NH2

H H
N
S
HO
O
N

OH
O

HUBUNGAN STRUKTUR,
SIFAT KIMIA FISIKA DENGAN
PROSES ABSORPSI, DISTRIBUSI
DAN EKSKRESI OBAT
 Proses absorpsi dan distribusi obat
Absorpsi Distribusi
m.b. m.b. m.b. (membran biologis)
Reseptor
O O O O + R (OR) Respons
Obat Kompleks biologis
+ + +

P P P (Protein)
Toksisitas

(OP) (OP) (OP)

Cairan intra- Cairan inter- Cairan inter-

vaskular stisial seluler

m.b. = membran biologis, O = Obat, P = Protein, R = Reseptor,

(OR) = kompleks obat-reseptor dan (OP) = kompleks obat-protein
Tiga fasa yang menentukan terjadinya
aktivitas biologis obat:
1. Fasa farmasetik : pengaturan dosis,
formulasi, bentuk sediaan, terlarutnya obat
aktif.
2. Fasa farmakokinetik : proses absorpsi,
distribusi, metabolism, ekskresi obat.
3. Fasa farmakodinamik : terjadinya interaksi
obat-reseptor
 Fasa-fasa penting dalam kerja obat
Pabrikasi
(formulasi, dosis)

- Fasa farmasetik
Bentuk sediaan
per oral, rektal
Saluran cerna
(pemecahan bentuk sediaan dan terlarutnya obat aktif)

Absorpsi
(ketersediaan hayati)

per i.m. Peredaran darah per i.v.

- Fasa farmakokinetik (ADME) - Fasa farmakodinamik
Jaringan Obat bebas Reseptor Respons biologis
(Depo)

Toksisitas
Protein plasma bioaktivasi

bioinaktivasi
Ekskresi Metabolisme
Hubungan pKa dengan fraksi obat terionisasi (Ci) dan yang
tidak terionisasi (bentuk molekul = Cu) dinyatakan melalui
persamaan Henderson-Hasselbalch :
 Untuk asam lemah :

  pKa = pH + log Cu/Ci

Contoh :
  RCOOH RCOO- + H+
  pKa = pH + log (RCOOH)/(RCOO-)
 Untuk basa lemah :

 pKa = pH + log Ci/Cu

Contoh :
  RNH3+ RNH2 + H+
  pKa = pH + log (RNH3+)/(RNH2)
 Perbandingan absorpsi beberapa obat yang bersifat asam
atau basa pada berbagai pH di lambung dan usus halus tikus
% Absorpsi
Obat pKa Lambung Tikus Usus Halus Tikus
pH 1 pH 8 pH 4 pH 8
Asam

Asam salisilat 3,0 61 13 64 10

Asetosal 3,5 35 - 41 -
Tiopental 7,6 46 34 - -
Fenol 9,9 40 40 - -
Asam benzoat 4,2 - - 62 5
Asam sulfonat - 0 0 0 0

Basa

Anilin 4,6 6 56 40 61
p-Toluidin 5,3 0 47 30 64
Aminopirin 5,0 - - 21 52
Kuinin 8,4 - 18 9 54
Benzalkonium klorida - 0 0 0 0
Hubungan koefisien partisi kloroform/air (P) dan
prosen absorpsi bentuk molekul asam dan basa

Nama Obat P*) % Absorpsi

Tiopental 100 67
Anilin 26,4 54
Asetanilid 7,6 43
Asetosal 2,0 21
Asam barbiturat 0,008 5
Manitol < 0,002 <2

P  , Kelarutan dalam lemak 

Absorbsi bentuk molekul 
 Interaksi Obat dengan Biopolimer
 mempengaruhi awal kerja, masa kerja dan besar efek
biologis obat
1. Interaksi Tidak Khas
 hasilnya tidak memberikan efek yang berlangsung
lama
 tidak terjadi perubahan struktur mol. obat /
biopolimer
 ikatan kimia yang terlibat kekuatannya relatif lemah
 tidak menghasilkan respons biologis

2. Interaksi Khas : perub.struktur makromolekul reseptor

shg menimbulkan rangsangan
 Interaksi Obat dengan Protein
Ikatan kimia yang terlibat : ikatan-ikatan ion, hidrogen,
hidrofob dan ikatan van der Waals.
6,5 % komposisi darah  protein, ± 50 % dari protein 
albumin, BM ± 69.000, bersifat amfoter, pH isoelektrik < pH
fisiologis (7,4)  dalam darah bermuatan negatif. Albumin
mengandung ion Zwitter (gugus NH3+ dan COO-)  dapat
berinteraksi dengan kation dan anion obat.
Kadar obat bebas dalam darah berkaitan dengan kadar obat
yang terikat oleh protein.
Bila protein plasma telah jenuh, obat bebas dalam cairan
darah berinteraksi dengan reseptor  respons biologis (+).
Bila kadar obat bebas dalam darah , kompleks obat-protein
plasma terurai dan obat bebas kembali ke plasma darah.
 Untuk berinteraksi dengan protein plasma, molekul obat
harus mempunyai struktur dengan derajat kekhasan
tinggi.
Contoh :
Analog tiroksin, untuk dapat bergabung secara maksimal
dengan albumin plasma, strukturnya harus mempunyai :
a. struktur inti difenileter,
b. empat atom iodida pada posisi 3,5 dan 3',5',
c. gugus hidroksil fenol bebas,
d. rantai samping alanin atau gugus anion yang terpisah
dengan tiga atom C dari inti aromatik.
  Bila salah satu keempat syarat di atas tidak dipenuhi 
penggabungan analog tiroksin dengan albumin plasma 
Hubungan struktur analog tiroksin dengan penggabungan
albumin plasma
3 3'

Struktur umum : R O O R'

5 5'
R 3,5 3’,5’ R’ Tetapan Persyaratan
No. Penggabungan
1 H I, I I, I CH2-CH(NH2)-COOH 500.000 a, b, c, d (+)

2 H I, I I, I CH2 -CH2 -COOH 160.000 a, b, c, d (+)

3 H I, I I, I CH2 -COOH 100.000 d (-)

4 H I, I I, I COOH 72.000 d (-)

5 H I, I I, I CH2 -CH2 -NH2 32.000 d (-)

6 CH3 I, I I, I CH2 -CH(NH2 )-COOH 20.000 c (-)

7 H Cl, Cl Cl, Cl CH2 -CH(NH2 )-COOH 23.000 b (-)

8 H I, H I, I CH2 -CH(NH2 )-COOH 24.000 b (-)

9 H H, H I, I CH2 -CH(NH2 )-COOH 6.000 b (-)

10 H H, H H, H CH2 -CH(NH2 )-COOH 660 b (-)

Fungsi kompleks obat-protein :
1. Transpor senyawa biologis, contoh : pengangkutan O2 oleh
hemoglobin, Fe oleh transferin dan Cu oleh seruloplasmin.
2. Detoksifikasi keracunan logam berat, contoh : pada keracunan Hg,
Hg diikat secara kuat oleh gugus SH protein sehingga efek toksisnya
dapat dinetralkan.
3. Meningkatkan absorpsi obat, contoh : dikumarol diabsorpsi dengan
baik di usus karena dalam darah obat diadsorpsi secara kuat oleh
protein plasma.
4. Mempengaruhi sistem distribusi obat  membatasi interaksi obat
dengan reseptor, menghambat metabolisme dan ekskresi obat 
memperpanjang masa kerja obat.
Contoh : suramin, obat antitripanosoma, dosis tunggal  mencegah
serangan penyakit tidur selama 2-3 bulan, karena ukuran molekul
besar  tidak dapat melewati filtrasi glomerulus dan ikatan
kompleks suramin-protein plasma cukup kuat  kompleks
terdisosiasi dengan lambat, melepas obat bebas sedikit demi sedikit
 masa kerja panjang
 Interaksi Obat dengan Jaringan
Obat dapat berinteraksi dengan jaringan membentuk
depo di luar plasma darah
Contoh : Klorpromazin HCl, kadar dalam jaringan otak
dan plasma darah (501 : 11), lebih terikat dlm jaringan
otak.

Jaringan otak Membran lemak Plasma darah

Obat bebas = 1 Obat bebas = 1

Selektif
permeabel
Obat terikat = 500 Obat terikat = 10

Total = 501 Total = 11

 Pengikatan obat oleh protein plasma dan jaringan dapat
memberi penjelasan mengapa kadar total obat yang tinggi
dalam darah belum tentu mempunyai keefektifan yang tinggi.

Obat terikat
Kadar
total

Obat bebas

KEM

Darah Jaringan Darah Jaringan

Obat A Obat B

 Respons biologis ditentukan oleh kadar obat bebas dalam

darah dan bukan kadar total obat dalam darah.
 Interaksi Khas
Interaksi yang menyebabkan perubahan struktur
makromolekul reseptor sehingga timbul rangsa-
ngan/memicu perubahan fungsi fisiologis normal,
yang diamati sebagai respons biologis.

1. Interaksi obat dengan enzim biotransformasi

2. Interaksi obat dengan reseptor.
 Interaksi Obat dg Enzim Biotransformasi
Ditinjau dari tipe interaksi  bersifat tidak khas, ditinjau
dari akibat interaksi  bersifat khas.

Contoh :
• Fisostigmin, penghambat enzim asetilkolinesterase, dapat
menghambat pemecahan asetilkolin pada reseptor khas 
terjadi akumulasi asetilkolin dalam tubuh  respons
kolinergik (+).
• Asetazolamid, penghambat enzim karbonik anhidrase,
dapat menghambat pembentukan H2CO3  jumlah H+
sebagai pengganti Na+ dalam tubulus renalis . Na+ yang
tidak reabsorpsi dikeluarkan + air  efek diuresis (+).
• Interaksi Obat dengan Reseptor
afinitas efikasi
O + R Kompleks (OR) Respons biologis
Obat Reseptor

Reseptor Nama Obat Respons Biologis

Adenil siklase Epinefrin Adrenergik
Timidilat sintetase 5-Fluorourasil Antikanker
ADN Mekloretamin Antikanker
ADN Klorokuin Antimalaria
Transfer kompleks ARN- asam amino Tetrasiklin Antibiotik
Ribosom 30 S Streptomisin Antibiotik
Ribosom 50 S Kloramfenikol Antibiotik
Dihidropteroat sintetase Sulfonamida Bakteriostatik
Dihidrofolat reduktase Pirimetamin Antimalaria
Dihidrofolat reduktase Metotreksat Antileukemia
Transpeptidase Penisilin Antibiotik
Transpeptidase Sefalosporin Antibiotik
Prostaglandin sintetase Asetosal Analgesik
Suksinat dehidrogenase Tiabendazol Anthelmintik
 Obat
(per oral)
Ekspirasi

E Obat
Penyerapan

Paru

K Saluran cerna

S Hati Peredaran darah

Ginjal

R Empedu Glomerulus

E Penyaringan ultra
( obat terionisasi,

S
Siklus enterohepatik
sukar larut lemak )
Hidrofilik

I bakteri

Tubulus
Lipofilik
Ekskresi

O Usus besar
( transpor aktif )

B Reabsorpsi

( obat tak terionisasi,

A mudah larut lemak )

T in ja Urin