Mata Kuliah Kimia Medisinal

PENDAHULUAN

Oleh :
I Putu Gede Adi Purwa Hita, S.Farm., M.Farm., Apt.

Program Studi Farmasi Klinis

Institut Ilmu Kesehatan Medika Persada Bali
2019
Topik yang dipelajari pada Kimia Medisinal :
1. Pendahuluan Kimia Medisinal
2. Hubungan struktur kimia dengan proses Absorpsi,
Distribusi dan Ekskresi obat
3. Hubungan struktur kimia dengan proses Metabolisme
obat
4. Hubungan struktur, kelarutan, aspek stereokimia, dan
aktivitas biologis obat
5. Hubungan struktur, ikatan kimia, dan aktivitas biologis
obat.
6. Hubungan kualitatif struktur aktivitas biologis.
 Pustaka:

1. Siswandono dan Bambang Soekardjo, Eds. 2000. Kimia

Medisinal I dan II. Surabaya: Airlangga University Press.
2. Foye WO. 2007. Principles of Medicinal Chemistry, 6th ed.,
Philadelphia: Lea and Febiger.
3. Beale JM & Block JH. 2011. Wilson and Gisvold's Textbook of Organic
Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 12th Ed.
4. Abraham DJ (Ed). 2003. Burger's Medicinal Chemistry and Drug
Discovery, 6th Vol 2, Drug Discovery and Drug Development.
5. Thomas G. 2007. Medicinal Chemistry, An Introduction, 2nd Ed.
6. Gringauz A. 1997. Introduction to Medicinal Chemistry, How Drugs Act
and Why, New York: Wiley-VCH.
7. Nogrady T & Weaver DF. 2005. Medicinal Chemistry, A Molecular and
Biochemical Approach, 3th ed., Oxford: Oxford University Press.
8. Kar A. 2007. Medicinal Chemistry, 4th Ed.
9. Jurnal Kimia Medisinal yang berkaitan.
Kimia Medisinal (Burger, 1970):
ilmu pengetahuan cabang dari ilmu kimia dan biologi,
digunakan untuk memahami dan menjelaskan mekanisme
kerja obat.
Dasar: menetapkan hubungan struktur kimia dan aktivitas
biologis obat, serta menghubungkan perilaku biodinamik
melalui sifat-sifat fisik dan reaktifitas kimia senyawa.

IUPAC (1998):
ilmu pengetahuan yang mempelajari pencarian, penemuan,
rancangan, identifikasi dan pembuatan senyawa aktif biologis
(obat), studi metabolisme obat, interpretasi cara kerja obat pada
tingkat molekul, dan studi hubungan struktur-aktivitas.
Kimia medisinal melibatkan berbagai disiplin keilmuan yaitu
ilmu kimia, biologi, kedokteran dan farmasi.
Ruang lingkup Kimia Medisinal (Burger, 1980):
1. Isolasi dan identifikasi senyawa aktif dalam tanaman yang
secara empirik telah digunakan untuk pengobatan.
2. Sintesis struktur analog dari bentuk dasar senyawa yang
mempunyai aktivitas pengobatan potensial.
3. Mencari struktur induk baru dengan cara sintesis senyawa
organik, dengan atau tanpa berhubungan dengan zat aktif
alamiah.
4. Mengembangkan rancangan obat.
5. Menghubungkan struktur kimia dengan cara kerja obat.
6. Mengembangkan hubungan struktur kimia dan aktivitas
biologis melalui sifat kimia fisika dengan bantuan statistik
(QSAR).
Kimia Medisinal (Medicinal Chemistry)
Kimia Farmasi (Pharmaceutical Chemistry)
Farmakokimia (Farmacochemie, Pharmacochemistry)
Kimia Terapi (Chimie Therapeutique).

Hubungan dengan bidang ilmu lain :

Kimia Analisis
Kimia Organik Farmasetika
Kimia Fisik Biofarmasi
Biokimia

Kimia Medisinal Farmakologi Kedokteran Klinik

Biologi Toksikologi
Mikrobiologi Patologi
Fisiologi

Biologi molekuler, Statistik, Model Molekul, Kimia Komputasi, Komputer

Sumber Obat Esensiel (WHO, 2005)
Kimia Medisinal

8.70% Sintesis kimia

Semisintetik
11.10%
Mikroorganisme
9.10% Vaksin
48.90%
2% Sera
4.30% Mineral
6.40% Tumbuh-tumbuhan
9.50%
Hew an

Farmakognosi
 Senyawa dengan gugus fungsional sama
dengan aktivitas biologis sama
R
OH
H : Fenol
: Kresol
R 2-CH 3
: Eugenol
Antibakteri
2-OCH 3, 4-CH 2CH=CH 2
2-CH(CH 3)2, 5-CH 3 : Timol

R
NH2
H : Sulfanilamid
COCH 3 : Sulfasetamid
C NH2 : Sulfaguanidin
SO2NH - R NH
: Sulfametoksazol
CH3
N O
 Senyawa dengan struktur kimia berbeda,
aktivitas biologis sama
O
H3CH2C CH3
Br H3C N
Anestesi H3CH2COCH2CH3 H2C CH2 F3C C H H3CH2CH2CHC
C Cl O N SNa
Sistemik H2

Eter S iklopropan Halotan Tiopental Na

H3COCHN S SO2NH2
OCH3
H2NCONHCH2 CH CH2 Hg . Cl N N

Klormerodrin Asetazolamid
Diuretik O

CH3 O
H
Cl N
CH3

NH
H2NO2S S
O2 O SCOCH3

Hidroklorotiazid S pironolakton
 Senyawa dengan unit struktur sama,
aktivitas biologis bermacam-macam
H3CO OCH3

H2N SO2 NH2 H2N SO2NH N

N

Dapson Antibakteri
Sulfadoksin
Antilepra Antimalaria
H2N SO2NH2

S ulfanilamid

H2N SO2NHCONHC3H7 HOOC SO2N(C3H7)2

H
Cl N
Karbutamid Probenesid
NH
Antidiabetes H2NO2S S Urikosurik
O2

Hidroklorotiazid
Diuretik
 Struktur Kimia  menjelaskan sifat kimia fisika senyawa.
Sifat-sifat kimia fisika  dasar penting untuk menjelaskan
aktivitas biologis obat.
1. Sifat kimia fisika memegang peranan penting dalam
transpor obat untuk mencapai reseptor.
 Sifat kimia fisika obat (lipofilik, elektronik) berperan
dalam proses absorpsi dan distribusi obat, sehingga kadar
obat pada waktu mencapai reseptor cukup besar.
2. Hanya obat yang mempunyai struktur dengan spesifisitas
tinggi saja yang dapat berinteraksi dengan reseptor biologis.
 Sifat kimia fisika obat (sterik, elektronik) berperan
dalam menunjang orientasi spesifik molekul pada
permukaan reseptor.
Sifat kimia fisika yang berhubungan aktivitas obat:
Kelarutan, koefisien partisi, adsorpsi, aktivitas permukaan,
derajat ionisasi, isosterisme, ikatan kimia (ikatan kovalen,
ion, hidrogen, dipol-dipol, van der Waals dan hidrofob), jarak
antar atom gugus-gugus fungsional, potensial redoks,
pembentukan kelat dan konfigurasi molekul dalam ruang
(isomer, konformer).
Pada proses distribusi obat, penembusan membran biologis
dipengaruhi oleh : sifat lipofil molekul obat, seperti kelarutan
dalam lemak/air, dan sifat elektronik obat, seperti derajat
ionisasi (pKa), dan suasana pH.
Proses interaksi obat-reseptor dipengaruhi oleh : tipe ikatan
kimia, interaksi hidrofob, kerapatan elektron, ukuran
molekul dan efek stereokimia  sifat sterik dan elektronik
molekul obat sangat menunjang proses interaksi tersebut.
Sifat-sifat lipofilik, elektronik dan sterik suatu gugus atau
senyawa  dinyatakan dalam berbagai parameter sifat
kimia fisika [, log P, ClogP (lipofilik) - , pKa, EHOMO,
MolDock (elektronik) – Es, B1, MR, CMR (sterik) dll.] :
digunakan untuk menghubungkan secara kuantitatif
struktur kimia dan aktivitas biologis obat, dengan bantuan
statistik (regresi linier/nonlinier , 2D  3D).
Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA atau
Quantitative Structure-Activity Relationships = QSAR) 
bagian penting dari Kimia Medisinal dalam usaha
mendapatkan suatu obat baru dengan aktivitas yang
dikehendaki dan biaya yang lebih ekonomis, dan untuk
menjelaskan mekanisme aksi obat pada tingkat molekul.
Contoh perkembangan Ilmu Kimia Medisinal terkini 
Pengembangan turunan Penisilin.
 Mechanism of action Penicillins
D-Ala D-Ala D-Ala D-Ala
..NH2 Transpeptidase NH
+ D-Ala

D-Ala D-Ala D-Ala

..NH2 ..NH2 Peptidoglikan

Transpeptidase to catalysis a biosynthesis of peptidoglycan cell membrane

S CH3 S CH3
R CONH R CONH
CH3 CH3
d+ C N O C N
d-O COOH
H COOH
Covalent Bond
O O

Transpeptidase Transpeptidase

Nucleofil attack from OH/NH2 amino acid enzyme to C carbonyl group -lactam ring
 2D

Amoxycillin
Amoxycillin metabolite form
(2S,5R,6R)-6-(2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido)-
3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-
carboxylic acid

3D
Energy minimize

MM2 / MMFF 94
15

Amoxycillin metabolite form save in SYBIL2 (mol2)

Streptomyces R61 DD-transpeptidase (1PWC)

From Protein Data Bank

Cavity in Streptomyces R61 DD-transpeptidase

Cavity 2

Cavity 1
Docking: Cavity 1 and Ligand (Amoksisilin)

Amoxycillin in cavity
Ikatan H pada interaksi Amoksisilin-Asam
Amino enzim transpeptidase
Streptomyces R61 DD-transpeptidase Backbone

Cavity 1

Dapat diketahui:
• Ikatan kimia yang terlibat
• Efikasi dan efisiensi interaksi
• Energi ikatan obat-reseptor
• Asam amino yang terikat
• Gugus farmakofor, dll.

Amoxycillin
Contoh pengembangan turunan penisilin
Gugus farmakofor
Modifikasi struktur

H O H H H O H H
S CH3 S CH3
C C N C C N
CH3 CH3
H N NH2 N
O COOH O COOH

Benzilpenisilin Ampisilin

Tidak tahan asam lambung

Aktif thd Gram (+)
Perubahan sifat kimia fisika
(lipofilik, elektronik, sterik)

Tahan asam lambung

Perubahan Aktivitas
Aktif thd Gram (+) & (-)
Kimia Medisinal
• Prospektif  Penelitian pengembangan obat
• Retrospektif  Hubungan Struktur-Aktivitas

KIE
Khas untuk Bidang Ilmu Kefarmasian
 menjelaskan dan memilih obat terbaik dari
senyawa seturunan.
Thank You 