FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SURABAYA

Kimia Medisinal

PENDAHULUAN
NH2

H H
N
S
HO
O Oleh:
N

DINI KESUMA & HARRY SANTOSA

O
OH

LAB. KIMIA FARMASI

Topik yang dipelajari pada Kimia Medisinal :
1. Pendahuluan Kimia Medisinal
2. Hubungan struktur kimia dengan proses Absorpsi,
Distribusi dan Ekskresi obat
3. Hubungan struktur kimia, kelarutan dan aktivitas obat
4. Hubungan aspek stereokimia dengan aktivitas obat
5. Hubungan kuantitatif struktur-aktivitas obat (QSAR)
6. Ikatan kimia dan teori interaksi obat-reseptor
7. Hubungan sifat kimia fisika terpilih dan aktivitas obat
8. Hubungan struktur, metabolisme dan aktivitas obat
9. Hubungan metabolisme dan rancangan obat (UTS)

10. Hubungan struktur-aktivitas golongan/turunan obat.

(UAS)
PERTEMUAN KE : TOPIK
1 ( UTS ) Defenisi,Sejarah, Ruang Lingkup dan Keterkaitan dg
Bid Ilmu lain,Tujuan dan Manfaat Farmakokimia
2 Hub. Struktur, Sifat Kimia Fisika dg Proses Absorbsi,
Distribusi dan Ekskresi Obat
3,4 Hub. Struktur, Sifat Kimia Fisika dg Proses Metabolisme
Obat
5 Hub. Struktur, Kelarutan dg Aktivitas Biologis
6 Hub. Struktur, Ionisasi, Pembentukan Khelat, Potensial
Redoks, Aktivitas Permukaan dg Aktivitas Biologis
7 Hub. Struktur, Ikatan Kimia dan Aktivitas Biologis
8 ( UAS ) Hub. Struktur, Aspek Stereokimia dg Aktivitas Biologis
9 Teori Interaksi Obat-Reseptor
10 Hub. Struktur – Aktivitas biologis secara Kualitatif

11,12 Hub. Struktur – Aktivitas biologis secara Kuantitatif

dan Contoh Perhitungan
13,14 Modifikasi Struktur dan Rancangan Obat
• Pustaka:
1. Siswandono , Eds. 2016. Kimia Medisinal I dan II. Surabaya:
Airlangga University Press.
2. Foye WO. 2007. Principles of Medicinal Chemistry, 6th ed.,
Philadelphia: Lea and Febiger.
3. Block JH & Beale JM. 2004. Wilson and Gisvold's Textbook of
Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 11th Ed.
4. Abraham DJ (Ed). 2003. Burger's Medicinal Chemistry and Drug
Discovery, 6th Vol 2, Drug Discovery and Drug Development.
5. Thomas G. 2007. Medicinal Chemistry, An Introduction, 2nd Ed.
6. Gringauz A. 1997. Introduction to Medicinal Chemistry, How Drugs
Act and Why, New York: Wiley-VCH.
7. Nogrady T & Weaver DF. 2005. Medicinal Chemistry, A Molecular
and Biochemical Approach, 3th ed., Oxford: Oxford University Press.
8. Kar A. 2007. Medicinal Chemistry, 4th Ed.
9. Jurnal Kimia Medisinal yang berkaitan.
Kimia Medisinal (Burger, 1970):
ilmu pengetahuan cabang dari ilmu kimia dan biologi,
digunakan untuk memahami dan menjelaskan mekanisme
kerja obat.
Dasar: menetapkan hubungan struktur kimia dan aktivitas
biologis obat, serta menghubungkan perilaku biodinamik
melalui sifat-sifat fisik dan reaktifitas kimia senyawa.

IUPAC (1998):
ilmu pengetahuan yang mempelajari pencarian, penemuan,
rancangan, identifikasi dan pembuatan senyawa aktif
biologis (obat), studi metabolisme obat, interpretasi cara
kerja obat pada tingkat molekul, dan studi hubungan
struktur-aktivitas.
Kimia medisinal melibatkan berbagai disiplin keilmuan
yaitu ilmu kimia, biologi, kedokteran dan farmasi.
Ruang lingkup Kimia Medisinal (Burger, 1980):
1. Isolasi dan identifikasi senyawa aktif dalam tanaman
yang secara empirik telah digunakan untuk pengobatan.
2. Sintesis struktur analog dari bentuk dasar senyawa
yang mempunyai aktivitas pengobatan potensial.
3. Mencari struktur induk baru dengan cara sintesis
senyawa organik, dengan atau tanpa berhubungan
dengan zat aktif alamiah.
4. Mengembangkan rancangan obat.
5. Menghubungkan struktur kimia dengan cara kerja obat.
6. Mengembangkan hubungan struktur kimia dan aktivitas
biologis melalui sifat kimia fisika dengan bantuan
statistik (QSAR).
 Kimia Medisinal (Medicinal Chemistry)
Kimia Farmasi (Pharmaceutical Chemistry)
Farmakokimia (Farmacochemie, Pharmacochemistry)
Kimia Terapi (Chimie Therapeutique).

Hubungan dengan bidang ilmu lain :

Kimia Analisis
Kimia Organik Farmasetika
Kimia Fisik Biofarmasi
Biokimia

Kimia Medisinal Farmakologi Kedokteran Klinik

Biologi Toksikologi
Mikrobiologi Patologi
Fisiologi

Biologi molekuler, Statistik, Model Molekul, Komputer

Sumber Obat Esensiel (WHO, 2005)
Kimia Medisinal

8,70% Sintesis kimia

Semisintetik
11,10%
Mikroorganisme
9,10% Vaksin
48,90%
2% Sera
4,30% Mineral
6,40% Tumbuh-tumbuhan
9,50%
Hew an

Farmakognosi
 Penggolongan Obat berdasarkan sumbernya :

• 1. Obat Alamiah: Obat yang terdapat di alam,yaitu pada

tanaman, contoh: kuinin dan atropin, pada hewan,
contoh : minyak ikan dan hormon, mineral : belerang,
KBr
• 2. Obat Semisintetik : Obat hasil sintesis yg bhn dasarnya
berasal dari bahan obat yg terdpt di alam, contoh :
Morfin mjd kodein dan diosgenin mjd progesteron
• 3. Obat Sintetik Murni : Obat yang bhn dasarnya tdk
berkhasiat,stlh disintesis akan didapatkan senyawa dg
khasiat farmakologis tertentu, contoh : obat-obatan
golongan analgetik-antipiretik, antihistamin dan
diuretika.
Senyawa dengan gugus fungsional sama
dengan aktivitas biologis sama
R
OH
H : Fenol

R 2-CH 3 : Kresol
Antibakteri
2-OCH 3, 4-CH 2CH=CH 2 : Eugenol

2-CH(CH 3)2, 5-CH 3 : Timol

R
NH2
H : Sulfanilamid
COCH 3 : Sulfasetamid
C NH2 : Sulfaguanidin
SO2NH - R NH
: Sulfametoksazol
CH3
N O
 Senyawa dengan struktur kimia berbeda,
aktivitas biologis sama
O
H3CH2C CH3
Br H3C N
Anestesi H3CH2COCH2CH3 H2C CH2 F3C C H H3CH2CH2CHC
C Cl O N SNa
Sistemik H2

Eter Siklopropan Halotan Tiopental Na

H3COCHN S SO2NH2
OCH3
H2NCONHCH2 CH CH2 Hg . Cl N N

Klormerodrin Asetazolamid
Diuretik O

CH3 O
H
Cl N
CH3

NH
H2NO2S S
O2 O SCOCH3

Hidroklorotiazid Spironolakton
 Senyawa dengan unit struktur sama,
aktivitas biologis bermacam-macam
H3CO OCH3

H2N SO2 NH2 H2N SO2NH N

N

Dapson Antibakteri
Sulfadoksin
Antilepra Antimalaria
H2N SO2NH2

Sulfanilamid

H2N SO2NHCONHC3H7 HOOC SO2N(C3H7)2

H
Cl N
Karbutamid Probenesid
NH
Antidiabetes H2NO2S S Urikosurik
O2

Hidroklorotiazid
Diuretik
 Struktur Kimia  menjelaskan sifat kimia fisika
senyawa.
Sifat-sifat kimia fisika  dasar penting untuk
menjelaskan aktivitas biologis obat.
1. Sifat kimia fisika memegang peranan penting dalam
transpor obat untuk mencapai reseptor.
 Sifat kimia fisika obat (lipofilik, elektronik) berperan
dalam proses absorpsi dan distribusi obat, sehingga
kadar obat pada waktu mencapai reseptor cukup besar.
2. Hanya obat yang mempunyai struktur dengan
spesifisitas tinggi saja yang dapat berinteraksi dengan
reseptor biologis.  Sifat kimia fisika obat (sterik,
elektronik) berperan dalam menunjang orientasi spesifik
molekul pada permukaan reseptor.
 Sifat kimia fisika yang berhubungan aktivitas
obat:
Kelarutan, koefisien partisi, adsorpsi, aktivitas permukaan,
derajat ionisasi, isosterisme, ikatan kimia (ikatan kovalen, ion,
hidrogen, dipol-dipol, van der Waals dan hidrofob), jarak antar
atom gugus-gugus fungsional, potensial redoks, pembentukan
kelat dan konfigurasi molekul dalam ruang (isomer, konformer).
Pada proses distribusi obat, penembusan membran biologis
dipengaruhi oleh : sifat lipofil molekul obat, seperti kelarutan
dalam lemak/air, dan sifat elektronik obat, seperti derajat
ionisasi (pKa), dan suasana pH.
Proses interaksi obat-reseptor dipengaruhi oleh : tipe ikatan
kimia, interaksi hidrofob, kerapatan elektron, ukuran molekul
dan efek stereokimia  sifat sterik dan elektronik molekul obat
sangat menunjang proses interaksi tersebut.
Sifat-sifat lipofilik, elektronik dan sterik suatu gugus atau
senyawa  dinyatakan dalam berbagai parameter sifat
kimia fisika , log P, ClogP (lipofilik) - , EHOMO, MolDock
(elektronik) – Es, B1, MR, CMR (sterik) dll.] : digunakan
untuk menghubungkan secara kuantitatif struktur kimia
dan aktivitas biologis obat, dengan bantuan statistik
(regresi linier/nonlinier , 2D  3D).
Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA atau
Quantitative Structure-Activity Relationships = QSAR) 
bagian penting dari Kimia Medisinal dalam usaha
mendapatkan suatu obat baru dengan aktivitas yang
dikehendaki dan biaya yang lebih ekonomis, dan untuk
menjelaskan mekanisme aksi obat pada tingkat molekul.
Contoh perkembangan Ilmu Kimia Medisinal terkini:
 Mechanism of action Penicillins
D-Ala D-Ala D-Ala D-Ala
..NH2 Transpeptidase NH
+ D-Ala

D-Ala D-Ala D-Ala

..NH2 ..NH2

Transpeptidase to catalysis a biosynthesis of peptidoglycan cell membrane

S CH3 S CH3
R CONH R CONH
CH3 CH3
+ C N O C N
-O COOH
H COOH
Covalent Bond
O O

Transpeptidase Transpeptidase
16

Nucleofil attack from OH/NH2 amino acid enzyme to C carbonyl group -lactam ring
 Peptidoglikan merupakan makromolekul utk kehidupan
bakteri,yg terdapat pd dinding sel bakteri :
Gram positif dan Gram negatif

Peptidoglikan : berperan penting dlm memelihara

keutuhan dinding sel krn mempunyai kisi2 struktur
melintang dan berhub erat.
Tahap akhir sintesis dinding sel bakteri adl reaksi
hubungan melintang ( cross linking ) unit2 peptidoglikan
dg katalisator enzim transpeptidase
Krn turunanpenisilin dan sefalosporin mempy bagian
struktur mirip dg gugus ujung D-alanin-D-alanin, mk
turunan tsb dpt menghambat enzim transpeptidase dg
mengikat enzim melalui ikatan kovalen shg mencegah
pembentukan dinding sel bakteri.
 2D
O

NH2

S OH
H H HO
N NH
S O
HO
H
O O
N N
H
O
NH2
OH
Amoxycillin O
Amoxycillin metabolite form
(2S,5R,6R)-6-(2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido)-
3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-
carboxylic acid

3D
Energy minimize

MM2 / MMFF 94
18
Amoxycillin metabolite form save in SYBIL2 (mol2)
Streptomyces R61 DD-transpeptidase (1PWC)

From Protein Data19

Bank
Cavity in Streptomyces R61 DD-transpeptidase

Cavity 2

Cavity 1
Docking: Cavity 1 and Ligand

Amoxycillin in cavity
Streptomyces R61 DD-transpeptidase Backbone

Cavity 1

Dapat diketahui:
• Ikatan kimia yang terlibat
• Efikasi dan efisiensi interaksi
• Energi ikatan obat-reseptor
• Asam amino yang terikat
• Gugus farmakofor, dll.

Amoxycillin
Contoh pengembangan turunan penisilin

Gugus farmakofor
Modifikasi struktur

H O H H H O H H
S CH3 S CH3
C C N C C N
CH3 CH3
H N NH2 N
O COOH O COOH

Benzilpenisilin Ampisilin

Tidak tahan asam lambung

Aktif thd Gram (+) Perubahan sifat kimia fisika
(lipofilik, elektronik, sterik)

Tahan asam lambung

Perubahan Aktivitas
Aktif thd Gram (+) & (-)
Kimia Medisinal
• Prospektif  Penelitian pengembangan obat
• Retrospektif  Hubungan Struktur-Aktivitas

KIE
Khas untuk Bidang Ilmu Kefarmasian
 menjelaskan dan memilih obat terbaik dari
senyawa seturunan.