Kimia Medisinal

NH2
PENDAHULUAN
H H
N
S
HO
O
N

OH
O
Topik yang dipelajari pada Kimia Medisinal :
1. Pendahuluan Kimia Medisinal
2. Hubungan struktur kimia dengan proses Absorpsi,
Distribusi dan Ekskresi obat
3. Hubungan struktur kimia, kelarutan dan aktivitas obat
4. Hubungan aspek stereokimia dengan aktivitas obat
5. Hubungan kuantitatif struktur-aktivitas obat (QSAR)

6. Ikatan kimia dan teori interaksi obat-reseptor

7. Hubungan sifat kimia fisika terpilih dan aktivitas obat
8. Hubungan struktur, metabolisme dan aktivitas obat
9. Hubungan metabolisme dan rancangan obat (UTS)

10. Hubungan struktur-aktivitas golongan/turunan obat.

(UAS)
Kimia Medisinal (Burger, 1970):
ilmu pengetahuan cabang dari ilmu kimia dan biologi,
digunakan untuk memahami dan menjelaskan mekanisme
kerja obat.
Dasar: menetapkan hubungan struktur kimia dan aktivitas
biologis obat, serta menghubungkan perilaku biodinamik
melalui sifat-sifat fisik dan reaktifitas kimia senyawa.

IUPAC (1998):
ilmu pengetahuan yang mempelajari pencarian, penemuan,
rancangan, identifikasi dan pembuatan senyawa aktif biologis
(obat), studi metabolisme obat, interpretasi cara kerja obat pada
tingkat molekul, dan studi hubungan struktur-aktivitas.
Kimia medisinal melibatkan berbagai disiplin keilmuan yaitu
ilmu kimia, biologi, kedokteran dan farmasi.
Ruang lingkup Kimia Medisinal (Burger, 1980):
1. Isolasi dan identifikasi senyawa aktif dalam tanaman yang
secara empirik telah digunakan untuk pengobatan.
2. Sintesis struktur analog dari bentuk dasar senyawa yang
mempunyai aktivitas pengobatan potensial.
3. Mencari struktur induk baru dengan cara sintesis senyawa
organik, dengan atau tanpa berhubungan dengan zat aktif
alamiah.
4. Mengembangkan rancangan obat.
5. Menghubungkan struktur kimia dengan cara kerja obat.
6. Mengembangkan hubungan struktur kimia dan aktivitas
biologis melalui sifat kimia fisika dengan bantuan statistik
(QSAR).
Kimia Medisinal (Medicinal Chemistry)
Kimia Farmasi (Pharmaceutical Chemistry)
Farmakokimia (Farmacochemie, Pharmacochemistry)
Kimia Terapi (Chimie Therapeutique).

Hubungan dengan bidang ilmu lain :

Kimia Analisis
Kimia Organik Farmasetika
Kimia Fisik Biofarmasi
Biokimia

Kimia Medisinal Farmakologi Kedokteran Klinik

Biologi Toksikologi
Mikrobiologi Patologi
Fisiologi

Biologi molekuler, Statistik, Model Molekul, Kimia Komputasi, Komputer

Sumber Obat Esensiel (WHO, 2005)
Kimia Medisinal

8.70% Sintesis kimia

Semisintetik
11.10%
Mikroorganisme
9.10% Vaksin
48.90%
2% Sera
4.30% Mineral
6.40% Tumbuh-tumbuhan
9.50%
Hew an

Farmakognosi
 Senyawa dengan gugus fungsional sama
dengan aktivitas biologis sama
R
OH
H : Fenol
: Kresol
R 2-CH 3
: Eugenol
Antibakteri
2-OCH 3, 4-CH 2CH=CH 2
2-CH(CH 3)2, 5-CH 3 : Timol

R
NH2
H : Sulfanilamid
COCH 3 : Sulfasetamid
C NH2 : Sulfaguanidin
SO 2NH - R NH
: Sulfametoksazol
CH3
N O
 Senyawa dengan struktur kimia berbeda,
aktivitas biologis sama
O
H3CH2C CH3
Br H3C N
Anestesi H3CH 2COCH 2CH 3 H2C CH2 F3C C H H3CH2CH2CHC
C Cl O N SNa
Sistemik H2

Eter Siklopropan Halotan Tiopental Na

H3COCHN S SO2NH2
OCH3
H2NCONHCH2 CH CH2 Hg . Cl N N

Klormerodrin Asetazolamid
Diuretik O

CH3 O
H
Cl N
CH3

NH
H2NO2S S
O2 O SCOCH3

Hidroklorotiazid Spironolakton
 Senyawa dengan unit struktur sama,
aktivitas biologis bermacam-macam
H3CO OCH3

H2N SO2 NH2 H2N SO2NH N

N

Dapson Antibakteri
Sulfadoksin
Antilepra Antimalaria
H2N SO2NH2

Sulfanilamid

H2N SO2NHCONHC3H7 HOOC SO2N(C3H7)2

H
Cl N
Karbutamid Probenesid
NH
Antidiabetes H2NO2S S Urikosurik
O2

Hidroklorotiazid
Diuretik
 Struktur Kimia  menjelaskan sifat kimia fisika senyawa.
Sifat-sifat kimia fisika  dasar penting untuk menjelaskan
aktivitas biologis obat.
1. Sifat kimia fisika memegang peranan penting dalam
transpor obat untuk mencapai reseptor.
 Sifat kimia fisika obat (lipofilik, elektronik) berperan
dalam proses absorpsi dan distribusi obat, sehingga kadar
obat pada waktu mencapai reseptor cukup besar.
2. Hanya obat yang mempunyai struktur dengan spesifisitas
tinggi saja yang dapat berinteraksi dengan reseptor biologis.
 Sifat kimia fisika obat (sterik, elektronik) berperan
dalam menunjang orientasi spesifik molekul pada
permukaan reseptor.
Sifat kimia fisika yang berhubungan aktivitas obat:
Kelarutan, koefisien partisi, adsorpsi, aktivitas permukaan,
derajat ionisasi, isosterisme, ikatan kimia (ikatan kovalen,
ion, hidrogen, dipol-dipol, van der Waals dan hidrofob), jarak
antar atom gugus-gugus fungsional, potensial redoks,
pembentukan kelat dan konfigurasi molekul dalam ruang
(isomer, konformer).
Pada proses distribusi obat, penembusan membran biologis
dipengaruhi oleh : sifat lipofil molekul obat, seperti kelarutan
dalam lemak/air, dan sifat elektronik obat, seperti derajat
ionisasi (pKa), dan suasana pH.
Proses interaksi obat-reseptor dipengaruhi oleh : tipe ikatan
kimia, interaksi hidrofob, kerapatan elektron, ukuran
molekul dan efek stereokimia  sifat sterik dan elektronik
molekul obat sangat menunjang proses interaksi tersebut.
 2D
O

NH2

S OH
H H HO
N
O NH
S
HO
H
O O
N N
H
O
NH2
OH
Amoxycillin O
Amoxycillin metabolite form
(2S,5R,6R)-6-(2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido)-
3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-
carboxylic acid

3D
Energy minimize

MM2 / MMFF 94
12
Amoxycillin metabolite form save in SYBIL2 (mol2)
Streptomyces R61 DD-transpeptidase (1PWC)

From Protein Data Bank

Docking: Cavity 1 and Ligand (Amoksisilin)

Amoxycillin in cavity
Ikatan H pada interaksi Amoksisilin-Asam
Amino enzim transpeptidase
Streptomyces R61 DD-transpeptidase Backbone

Cavity 1

Dapat diketahui:
• Ikatan kimia yang terlibat
• Efikasi dan efisiensi interaksi
• Energi ikatan obat-reseptor
• Asam amino yang terikat
• dll.

Amoxycillin
Contoh pengembangan turunan penisilin

Modifikasi struktur

H O H H H O H H
S CH3 S CH3
C C N C C N
CH3 CH3
H N NH2 N
O COOH O COOH

Benzilpenisilin Ampisilin

Tidak tahan asam lambung

Aktif thd Gram (+)
Perubahan sifat kimia fisika
(lipofilik, elektronik, sterik)

Tahan asam lambung

Aktif thd Gram (+) & (-) Perubahan Aktivitas