Hubungan Struktur, Aspek Kelarutan

dan Aktivitas Biologis Obat

Oleh
Pratiwi Apridamayanti, M.Sc., Apt
 Pendahuluan
• Sifat kelarutan berhubungan dengan sifat kelarutan
senyawa dalam media.
• Pelarut polar ex. Air dan pelarut non polar ex. Lemak.
• Sifat hidrofilik atau hidrofobik, pada obat diketahui
terdapat gugus hidrofilik dan gugus hidrofobik
Sifat Gugus
Hidrofilik Kuat -OSO2ONa, -COONa, -SO2Na,
(kekanan -OSO2H
semakin Sedang -OH, -SH, -O-, =C=O, -CHO, -NO2,
menurun) NH2, -NHR, -NR2, -CN, -CNS, -
COOH, -COOR
Ikatan tak -CH=CH2
jenuh
Lipofilik Rantai hidrokarbon alifatik, alkil,
aril, hidrokarbon polisiklik
• Cth pada gugus halogen memiliki sifat yang khas
dimana jika tersubstitusi pada cincin aromatik akan
bersifat lipofilik, substitusi pada rantai alifatik untuk
gugus –I, -Br, dan –Cl bersifat lipofilik sedangkan –F
bersifat hidrofilik
• Sifat kelarutan pada umumnya berhubungan dengan
aktivitas biologis dari senyawa seri homolog
• Sifat kelarutan berhubungan dengan proses absorbsi
obat
• Aktivitas biologis tergantung pada derajad
absorbsinya.
• Menurut Overton (1901) bahwa senyawa organik
didalam lemak berhubungan dengan mudah
tidaknya senyawa menembus membran sehingga
melibatkan peranan koefisien partisi (P)
kloroform/air – bentuk tak terionkan senyawa obat
 Aktivitas Biologis Senyawa Seri Homolog
• Senyawa seri homolog memiliki perbedaan struktur menyangkut jumlah dan
panjang rantai atom C sehingga intensitas aktivitas biologisnya tergantung jumlah
atom C
• Semakin panjang rantai samping atom C, maka molekul semakin bersifat nonpolar
dan terjadi perubahan fisik yaitu kenaikan titik didih, kelarutan dalam air turun dan
meningkatnya koefisien partisi (P)
• Cth seri homolog n-alkohol primer pada jumlah atom C1-C7 aktivitas antibakteri
terhadap Bacillus tyhposus semakin meningkat dan maksimum dengan jumlah
atom C8 (oktanol).
• Hubungan struktur seri homolog ester asam para-hidroksibenzoat terhadap
aktivitas antibakteri Staphylococcus auereus dapat dilihat pada tabel
Ester PHB Koefisien Partisi Keofisien fenol terhadap S. aeureus
Metil 1,2 2,6
Etil 3,4 7,1
n-propil 13 15
Isopropil 7,3 13
Alil 7,6 12
n-Butil 17 37
Benzil 119 83
 Prinsip Ferguson
• Menurut Ferguson bahwa “ kadar molar toksik sangat ditentukan oleh
keseimbangan distribusi pada fasa heterogen (fasa eksternal) dimana
kadar senyawa dapat diukur. Sehingga tidak perlu diukur kadar obat
didalam reseptor karena pada keadaan setimbang obat cenderung
meninggalkan reseptor dan fasa eksternal selalu sama.
• Cth efek anestesi cepat terjadi dan dipertahankan jika cadangan obat
dalam cairan tubuh dipertahankan, jika cadangan obat dalam cairan
tubuh habis maka efek anastesi berakhir sehingga dari kondisi ini dapat
menunjukkan terjadi keseimbangan kadar obat pada fasa eksternal
(cairan luar sel) dengan biofasa (fasa tempat aksi obat dalam
organisme).
• aktivitas termodinamik adalah kecenderungan obat meninggalkan fasa
eksternal.
• Aktivitas termodinamik dapat diketahui dari persamaan berikut
a= Pt/Ps atau a = St/So
Pt = tekanan parsial senyawa larutan yg diperlukan
Po = tekanan uap jenuh senyawa
St = kadar molar senyawa yang diperlukan
So = kelarutan senyawa
 Model Kerja Farmakologi Obat
• Senyawa berstruktur tidak spesifik
merupakan senyawa dengan struktur kimia bervariasi, tidak
berinteraksi dengan reseptor spesifik, dan aktivitas biologisnya
dipengaruhi langsung oleh sifat fisika-kimia seperti derajad ionisasi,
kelarutan, aktivitas termodinamik, tegangan permukaan dan
potensial redoks. Cth obat anastesi sistemik dan insektisida
• Karakteristik senyawa berstruktur tidak spesifik
- Efek biologi berhub dengan aktivitas termodinamik dan dosis yang
relatif besar
- Terdapat kesetimbangan kadar obat dalam biofasa dan fasa
eksternal
- Pada saat terjadi kesetimbangan aktivitas termodinamik masing-
masing fasa harus sama
- Pengukuran aktivitas termodinamik pada fasa eksternal
mencerminkan aktivitas termodinamik biofasa
- Senyawa dengan derajad kejenuhan sama memiliki aktivitas
temodinamik sama sehigga derajad efek biologis sama.
• Senyawa Berstruktur Spesifik
merupakan senyawa yang memberikan efeknya dengan
mengikat reseptor atau aseptor spesifik.
• Mekanisme kerja
- Bekerja pada enzim, dgn cara pengaktifan, penghambatan.
- Antagonis yaitu antagonis kimia, fungsional, farmakologis
atau antagonis metabolik
- Menekan fungsi gen yaitu menghambat sintesis protein atau
menghambat biosintesis asam nukleat
- Bekerja pada membran yaitu dengan mempengaruhi sistem
transpot membran sel dan mengubah membran sel
• Aktivitas biologis senyawa struktur spesifik bergantung pada
struktur kimianya yang spesifik (stereokimia, bentuk, ukuran,
gugus fungsi, efek induksi dan resonansi, distribusi elektronik)
• Karakteristik senyawa struktur spesifik
- efektif pada kadar rendah
- melibatkan kesetimbangan kadar bat dalam fasa
dan biofasa
- melibatkan ikatan kimia yang kuat
- pada keadaan setimbang aktivitas biologisnya
maksimal
- sifat fisika dan kimia memiliki peranan besar
pada aktivitas biologis
- perubahan struktur kimia dapat mempengaruhi
secara drastis aktivitas biologis obat.
 Senyawa Kolinergik
O
R-C-O-CH2-CH2-N+ (CH3)3

R : CH3 Asetilkolin - kolinergik aksi pendek

NH2 Karbamikolin - kolinergik aksi panjang

Turunan fenil etil amin

HO
R : CH3 = epinefrin - menaikkan tekanan darah
CH(CH3)2 = isoproterenol - menurunkan tekanan darah
OH
HO CH

CH2NH-R
Hubungan Struktur, Aspek Stereokimia
terhadap Aktivitas Biologis Obat
 Pendahuluan
• Stereokimia merupakan salah satu faktor penting
dalam aktivitas biologis obat
• Faktor sterik molekul obat vs sisi reseptor menentukan
efisiensi interaksi obat-reseptor
• Untuk berinteraksi maka molekul obat harus memiliki
struktur dengan derajad spesifisitas yang tinggi
• Aktivitas obat tergantung pada
- Stereokimia molekul obat
- Jarak antar atom atau gugus
- Distribusi elektronik dan konfigurasi molekul
 Modifikasi Isosterisme
• Isosterisme merupakan gambaran dari seleksi bagian
struktur karena karakteristik sterik, elektronik, dan sifat
kelarutannya.
• Oleh Langmunir (1919) mencari hubungan antara sifat
fisik molekul yang bukan isomer.
• Isosteris adalah senyawa, kelompok atom, radikal atau
molekul yang memiliki jumlah dan pengaturan elektron
sama, bersifat isoelektrik dan memiliki sifat kimia atau
fisika yang mirip karena memiliki persamaan ukuran,
elektronegatifitas atau stereokimia
• Ex. Molekul N2 dan CO memiliki total elektron = 14,
sama-sama tidak bermuatan dengan menunjukan sifat
fisik relatif sama yaitu kekentalan, kerapatan, indeks
refraksi, tetapan elektrik, dan kelarutan
• Ex. Pasangan isosterik yang memiliki sifat
sterik dan konfigurasi elektronik sama
- ion karboksilat dan ion sulfonamido
- gugus keton dan gugus sulfon
- gugus klorida dan gugus triflourometil
• Prinsip isosterisme digunakan untuk;
- Mengubah struktur senyawa sehingga
diperoleh aktivitas biologis yang dikehendaki
- Mengembangkan senyawa analog dengan
efek biologis lebih selektif
- Mengubah sruktur senyawa sehingga bersifat
antagonis terhadap normal metabolit
• Friedman (1951) memperkenalkan istilah
bioisosterisme, dimana idelnya melibatkan
pergantian gugus fungsi dalam struktur molekul
yang spesifik aktif dengan gugus lain, dimana
pergantian tersebut dapat menghasilkan senyawa
baru dan aktivitas biologis yang lebih baik.
• Klasifikasi bioisosterisme oleh Burger (1970)
1. Bioisosterisme klasik
2. Bioisosterisme nonklasik
• Klasifikasi bioisosterisme oleh Hansch
1. Isometrik bioisosterisme, dimana gugus yang
saling menggantikan memiliki persamaan
kualitatif dan kuantitatif yaitu memiliki tetapan
kimia fisika hampir sama memiliki respon biologis
yang serupa
 R
R Log 1/C π σ
4-Cl 4,80 0,23 0,70
3-OC2H5 4,88 0,12 0,62
NH2 SO2NH

2. Non isometrik bioisosterik dimana gugus-gugus yang saling

dipergantikan mempunyai persamaan kualitatif namun
berbeda sifat kuantitatifnya
cth. Pergantian gugus 4-F dengan 4-NO2 dari turunan
arilamida dan uji pembentukan komplek diperoleh hasil uji
bahwa kedua senyawa tersebut memiliki nilai parameter
kimia dan fisika yang berbeda namun dapat menghasilkan
respons biologis yang sama.
 Contoh ISOSTERISME

H3C COOCH2CH2N(CH3)2 H2N

Asetilkolin Aksi muskarinik sama
COOCH2CH2N(CH3)2

Karbakol

H2N
H2
S CH COOH C NH2
CH 2-Tenilalanin memiliki
CH2
Aktivitas antagonis biologis
COOH
Terhadap Fenilalanin

2-Tenilalanin Fenilalanin

O
O

C CH3
N C CH3
N
N
CH Aktivitas analgetik-antipiretik sama
N
CH3 N
H3C CH3
H3C
CH3
CH3

Aminopirin Isosterik aminopirin

 S S

CH2CH2CH2N(CH3)2 CHCH2CH2N(CH3)2 Obat penekan sistem

Saraf Pusat
Prometazin Imipramin
(cicin fenotiazin) (cincin tioxanten)

Gugus "S " pada senyawa diganti dengan gugus etilen

Perangsang sistem
N
Saraf Pusat
H2C (antidepresi)
HC

(H3C)2NH2CH2C
(H3C)2NH2CH2C

Imipramin Amitriptilin
(cincin dihidrobenzazepin) (cincin dibenzosikloheptadine)
 O R R'
NH2 n - C4H9 : Karbutamid
HN C CH3 n - C4H9 : Tolbutamid
Cl n-C3H7 : Klorpropamid
R SO2 NH-R'

• Tolbutamid dan Klopropamid memiliki t1/2

panjang dengan toksisitas yang lebih rendah
dibanding Karbutamid karena gugus NH2 yang
terdapat pada Karbutamid mudah mengalami
metabolisme.
• Tolbutamid memiliki masa kerja lebih pendek
(5,7 jam) dibanding klopropamid (33 jam) karena
gugus metil pada Tolbutamid mudah teroksidasi
menjadi asam karboksilat dibanding gugus
klorida pada Klopropamid
 N
N
R
NH2 : Adenin –metabolit normal
N
N OH : Hipoxantin – metabolit normal
SH : 6-merkaptopurin - antimetabolit
R
Gugus NH2 dan OH berperan penting dalam replikasi asam nukleat dalam biosintesis
protein sel. Jika gugus tersebut diganti gugus SH (6-merkaptopurin) memiliki aksi
memperlemah ikatan hidrogen sehingga terjadi penurunan kecepatan sintesis sel,
sehingga dapat digunakan sebagai antimetabolit (antikanker)

• Haptoforik adalah gugus yang bertanggung

jawab dalam membantu pengikatan obat –
reseptor ex. Difenilmetil pada difenhidramin,
fenotiazin pada prometazin dan klorpromazin.
• Farmakoforik adalah gugus yang bertanggung
jawab terhadap respon biologis ex. Sulfonilurea,
sulfonamida, sulfon
 ISOMER DAN AKTIVITAS BIOLOGIS
• Isomer Geometrik dan Aktivitas Biologis Obat
A A A C
X
Reseptor : A’ ; B’ ; C’
A' C C A' A'
C C

B C B A

B' C' B' X

Cis Trans
(Interaksi serasi) (Interaksi kurang serasi)

• Menurut gambar diatas isomer cis membentuk

ikatan serasi denga reseptor sehingga
menimbulkan efek biologis yang diharapkan
 Contoh Ilustrasi
• Dietilstilbestrol, hormon estrogen non steroid
H3C OH H3C
CH2 CH2
H2
C
CH3

H2C
HO CH3 HO

tras-Dietilstilbestrol

OH OH
H3C
cis-Dietilstilbestrol

HO

Estradiol
• Senyawa Dietilstilbestrol dipengaruhi oleh
konformasi isomer trans-nya karena adanya
resonansi dan efek sterik yang minimal yang
mampu menahan agar kedua gugus fenol dan
gugus etil terletak pada bidang yang berlawanan.
• Pada senyawa estradiol memiliki jarak identitas
gugus fenol yang berjauhan. Senyawa ini menjadi
senyawa identitas/pembanding karena struktur
estradiol merupakan suatu hormon estrogen
sehingga keduanya mampu berinteraksi secara
serasi dengan reseptor estrogen.
 Lanjutan
• Isomer Konformasi dan Aktivitas Biologis

Cth. Sikloheksan, pada senyawa ini konformasi senyawa

mempengaruhi aktivitas biologis yaitu pada kedudukan
ekuatorial lebih dipertahankan dibanding aksial karena pada
konformasi aksial mudah dipengaruhi efek sterik
Planaritas pada bagian tertentu molekul obat sangat penting
untuk dapat menimbulkan aktivitas biologis, terutama dalam
menunjang kekakuan suatu struktur molekul obat
CH3
H3C
NH
C2H5
O
C CH3
CH3
O
O NH
C O
H3C
CH3
Equatorial-fenil trimeperidin C2H5 Aksial-fenil trimeperidin
 Cth pengaruh bentuk konformasi
• Asetilkolin
Bentuk konformasi tertutup (quasi ring = cysoid),
mampu berinteraksi dengan reseptor nikotinik
dari ganglia dan sebagai penghubung saraf otot.
O H2 CH3
C CH3
H CH2 CH3 2HC N
C
H3C O H3C O CH3
N CH3
C
CH2 CH2
O

Konformasi tertutup (cisoid)

Konformasi memanjang (transoid)
Bentuk konformasi memanjang penuh (transoid),
mampu berinteraksi dengan reseptor muskarinik
dari saraf post ganglionik parasimpatis dan
mudah dihidrolisis oleh enzim asetilkolinesterase
 Diastereoisomer dan Aktivitas Biologis
• Diastereoisomer adl isomer yang disebabkan
oleh senyawa yang memiliki dua atau lebih atom
pusat asimetris, memiliki gugus fungsi yang
sama dan memberikan reaksi yang sama.
Memiliki sifat fisika, kecepatan reaksi dan sifat
biologis yang berbeda.
• Pengaruh yang terjadi pada distribusi obat,
metabolisme dan interaksi isomer dengan
reseptor
 Isomer Optik dan Aktivitas Biologis
• Isomer Optik adl isome yang disebabkan oleh
senyawa yang memiliki atom C asimetris.
Memiliki sifat kimia-fisika sama, namun berbeda
pada kemampuan untuk dapat memutar bidang
cahaya terpolarisasi atau rotasi optiknya pada
sudut putaran yang sama.
• Cth obat yaitu (-)-Hiosiamin, aktivitasnya 15-20 x
dibanding isomer (+)
• D-(-)-Adrenalin, aktivitas vasokontriksinya 12-15
x dibanding isomer (+)
 Mekanisme
• Terdapat perbedaan distribusi dari isomer
didalam tubuh karena isomer optik diseleksi
terlebih dahulu oleh sistem biologis sebelum
mencapai reseptor
• Menurut Cushny, disebabkan karena isomer optik
berinteraksi dengan sisi reseptor yang aktif optis,
sehingga terjadi perbedaan dalam distribusi da
interaksi dengan resptor spesifik
• Menurut Easson dan Stedman, isomer optik
secara teoritis dapat menimbulkan efek fisiologis
yang berbeda karena terdapat perbedaan dalam
pengaturan molekul sehingga salah satu isomer
yang mampu berinteraksi spesifik
 Jarak Antar Atom dan Aktivitas Biologis
• Hubungan antara struktur kimia dengan aktivitas biologis sering
ditunjang dengan konsep kelenturan reseptor.
• Jarak antar gugus fungsional molekul berpengaruh terhadap
aktivitas biologis obat.
• Jarak antar atom dari gugus fungsional dapat berperan dalam
proses interaksi obat dengan tempat reseptor spesifik
H H H H
N N

6,7 Ao Aktivitas sebagai

Antimetabolit 6,9 Ao

C S
O OH O O
o
2,3 Ao NH 2,4 A
Asam p-aminobenzoat R
Turunan Sulfonamida
Hubungan Struktur, Sifat Kimia
Fisika dan Aktivitas Biologis
 Ionisasi dan Aktivitas Biologis
• Obat yang aktif dalam Bentuk Tidak terionkan
Obat bekerja pada membran sel atau didalam
sel
• Cth Fenobarbital merupakan turunan asam
barbiturat, jika dalam bentuk tak terionkan
dapat menembus sawar darah otak dan
menimbulkan efek penekanan fungsi sistem
saraf pusat dan pernapasan
• Obat Aktif dalam Bentuk Ion
Beberapa obat menunjukkan aktivitas biologis
yang meningkat jika derajad ionisasinya
meningkat. Aktivitas biologis obat ini berada
pada luar sel
• Cth Sulfonamida dapat memberikan aktivitas
maksimum jika mengalami ionisasi sebesar
50% pada pka 6-8 karena bentuk ion kurang
lebih sama dengan bentuk non-ion sehingga
aktivitas antibakterinya maksimal
 Pembentukan Khelat dan Aktivitas Biologis
• Kelat adalah senyawa yang dihasilkan oleh kombinasi
senyawa yang mengandung gugus elektron donor dengan
ion logam, membentuk suatu struktur cincin
• Ex. Gugus amin primer, sekunder, dan tersier; gugus imin,
dan imin tersubstitusi; gugus karboksilat, fosfat dan
sulfonat.
• Ligan adalah senyawa yang dapat membentuk struktur
cincin dengan ion logam karena mengandung atom yang
bersifat elektron donor seperti atom N,S dan O
• Ex. Ligan dala sistem biologis asam amino, vitamin, basa
purin dan asam trikarboksilat
• Ex. Logam yang berperan dalam sistem biologis adalah Fe,
Mg, Cu, Mn, Co dan Zn.
 Contoh kelat dalam sistem biologis
• Kelat yang mengandung logam Fe
enzim forfirin (ex. Katalase, peroksidese, sitokrom)
enzim non forforin (ex. Akonitase, aldolse dan feritin)
• Kelat yang mengandung logam Cu
enzim oksidase (as.askorbat oksidase, tirosinase, sitokrom
oksidase)
• Kelat yang mengandung logam Mg
enzim proteolitik, fosfatase dan karboksilase
• Kelat yang mengandung logam Mn
enzim oksaloasetat dekarboksilase, arginase, dan prolidase
• Kelat yang mengandung logam Zn
insulin, karbonik anhidrase, dan laktat dehidrogenase
• Kelat yang mengandung logam Co
vitamin B12 dan enzim karboksi peptidase
• Dimerkaprol
mengandung gugus sulfhidril (SH) yang
mampu berinteraksi dengan arsen organik
membentuk kelat yang mudah larut.
dimanfaatkan sebagai antidotum keracunan
arsen organik, logam Sb, Au dan Hg
HOH2C CH2OH
H2C CH
CH
SH + R + H2O
2HC S S
As O As R
SH

Dimerkaprol Arsen Organik Kelat

• (+)Penisilamin
merupakan senyawa hasil hidrolisis penisilin
dalam suasana asam, yang digunakan sebagai
antidotum keracunan logam Cu, Au dan Pb
CH3

HOOC C
Cu+ CH CH3
NH2 NH2 S
SH S NH2
Cu2+
H3C CH H3C CH
Cu+
C COOH C COOH
NH2
S
CH3 CH3
H3C CH
C COOH

CH3

Penisilamin Kelat logam Cu-Penisilamin (1:1) Kelat logam Cu-Penisilamin (1:2)

mudah larut dalam air
• Isoniazid, tiasetazon dan etambutol dapat
berinteraksi dengan logam Cu di serumdarah
membentuk khelat yang mudah larut didalam
lemak sehingga mudah menembus diding
bakteri (Mycobacterium Tuberculosis)
H2N
OH
NH
+ Cu2+
N C
N C
N NH2
O
Bentuk Enol
Isoniazid
O

N C Cu+

N NH2

Kelat yang mudah larut dalam lemak