
 5. Cisplatin
 Cis-dikloroetilendiaminplatinum (II)
 Adalah senyawa kompleks turunan platinum yang
digunakan sebagai antikanker. Isomer trans tidak
menunjukkan aktivitas.
 Bekerja dengan membentuk ligan reaktif kemudian Pt
membentuk crosslink diantara atom N dari 2 buah guanin
DNA hambatan sintesis DNA sel kanker
 6. Carboplatin

Cisplatin memiliki kelarutan dalam air yang sangat

rendah transportasi ke jaringan tumor << 
dikembangkan turunan carboplatin (cis-1,1-
dikarboksisiklobutan-diaminplatinum)
Efektivitas = cisplatin, dengan transportasi ke
jaringan kanker yang lebih baik.
 Cautions!!!!

Ligan-ligan yang digunakan pengobatan dapat

menimbulkan toksisitas yang besar karena mengikat
logam lain yang diperlukan untuk fungsi fisiologis,
contoh:
 Tiasetazon, difeniltiokarbazon, oksin dan aloksan dapat
menimbulkan awal penyakit DM karena obat-obat tsb dapat
membentuk kelat dengan Zn pada sel beta pankreas sehingga
menghambat produksi insulin.
 Hidralazin (apresolin) penurun TD dapat menyebabkan
anemia
karena dapat berikatan dengan Fe darah.
 Dimerkaprol dan INH cenderung menimbulkan efek seperti
histamin karena membentuk kelat dengan logam Cu yang berfungsi
sebagai katalisator enzim perusak histamin (histaminase)
 C. POTENSIAL REDOKS DAN AKTIVITAS BIOLOGIS

Potensial
redoksmerupakankecenderungansenyawauntukmemberi
danmenerimaelektron
Hubunganoksidator-reduktorditunjukkanolehpersamaan
Nernst
0,06 𝑥 log (𝑜𝑘𝑠𝑖𝑑𝑎𝑡𝑜𝑟)
𝐸ℎ = 𝐸0 −
𝑛 (𝑟𝑒𝑑𝑢𝑘𝑡𝑜𝑟)

Hubunganpotensialredoksdenganaktivitasbiologissecara
umumhanyaterjadipadasenyawadenganstrukturdansifatf
isik yang hampirsama.
Padasisteminteraksiobatsecararedoks,
pengaruhsistemdistribusidanfaktorsteriksangatkecil.
Contoh: Riboflavin ….

Merupakan koenzim faktor vitamin, aktivitas

biologisnya berdasar pada kemampuan untuk
menerima elektron sehingga tereduksi menjadi
bentuk dihidronya, Rx terjadi pada Eo=(-)0,185 V.
Bila 2 gugus metil pada riboflavin diganti dengan
Cl, senyawa yang terjadi memiliki Eo= (-0,095)
dan berfungsi sebagai antagonis riboflavin.

Riboflavin Dihidroriboflavin
 Riboflavin con’t….

Analog riboflavin dapat dikembangkan sebagai

antikanker dengan:
 mengubah potensial redoks
 memodifikasi molekul menjadi bentuk dihidro yang
tidak
dapat dioksidasi

bentuk dihidro yang tidak dapat

Mengubah potensial redoks
dioksidasi
 D. AKTIVITAS PERMUKAAN DAN AKTIVITAS BIOLOGIS

Senyawa untuk menurunkan tegangan permukaan

surfaktan
Surfaktan mempengaruhi absorbsi obat.
Aktivitasnya terhadap absorbsi obat tergantung
pada:
 Kadar surfaktan
 Struktur kimia surfaktan
 Efek surfaktan terhadap membran biologis
 Efek farmakologis surfaktan
 Adanya interaksi antara surfaktan dengan bahan-bahan
pembawa atau bahan obat
 Contoh…

 Pengaruh surfaktan polisorbat 80 terhadap absorbsi sekobarbital

 Pada kadar rendah surfaktan akan meningkatkan absorbsi sekobarbital
karena mempengaruhi membran biologis sehingga penetrasi
sekobarbital >>
 Pada kadar tinggi, surfaktan menyebabkan partisi obat ke dalam fasa
air dan misel. Obat yang berada dalam fasa misel sukar menembus
membran  kecepatan absorbsi menurun
 Surfaktan pada antibakteri

Surfaktan memiliki aktivitas yang nyata terhadap

permeabilitas membran sel bakteri
 Surfaktan dengan aktivitas ringandiabsorbsi 1 lapis pada
permukaan membran sel bakteri sehingga menghalangi absorbsi
bahan-bahan yang dibutuhkan oleh sel.
 Surfaktan dengan aktivitas kuat dapat mengubah
struktur dan fungsi membran, menyebabkan denaturasi protein
membran sel bakteri  lisis sel

Karena dapat menyebabkan ketidakteraturan membran

sel, umumnya tidak digunakan secara invivo biasanya
untuk pemakaian lokal atau sterilisasi alat.
 Contoh….

 Turunan amonium kuarterner, ex: benzalkonium klorida

dan dekualinium klorida
 Memiliki kation hidrofil dan gugus nonpolar yang panjang
 termasuk golongan antibakteri yang bersifat tidak spesifik,
aktivitasnya tergantung pada:
 Kerapatan muatan atom N asimetrik (kation hidrofil)
 Ukuran dan panjang rantai nonpolar makin panjang rantai
makin
>> aktivitas sampai titik optimalnya.

Benzalkonium klorida