Kimia Medisinal

Pengampu

 apt. Ika Trisharyanti D. K., M.Farm.

 apt. Asti Arum Sari, M.Pharm. Sci.
 Prof. Dr. apt. Ratna Asmah, MS.

2
Kontrak Perkuliahan

 Syarat mengikuti ujian : kehadiran kuliah minimal 75%

 Masuk sesuai dengan kelasnya

 Selama perkuliahan, tidak berbicara yang dapat mengganggu

proses perkuliahan

 Menjaga kebersihan ruang kelas

3
Jadwal
• Kamis = 07.00-07.50 AB, 07.50-08.40 CD
• Jumat (Sebelum UTS) = 07.00-08.40 AB, 08.40-10.20 CD
• Sabtu (Sesudah UTS) = 08.50-10.30

4
Kompetensi
 Mampu menjelaskan mengenai metabolisme obat

 Mampu menjelaskan interaksi antara beberapa golongan obat

dengan reseptornya

 Mampu menjelaskan hubungan antara struktur obat dengan

aktivitas biologisnya

5
Pustaka
• Foye, W.O., 1995, Prinsip-Prinsip Kimia Medisinal, terjemahan, Gadjah Mada University
Press, Yogyakarta.

• Gringauz, A., 1997, Introduction to Medicinal Chemistry, How Drugs Act and Why, Wiley,
VCH, Canada.

• Harmita, Hayun, Harahap, Y., 2008, Buku Ajar Kimia Medisinal, EGC, Jakarta

• Patrick, G.L., 2013, An Introduction to Medicinal Chemistry, Oxford University Press.

• Nogrady, T., 1992, Kimia Medisinal, Pendekatan Secara Biokimia, terjemahan, Penerbit
ITB, Bandung.

• Siswandono, Bambang S., 1995, Kimia Medisinal, Airlangga University Press, Surabaya.

6
Ruang Lingkup
 Isolasi senyawa dari alam/sintesis molekul baru

 Mempelajari hubungan struktur senyawa dari alam atau senyawa sintetik

dengan aktivitas biologisnya

 Menjelaskan proses interaksi senyawa dengan reseptor dari berbagai

varian termasuk enzim dan DNA

 Menentukan sifat-sifat absorpsi, distribusi senyawa obat

 Studi perubahan transformasi metabolik, ekskresi, dan toksisitas dari

senyawa obat

 Studi rancangan obat yang rasional

7
 Bahan Alamiah u/ pengobatan

Isolasi zat aktif

Identifikasi struktur kimia

Dibuat secara sintetik

HKSA/QSAR Modifikasi struktur zat aktif

Aktivitas yang diharapkan

Struktur/gugus2 molekul obat berkaitan dengan aktivitas biologisnya

8
Hubungan dengan ilmu lain

Farmasetika
Biofarmasetika dan farmakokinetik
Farmakognosi
statistik
Farmakologi
Kimia organic Toksikologi
Kimia fisik Kimia Patologi
Kimia analitik Medisinal Fisiologi
Kimia komputasi Imunologi

Biologi
molekuler
Biokimia
Mikrobiologi

9
Gugus fungsional dan aktivitas biologi sama
 Turunan fenol, ex. Heksaklorofen, kresol, eugenol, & timol
mengandung gugus hidroksil fenol : antibakteri.
OH
H O2 H
R' N S N R
R

 Turunan sulfonamida, ex. sulfadiazin, sulfametazin,

sulfaguanidin, & sulfanilamid, mengandung gugus sulfonamida :
antibakteri.
10
 OH
OH
OH CH 3 OCH3

CH 3

H3 C
H 2C C CH 2
H
CH 3

Timol p-Kresol Eugenol

OH OH

Cl
Cl

Cl Cl

Cl Cl

Heksaklorofen

Gb. 1. Turunan Fenol yang berkhasiat antibakteri (lokal)

11
 Struktur Turunan Sulfonamid

R' N S N R
H O2 H

R R' R R'
CH3
H H
Sulfanilamid

N
N
H Sulfametazin H
Sulfadiazin
CH3
N
N

Sulfaguanidin C NH2 H Sulfametoksazol H

N
CH3
NH O

12
Gugus fungsional beda aktivitas biologi sama

 Anestesi sistemik, ex. eter, halotan, siklopropan, & tiopental.

 Analgesik-antipiretik, ex. metampiron, asetosal, asam

mefenamat, asetaminofen.

 Obat diuretik, turunan merkuri organik (klormerodrin), turunan

tiazid (hidroklorotiazid)

13
 CH2
H3 C CH 2 O CH2 CH3 F3 C CHClBr H 2C CH2

Eter Halotan Siklopropan

CH 3

H2
H 3C C CH (CH 2) 2 CH3
O O

N N
CH 3

SNa

Tiopental Na

Gb. 3. Obat-obat Anestesi Sistemik

14
 O
OC

CH3
COOH HO NH COCH3

SO3Na
CH3
Asetosal Asetaminofen H2C N CH3

N
CH3 CH3
O N
COOH CH3

N
H

Asam mefenamat
Metampiron

Gb.4. Obat-obat Analgesik-antipiretik

15
 OCH3

H2
H 2N CO NH CH 2 C C Hg Cl
H

klormerodrin

H
Cl N

hidroklorotiazid
NH
H 2NO2 S S
O2
Gb 5. Obat diuretik
16
Gugus fungsi sama aktivitas biologi bermacam-macam

 Turunan sulfonamida
◦ Antimalaria (sulfadoksin)
◦ Antilepra (dapson &asetosulfon)
◦ Diuretik (asetozolamid & hidroklorotiazid)
◦ Antibakteri (ptalazol & sulfametoksazol)
◦ Antidiabetes (tolbutamid & klorpropamid)
◦ Urikosurik (probenezid)

17
• Antimalaria H3 CO
N

Sulf adoksin O
N
R SO2NH C NHR'
H

OCH 3

• Antidiabetes Tolbutamid : R= -CH3 ; R' = -(CH2)2-CH3

Klorpropamid : R= Cl ; R' = -(CH2)2-CH3

Cl H
N
O
S
H SO2 NH 2
H3 CC N
NH

• Diuretik N N H 2NO2 S
S
O2

Asetazolamid
Hidroklorotiazid

18
Sifat Kimia Fisika Obat

 Peran dalam pengangkutan (absorpsi dan distribusi obat)

 Peran dalam berinteraksi dng reseptor krn menunjang orientasi
khas molekul pada permukaan reseptor

19
Sifat lipofil molekul obat, seperti kelarutan lemak/air (KP)
Sifat elektronik molekul obat, seperti derajat ionisasi (α), pKa,
dan pH
Sifat sterik

20
 O

R SO2NH C NHR'

• Durasi Panjang
Tolbutamid : R= -CH3 ; R' = -(CH2)2-CH3

• Durasi pendek Klorpropamid : R= Cl ; R' = -(CH2)2-CH3

21
 H H
HO C CH 2 N R

OH
HO

• Hipertensif
R=CH 3 (Epinef rin)

• Hipotensif R=CH(CH 3)2 (Isoproterenol)

22
Raih citamu

23
Kimia Medisinal

1
Metabolisme Obat
• Perubahan obat di dalam tubuh ke bentuk lain yang mempunyai
aktivitas berbeda.
Makna
• Bermacam-macam perubahan kimia dlm tubuh berakibat
Berkurang/bertambah/berubahnya
1. Aktivitas farmakologi
2. Masa kerja
3. Toksisitas

2
Metabolisme Obat

Pengertian umum :

Mengubah senyawa yang relatif non polar menjadi senyawa yang

lebih polar sehingga mudah dikeluarkan dari tubuh

3
Manfaat mempelajari metabolisme obat

• Efisiensi pengobatan

• Keamanan & desain dosis pemberian

• Evaluasi terhadap kontaminan & bahan kimia yg toksik

• Dasar penjelasan terjadinya proses toksik, seperti

karsinogenik, teratogenik, & nekrosis jaringan

4
 Detoksifikasi

 bioinaktivasi/deaktivasi

 Intoksikasi

 bioaktivasi

Contoh ?

Gb.1 & Gb.2

5
 NH2
in vitro : tidak aktif
H2 N N N SO 2NH2
in vivo : aktif

Prontosil rubrum
reduksiI : bioaktivasi

NH2
in vitro : aktif
H2N NH2 + H2N SO2NH2
in vivo : aktif

Sulfanilamid

asetilasi : bioinaktivasi

O in vitro : tidak aktif

H3C C HN SO 2NH2 in vivo : tidak aktif

Asetilsulfanilamid

Gambar 1.

6
 O
O O
NH C CH3
NH C CH3 NH C CH3
bioaktivasi bioaktivasi

OH OCH2CH3 Fenasetin
Asetanilid
Asetaminofen

biotoksifikasi

NH2 NH2
NH2

Anilin p-Aminofenol OH OCH2 CH3

p-Etoksianilin

NHOH
N O

Turunan N-oksida Turunan hidroksilamin

R
R

methemoglobin

Gambar 2.

7
 CONHNHCH(CH 3)2
CONHNH 2

N-dealkilasi

N
N
Iproniazid Isoniazid
(stimulan SSP) (antituberkulosis)

8
Faktor yang mempengaruhi MO

• Faktor genetik

• Perbedaan spesies

• Umur

• Jenis kelamin

• Inhibisi / induksi enzim

9
Faktor Genetik
Perbedaan individual

• Metabolisme INH

Jepang-Eskimo : asetilator cepat (Cepat diekskresi)

Eropa Timur-Mesir : asetilator lambat

10
Perbedaan spesies

Amfetamin

Kelinci, marmot : deaminasi oksidatif

Tikus : hidroksilasi aromatik

Fenitoin

Manusia : oksidasi aromatik ----- S(-)-para-hidroksifenitoin

Anjing : ----- (R)-orto-hidroksifenitoin

11
Umur

• Kloramfenikol --- sindrom bayi kelabu

• Klorpromazin

12
Jenis kelamin

• Asetosal dimetabolisis berbeda pada pria dan

wanita

• Tikus betina kecepatan metabolisme lebih

rendah dibanding tikus jantan

13
Inhibisi Enzim
 Dikumarol, kloramfenikol, sulfonamida, fenilbutazon
menghambat enzim yang memetabolisme Tolbutamid dan Klorpropamid
(antidiabet)

• Dikumarol, kloramfenikol, isoniazid

Inhibit met. Fenitoin, sulfonamida, sikloserin, para-aminosalisilat

 Fenilbutazon inhibit warfarin (antikoagulan)

14
Induksi Enzim
• Fenobarbital menginduksi enzim mikrosom sehingga
meningkatkan metabolisme warfarin

• Fenitoin meningkatkan kecepatan metabolisme kortisol

• Rokok (benzo(a)piren) induksi sit. P.450

oksidasi teofilin dan fenasetin meningkat

15
Selamat Belajar

16
METABOLISME OBAT

Ika Trisharyanti D. K.
Tempat MO:

Hati, ginjal, paru, sal.cerna

Tempat utama hati

Mengandung lebih banyak enzim2x metabolisme

Enzim mikrosomal Enzim nonmikrosomal

(sitosolik)

•Sitokrom P.450 •Glutation s-transferase

•Glukoronil transferase •Sulfotransferase
2
 Drug Metabolism

Extrahepatic microsomal enzymes

(oxidation, conjugation)

Hepatic microsomal enzymes

(oxidation, conjugation)

Hepatic non-microsomal enzymes

(acetylation, sulfation,GSH,
alcohol/aldehyde dehydrogenase,
hydrolysis, ox/red)
3
 Skema Metabolisme Obat

Reaksi Fase I
(bioaktivasi & bioinaktivasi) Reaksi Fase II
Produk polar (bioinaktivasi)
-oksidasi
-reduksi -konjugasi
-hidrolisis -metilasi
-asetilasi

lipofil hidrofil
Obat
sangat hidrofil

Depo jaringan sangat hidrofil

sangat lipofil
(lemak)
tidak dapat dimetabolisis Hati Ginjal
tidak dapat diserap Empedu Filtrasi glomerulus
Sal cerna reabsorpsi

konjugat hidrofil
hidrolisis
urin
feses
4
lipofil
Siklus enterohepatik
 Jalur Utama MO :
 Reaksi Fase I (Rx fungsionalisasi)
 Rx oksidasi
 Rx reduksi
 Rx hidrolisis
 Reaksi Fase II (Rx konjugasi)
 Rx konjugasi
 Glukoronidasi
 Sulfatasi
 Glutationasi
 Glisin & glutamin
 Rx metilasi
 Rx asetilasi

5
 Reaksi fasa I : memasukkan gugus fungsional yang bersifat
polar seperti OH, COOH, NH2 ke struktur molekul senyawa
◦ Secara langsung memasukkan gugus fungsional
◦ Memodifikasi gugus-gugus fungsional yang ada dalam struktur

6
 Reaksi fasa II : mengikat gugus fungsional hasil metabolit reaksi
fasa I dengan senyawa yang mudah terionisasi dan bersifat
polar, seperti asam glukuronat, sulfat, glisin dan glutamin,
sehingga mudah larut dalam air

7
 Peranan Sitokrom P-450
 Sebagian besar reaksi metabolik melibatkan proses oksidasi

 Perlu enzim sebagai kofaktor, bentuk tereduksi nikotinamid-adenin-

dinukleotida fosfat (NADPH) dan nikotinamid-adenin-dinukleotida (NADH)

 Selain melibatkan NADPH juga melibatkan NADPH-Sitokrom C reduktase,

sitokrom B5 dan feri sitokrom P-450

 Sitokrom P.450, suatu heme-protein : tempat ikatan oksigen & substrat.

8
Skema Mekanisme Siklik Sitokrom P-450

P.450 [Fe3+]
ROH RH

P.450 [Fe3+].ROH P.450 [Fe3+].RH

e- NADPH sit. C reduktase
H2 O

CO
P.450 [Fe2+].RH [Fe2+][CO]RH
P.450 [Fe3+]. [O= 2]. RH UV
λm =450nm
O2
e- NADPH sit. c reduktase P.450 [Fe2+]. [O2]. RH
atau NADH sit. b5 reduktase

9
 Cytochrome P450 Isoforms (CYPs)

• NADPH + H+ + O2 + Drug ® NADP+ + H2O + Oxidized Drug

• Carbon monoxide binds to the reduced Fe(II) heme and
absorbs at 450 nm (origin of enzyme family name)

• CYP monooxygenase enzyme family is major catalyst of drug

and endogenous compound oxidations in liver, kidney, G.I.
tract, skin, lungs
• Oxidative reactions require the CYP heme protein, the
reductase, NADPH, phosphatidylcholine and molecular oxygen

• CYPs are in smooth endoplasmic reticulum in close

association with NADPH-CYP reductase in 10/1 ratio
• The reductase serves as the electron source for the oxidative
reaction cycle 10
 Reaksi Metabolisme Fase I
1. Rx Oksidasi
a. Hidroksilasi
◼ Hidroksilasi aromatik OH
Melibatkan pembentukan senyawa antara
suatu epoksida OH
NIH Shift OH

EH, H2O
MO O
S-glutation
GST
M
MO = monooksidase
EH = epoksida hidrase
GST = glutation s-transferase
NIH Shift = National Institute of Health OH
M = makromolekul (protein, DNA, RNA) M

11
 Contoh :

O
R N
H R : H = Fenilbutazon
C OH = Oksifenbutazon (aktif sbg antiinflamasi)
(CH2)3CH3
N
O

◼ Fenobarbital
◼17α-etinil estradiol

◼ Amfetamin

12
Hidroksilasi ikatan rangkap (olefin)
Menghasilkan epoksida yg lebih stabil dibanding arena oksida
CH=CH2 O

GSH

Stiren Stiren oksida

O
O O
O

O
O
O

O
O

O OCH3
O OCH3

2,3 epoksida
Aflatoksin B1

DES (Dietilstilbestrol)

13
b. dealkilasi
S-dealkilasi

S-CH3 SH
N (Z) (Z)
N N
N
+ HCHO
N N N N
H H
6-metiltiopurin 6-merkaptopurin

14
 O O
NH C CH3 NH C CH3

O-dealkilasi

OCH2CH3 OH
Fenasetin Asetaminofen

CONHNHCH(CH3)2 CONHNH2

N-dealkilasi
N N
Isoproniazid Isoniazid
(stimulan SSP) (antituberkulosis)
15
 c. desulfurasi

OC2H5 OC2H5
ON2 O P ON2 O P
OC2H5 OC2H5
S O

paration paraokson

H3C O S H O
P S C C OC2H5 H3C O O H O
H3C O P S C C OC2H5
H2C C OC2H5 H3C O H2C C OC2H5
O
O

malaokson
malation
16
2. Rx Reduksi

a. Reduksi senyawa azo

NH2

H2N N N SO2NH2

Prontosil rubrum

reduksiI : bioaktivasi

NH2

H2N NH2 + H2N SO2NH2

Sulfanilamid 17
 b. Reduksi nitro

H 2N CHOH CHCH 2OH

O2 N CHOH CHCH2 OH

NHCOCHCl2
NHCOCHCl2

Kloramf enikol

c. Reduksi Aldehid & Keton menjadi senyawa alkohol

18
 3. Rx Hidrolisis

 Hidrolisis ester
 Contoh : asetosal menjadi asam salisilat dan asam asetat

 Hidrolisis amida
 Contoh : lidokain, indometasin, karbamazepin

19
 Reaksi Metabolisme Fase II
A. 1. Konjugasi dengan asam glukoronat (Reaksi glukoronidasi)

 Sejumlah besar gugus fungsional obat dapat berkombinasi dengan asam

glukuronat
 Tersedianya D-asam glukuronat dalam jumlah yang cukup

 D-asam glukuronat mengandung gugus karboksilat dan hidroksil, dapat

mengikat obat, membentuk -glukuronida, meningkatkan kelarutan obat
dalam air

 Kekhasan substrat
Substrat yang mempunyai gugus fungsi tertentu :
-OH, -COOH, -NH2, -SH
Contoh : tabel I

20
Tabel I. Contoh obat yg mengalami konjugasi glukuronida

Jenis Glukoronida Penerima (Obat)

Gugus Fungsional Contoh
O-glukuronida Hidroksi :
Fenol Morfina, Parasetamol
Alkohol Trikloroetanol, propranolol
Enol 4-hidroksikumarin
Karboksil : Asam 2-etilheksanoat
Alkil alifatik Naproksen, Fenoprofen
Asam Aril-alkil
N-glukuronida Aril-amina 7-amino-5-nitronidazol
Alkil-amina Desipramina
Amina tersier Siproheptadina, Tripelenamina
Sulfonamida Sulfisoksazol
S-glukuronida Sulfhidril Propil-thio-urasil

C-glukuronida Sistem 1,3-dikarbonil Fenilbutazon

21
 Mekanisme reaksi (Gambar 3)

 Sintesis koenzim aktif UDP-asam glukoronat

(UDPGA)

 Pemindahan gugus glukoronil dari UDPGA ke

substrat oleh UDP-glukoronil transferase
(UPDGT)

22
Gb. Pembentukan UDP-asam glukoronat & konjugat ß-
glukoronida

ppi
ATP
Uridina-5’-difosfo-α-D-Glukosa
α-D-Glukosa-1-fosfat (UDPG)
Fosforilase 2NAD

Penerima
2NADH + 2H+
HOOC UDP HXR
O HOOC
HO XR O
HO HO H
UDP-glukoronil HO
OH transferase
H OH
(mikrosomal) O UDP
β-Glukuronida
(hubungan- β pada C-1) Uridina-5’-difosfo-α-D-asam
Glukuronat 23(UDPGA)
(hubungan- α pada C-1)
2. Konjugasi dengan sulfat (Reaksi sulfatasi)

 Untuk meningkatkan kelarutan senyawa dalam air dan membuat

senyawa menjadi tidak toksik

 Kekhasan substrat
Senyawa fenol, alkohol, amin aromatik, N-hidroksi, -SH

24
 Senyawa yang mengandung gugus fenol :
salbutamol, asetaminofen, terkonjugasi
dengan sulfat

 Senyawa yang mengandung gugus alkohol :

metanol, etanol, dietilen glikol, membentuk
konjugat sulfat

 Senyawa amin aromatik : anilin, 2-

naftilamin, membentuk konjugat sulfat
25
 Mekanisme reaksi (gambar)

 Pengaktifan sulfat anorganik menjadi

koenzim PAPS (3’-fosfoadenosin-5’-
fosfosulfat)
 Pemindahan gugus sulfat pada PAPS ke
substrat oleh sulfotransferase

26
Gb. Pembentukan PAPS dan konjugat sulfat
ATP PPi O O
O
- -
O S O- O S O P O
Mg2+ O Adenina
O O OH
Sulfat ATP sulfurilase

OH OH
Adenosina-5'-fosfosulfat (APS)

Penerima
O HXR
-
O S XR PAP O O
-
O O S O P O
O Adenina
Konjugat O OH
Sulfotransferase
sulfat (larut)
OH
OPO3H2
27

3'-Fosfoadenosina-5'-fosfosulfat (PAPS)
 Contoh metabolit hasil reaksi sulfatasi yang
bersifat toksik
Metabolit N-metil-4-aminobenzen (lihat
gambar)

 Keistimewaan
Kandungan sulfat anorganik dan
sulfotransferase dalam jaringan relatif
terbatas

28
Gb. N-metil-4-aminobenzen

NHCH3 NOHCH3

N=N N=N
Hidroksilamin
N-Metil-4-aminobenzen

NCH3
OSO3-
N=N
Konjugat sulfat

- SO4
CH3
NCH3 N+

+
N=N N=N
Ion nitrinium

berinteraksi dgn DNA, RNA, a/

29 kovalen
protein mll ikatan
3. Konjugasi dengan glutation (Reaksi glutationasi) dan pembentukan
asam merkapturat

 Berperan pada proses detoksifikasi senyawa elektrofil reaktif (yang

dapat menimbulkan toksisitas : kerusakan jaringan, karsinogenik,
karena membentuk ikatan kovalen dengan gugus-gugus nukleofil yang
terdapat pada protein dan asam nukleat)

 Koenzim
Glutation (GSH). GSH mengandung gugus nukleofil sulfhidril (SH) yang
dapat bereaksi dengan senyawa elektrofil reaktif sehingga dapat
melindungi jaringan sel yang penting

30
 Mekanisme reaksi (gambar)
Tidak melalui pengaktifan substrat ataupun koenzim.

 Reaksi substitusi
Pendesakan nukleofil pada suatu karbon atau
heteroatom yang kekurangan elektron

 Reaksi adisi
Adisi nukleofil pada suatu ikatan rangkap yang
kekurangan elektron

31
 Reaksi substitusi

Pendesakan nukleofil alifatik/aromatik

GSH CH2 X GS CH2 + HX

R R
R = alkil, aril, benzilik, alilik
X = Cl, Br, I, OSO3-, OSO2R, OPO(OR)2

Contoh : Metil iodida, benzil klorida, alil klorida, metil paration

32
Reaksi adisi
Adisi nukleofil ikatan rangkap (α,β-tak jenuh)

O O- O- O
+ GSH C C(E)C C C C
C C C C C(E)C
Adisi Michael SG SG H
Hasil adisi ('"adduct")
glutation

Contoh : n-asetilimidokuinon (metabolit elektrofil parasetamol)

Adisi epoksida
O CH
GSH
HC CH2 HC CH2
R SG
R

Contoh : 1,2-Epoksietilbenzena

33
Gb.

O SH
H
-
GSH = OOC N N COO-
+
N H3 H O

GST
E + GSH GSE TURUNAN ASAM MERKAPTURAT

34
 Contoh metabolit hasil reaksi glutationasi
yang bersifat toksik :

Metabolit metilen klorida, dietil bromida

(lihat gambar)

35
 Gb.

GSH
Br C C Br Br C C SG + HBr H2C CH2 + Br-
H2 H2 H 2 H2 +
SG
Etilen bromida

Berikatan kovalen dg DNA, RNA,

protein
GSH H2O H
CH2Cl2 GS CHCl2 GSH + H
-HCl
O
toksik

36
4. Konjugasi dengan asam amino (glisin dan
glutamin)

 Sistem enzim dan tempat

glisin N-asil transferase atau glutamin N-asil transferase
terjadi di mitokondria sel hati dan ginjal

 Kekhasan substrat
Substrat yang mengandung gugus asam karboksilat terutama asam aromatik
dan asam aril alkil

37
 Mekanisme reaksi
 Pengaktifan substrat oleh ATP dan
koenzim A membentuk komplek asil
koenzim A
 Komplek tsb segera mengasilasi
glisin/glutamin dg katalis
glisin/glutamin N-asil transferase

38
B. Reaksi asetilasi

 Substrat
Yang mengandung gugus amin primer seperti : Ar-NH2, sulfonamida,
-NH-NH2, -CONH-NH2, R-NH2
 Enzim : N-asetil transferase yang terdapat pada sel retikulo endotel
hati
 Sumber asetil : asetil koenzim A
 Fungsi utama :
 Membuat senyawa tidak aktif dan untuk detoksifikasi, kecuali :
 N-asetil prokainamid (lebih aktif)
 N-asetil isoniazid (lebih toksik)

39
 Amin aromatik : anilin, asam para-
aminosalisilat
 Sulfonamida : sulfanilamid, sulfa metoksazol
 Hidrazin dan hidrazid : hidralazin, isoniazid
 Amin alifatik : histamin

40
C. Reaksi metilasi

Fungsi utama :
Biosintesis senyawa endogen seperti norepinefrin, epinefrin, histamin,
dan untuk proses bioinaktivasi obat.

 Enzim :
metiltransferase yang terdapat dalam sitoplasma maupun mikrosom

 N-metilasi : amantadin (obat antivirus)

 S metilasi : propiltiourasil

41
 Obat Induk Metabolit Proses Aktivitas
metabolisme
Kortison Hidrokortison Reduksi keton antiradang
mefobarbital fenobarbital N-demetilasi sedatif
prednison prednisolon Reduksi keton antiradang
diazepam oksazepam 3-hidroksilasi sedatif
fenilbutazon oksifenbutazon Hidroksilasi antirematik
aromatik

42
• Diazepam
N-dealkilasi pada N1
Hidroksilasi pada C3, konjugasi dengan asam glukuronat
Hidroksilasi cincin aromatik, konjugasi gugus fenol dengan asam glukuronat

• Turunan Sulfonamida
Asetilasi gugus amino N4
Konjugasi gugus amino N4 dengan asam glukuronat/sulfat
Asetilasi/konjugasi gugus amino N1 dengan asam glukuronat
Hidroksilasi dan konjugasi pada cincin heterosiklik

43
 Meperidin
Hidrolisis ester
N-dealkilasi, diikuti dengan N-oksidasi
Hidroksilasi cincin aromatik, diikuti konjugasi dengan asam glukuronat

 Efedrin
N-dealkilasi
Deaminasi oksidatif diikuti dengan oksidasi menghasilkan asam benzoat
dan reduksi menghasilkan turunan 1,2-diol

44
 Simetidin
S-oksidasi
Hidroksilasi pada gugus 5-metil

 Kokain
Hidrolisis metil ester
Hidrolisis ester benzoat
N-dealkilasi

45
• Propranolol
Hidroksilasi aromatik pada atom C4’
N-dealkilasi
Deaminasi oksidatif, diikuti dengan oksidasi menghasilkan asam
Konjugasi dengan asam glukuronat
O-dealkilasi

• Siproheptadin
N-dealkilasi
Pembentukan epoksida pada atom C10-C11

46
Berhentilah mengeluh, mulailah bersyukur

47