Form A

Studi Pustaka
Output : Desain Bentuk Sediaan Obat

PT KITA, Tbk
Padang, Sumatra Barat

1. Identifikasi Obat
a. Struktur Molekul

.Hcl
b. Rumus Molekul
C4H11N5. Hcl
c. Bobot Molekul
165,6
d. Pemerian
Serbuk hablur putih, tidak berbau atau hampir tidak berbau, higroskopik
2. Sifat fisiko kimia obat
a. Ttitik lebur
225°C
b. pKa
12,4
c. Koofisien partisi (oktanol/air)
d. Stabilitas
Metformin HCl bersifat higroskopis, dekomposisi termal terjadi pada suhu
lebih dari 230oC. Jika terpapar alkalin akan membentuk amonia dan
dimetilamin
e. Kelarutan
 Mudah larut dalam air praktis tidak larut dalam eter dan dalam kloroform, sukar
larut dalam etanol

3. Data farmakokinetik obat

a. Absorbsi
Bioavailabilitas absolute setelah pemberian metformin 500 mg pada kondisi
puasa sekitar 50-60%. Adanya makanan mengurangi tingkat absorbsi dan
sedikit memperlambat absorbs metformin.
b. Distribusi
Cepat didistribusikan ke jaringan tubuh perifer dan cairan, terutama organ
pencernaan (GI tract).
c. Metabolisme

Tidak dimetabolisme dalam hati atau organ pencernaan dan tidak

dieksresikan kedalam empedu.

d. Ekskresi
Ekskresi melalui urin (sekitar 35-52%) dan feses (20-33%). Dieliminasikan
dalam bentuk tidak berubah.
4. Data farmakodinamik obat
a. Indikasi
Diabetes tipe 2 dengan kelebihan berat badan maupun dengan berat badan
normal dan apabila diet tidak berhasil.
b. Mekanisme kerja
Metformin menurunkan produksi glukosa oleh hati, menurunkan penyerapan
glukosa diusus dan memperbaiki sensitivitas insulin.
c. Efek samping
Gejala-gejala saluran pencernaan seperti diare, mual, muntah, perut kembung
dan anoreksia.
d. Kontraindikasi
Gagal ginjal, penyakit hati kronis, hipersensitif.
 e. Interaksi
Kemungkinan terjadi hipoglikemia pada penggunaan bersama dengan
sulfonylurea dan insulin, metformin dapat menurunkan penyerapan vitamin
B12, dan pemberian dengan cimetidine dapat menurunkan klirens ginjal
5. Produk inovator
a. Merek
Glucophage
b. Nama pabrik
Merk
c. Bentuk sediaan
Tablet SR
d. Kekuatan sediaan
500 mg
e. Indikasi

Terapi awal untuk pengidap diabetes onset dewasa yang baru didiagnosa
dengan BB berlebih atau normal dan mengalami kegagalan untuk diatasi
melalui diet. Monoterapi pada individu dengan kegagalan terapi primer dan
sekunder sulfonilurea. Terapi tambahan untuk mengurangi kebutuhan insulin
pada IDDM
f. Aturan pakai
3 kali sehari 1 tablet
g. Kemasan
Tablet 500 mg x 10 x 10
h. Golongan
Keras

6. Produk Kompetitor ( sumber buku ISO terbaru)

a. Bentuk sediaan lain yang beredar ( dengan zat yang sama)
Adecco® ( Phapros) 10 x 10 tablet.
Harga terendah yaitu Rp 80.000,- merek Forbetes (pabrik Sanbe farma).
 Harga tertinggi yaitu Rp 267.387,/ 120 tablet merek Glucophage XR (pabrik
Merck serono).
7. Bentuk sediaan obat (BSO) yang dirancang berdasarkan data diatas
a. Bentuk sediaan obat
Tablet sustained release
b. Alasan pemilihan Bentuk Sediaan Obat
1. Pertimbangan farmasetik
Sediaan sustained release dirancang untuk melepaskan suatu dosis
terapetik awal obat (dosis muatan) dengan segera untuk memberikan
respon farmakologi yang diinginkan. Kemudian diikuti oleh pelepasan
obat yang lebih lambat sehingga akan mempertahankan konsentrasi
puncak obat dalam darah, sehingga obat yang dieliminasi diganti secara
konstan di dalam tubuh.
2. Pertimbangan farmakokinetik
Metformin merupan obat diabetes tipe II yang digunakan untuk
menurunkan kadar glukosa dalam darah yang bioavailibilitasnya kurang
maksimal sehingga perlu suatu bentuk sediaan obat yang menjamin
ketersediaan obat dalam darah. Dengan bentuk sediaan obat ini, maka
konsentrasi obat dalam darah akan dipertahankan sehingga obat
dieliminasi secara konstan.
3. Pertimbangan farmakodinamik
Metformin hidroklorida yang merupakan obat hipoglikemia oral
golongan biguanida, bekerja dengan memperbaiki sensitivitas hepatik
dan periferal terhadap insulin tanpa menstimulasi sekresi insulin serta
menurunkan absorpsi glukosa dari saluran lambung-usus. Dosis
metformin HCl adalah 500 mg, 850 mg, 1000 mg, dua sampai tiga kali
sehari dengan waktu paruh yang pendek yaitu 2 jam, maka sediaan dibuat
dalam bentuk sediaan salut lepas lambat karena pada umumnya obat yang
paling sesuai untuk diformulasi dalam bentuk sediaan lepas lambat
adalah obat yang memiliki waktu paruh singkat,. Sediaan lepas lambat
 banyak disukai karena sediaan lepas lambat efek terapeutik dapat
dipertahankan dalam jangka waktu yang panjang dan efek samping obat
lebih kecil.
c. Kekuatan sediaan
500 mg
d. Kemasan
Blister
e. Rencana nama merek
Merforyuo ®
8. Formula teoritis
a. Formula
No Nama zat Jumlah
1. Metformin HCl 500 mg
2. HPMC K 15 4%
3. PVP K 30 5%
4. Magnesium stearat 3%
5. Talkum 2%
6. MCC Qs

b. Fungsi masing-masing zat tambahan

Nama Zat Tambahan Fungsi
HPMC K 15 Polimer
PVP K 30 Pengikat
Magnesium stearat Lubricant
Talkum Lubricant
MCC Pengisi

9. Pembuatan produk skala lab

Tablet aminofilin 750 mg
Fase dalam : 95% x 750 mg = 712,5 mg
 Metformin 500 mg
 HPMC 712,5 mg x 4% = 28,5 mg
 PVP 712,5 x 5% = 35,625 mg
 MCC qs
 Fase Luar : 5 % x 750 mg = 37,5 mg
 Magnesium stearat 37,5 x 3% =1,125 mg
 Talcum 37,5 x 2 % = 0,75 mg
Penimbangan skala Labor 1000 tablet
 Metformin 500 mg x 1000 = 500.000 mg = 500 g
 HPMC 28,5 mg x 1000 = 28.500 mg = 28,5 g
 PVP 35,625 mg x 1000 = 35.635 mg = 35,625 g
 Mg stearat 1,125 mg x 1000 = 1.125 g
 Talcum 0,75 x 1000 = 750 mg
Cara kerja
Buat polimer HPMC terlebih dahulu. Lalu buat campuran metformin, MCC, dan PVP yang
sudah diayak dengan ayakan berukuran 1150 µm. lalu campuran tersebut digranulasi dengan
menggunakan isopropyl alcohol dan di ayak dengan ayakan berukuran 100µm dan keringkan
pada suhu 50°C selama dua jam hingga didapat kadar air sisanya 2-3% b/b. granulasi kering
yang sudah didapat diayak dengan ayakan berukuran 250µm dan dicampur dengan mg stearat
dan talcum selama 2 menit. semua granul ditimbang untuk menyesuaikan berat akhir dari
masing-masing tablet kemudian tablet di cetak dengan alat.

10. Evaluasi produk skala lab

Evaluasi Granul
a. Kandungan air (Voigt, 1995)
Mengukur kandungan air dilakukan dengan menggunakan alat infrared
moisture balance. Caranya: ditimbang 5 gram granul dan diletakkan pada piring
timbangan sebelah kiri dan posisi lampu diletakkan pada ketinggian 6 cm
sehingga bisa mencapai suhu 105o C. Perhatikan skala kadar air pada posisi nol,
kemudian lampu dihidupkan. Perhatikan jika granul mulai mengering, skala
kesetimbangan akan berubah. Dengan bantuan knop indikator, skala
kesetimbangan dapat digerakkan agar tercapai kesetimbangan kembali. Bila
indikator kesetimbangan sudah kembali, maka granul benar-benar kering dan
skala dapat dibaca. Atau granul kering ditimbang dan kandungan air dihitung
dengan rumus :
 Kandungan air = x 100 %

Dimana W1 = Berat granul awal (gram)

W2 = Berat granul yang sudah kering (gram)
b. Kecepatan alir (Lachman dkk, 1994; Voigt, 1995)
Ditimbang 30 gram granul dan masukkan ke dalam corong yang bagian
bawahnya ditutup. Pada saat yang bersamaan tutup dibuka dan stopwatch
dihidupkan. Dicatat waktu yang dibutuhkan granul untuk mengalir seluruhnya
dari corong dan dihitung kecepatan alirnya dengan rumus :

Kecepatan alir =

Hubungan Kecepatan Alir dengan Sifat Aliran Serbuk (Aulton, 1988).

Kecepatan Alir (g/detik) Sifat Aliran

>10 Sangat baik

4-10 Baik

1,6-4 Sukar

<1,6 Sangat sukar

c. Sudut istirahat (Lachman dkk, 1994; Voigt, 1995)

Ditimbang 30 gram granul dan dimasukkan dalam corong yang bagian
bawahnya ditutup. Kemudian tutup dibuka dan dibiarkan granul mengalir
seluruhnya dari corong dimana granul ditampung menggunakan kertas grafik.
Lalu diukur diameter dasar granul dan tinggi kerucut yang terbentuk dengan
penggaris. Kemudian diukur sudut istirahatnya dengan rumus :
Tg α =

Dimana h = tinggi tumpukan granul

r = jari-jari
 Hubungan Sudut Istirahat dengan Sifat Aliran (Aulton, 1988)

Sudut istirahat (Tg α) Sifat aliran

<25 Sangat baik

25-30 Baik

30-40 Cukup

>40 Sangat buruk

d. Bobot jenis nyata (Lachman dkk, 1994; Voigt, 1995)

Ditimbang 30 gram granul (Wo), masukkan dalam gelas ukur 100 mL.
dan diamati volumenya (Vo). Bj nyata dihitung dengan rumus :
Bj nyata =

e. Bobot jenis mampat (Lachman dkk, 1994; Voigt, 1995)

Ditimbang 30 gram granul (Wo), masukan ke dalam gelas ukur 100 mL
dan diukur volumenya (Vt). Kemudian diletakkan pada alat tap density tester
dengan pengetukan sebanyak 1250 kali dan dicatat volumenya (Vt1). Jika
selisih antara Vt dan Vt1 tidak lebih dari 2 mL, maka dipakai Vt. Bobot jenis
mampat dihitung dengan rumus :
Bj mampat =

f. Bobot jenis benar (Lachman dkk, 1994; Voigt,1995)

Menggunakan piknometer dan pelarut paraffin. Caranya : ditimbang
piknometer kosong (a) dan ditambah paraffin sampai penuh (b), lalu ditimbang
kembali. Piknometer kosong ditambah 2 gram granul, dan ditimbang (c),
kemudian ditambah paraffin sampai penuh dan ditimbang kembali (d). Bobot
jenis benar dihitung dengan rumus :
Bj pelarut ( ) =

Bj benar =
g. Kompresibilitas (Lachman dkk, 1994; Voigt, 1995)
Kompresibilitas =

Hubungan Kompresibilitas dengan Sifat Aliran Serbuk (Aulton, 1988)

Kompresibilitas (%) Sifat Aliran
5-15 Sangat baik

12-17 Baik

18-22 Cukup

23-33 Kurang

34-38 Sangat kurang

>38 Sangat buruk

h. Porositas (Voigt, 1995)

Porositas = 1 -

i. Faktor Hausner (Lachman dkk, 1994)

Faktor Hausner =

Faktor Hausner : < 1,25 Aliran baik

> 1,5 Aliran buruk

j. Persentase fines/sebuk halus (Lachman dkk, 1994; Voigt, 1995)

Dilakukan dengan metode pengayakan. Caranya : 30 gram granul
diletakkan di atas ayakan dan diayak. Granul yang masih tertinggal diayakan
ditimbang. Persentase fines dihitung dengan rumus :

% Fines = x 100%
Pengesahan
Disusun oleh
Bagian formulasi
Disetujui oleh
Manager R&D
 FORM B
Pengembangan Metoda Analisis
Output : Metode Uji Mutu Produk Ruahan

PT KITA Farma, Tbk

Padang, Sumatera Barat

1. Uji waktu hancur

a. Persyaratan
Kecuali dinyatakan lain semua tablet harus hancur tidak lebih dari 15 menit
untuk tablet tidak bersalut & tidak lebih dari 60 menit untuk tablet salut
selaput. Alat : Disintegration tester. (Sumber: Farmakope Ed.IV)
b. Cara penetapan :
Dimasukkan 5 tablet ke dalam tabung berbetuk keranjang, kemudian
diturunnaikkan tabung secara teratur 30 kali setiap menit dalam medium air
dengan suhu antara 36-38 derajat celcius. Tablet dinyatakan hancur jika tidak
ada bagian tablet yang tertinggal di atas kaca. Dicatat lama waktu hancur tablet
(Anonim, 1979).
2. Uji Kekerasan
a. Persyaratan :
Ukuran yang didapat per tablet minimal 4 kg/cm2, maksimal 10 kg/cm2. Alat
: hardness tester.
b. Cara penetapan
Ambil 20 tablet ukur kekerasan menggunakan alat “hardness tester” → hitung
rata-rata dan Standard Deviation (SD).
3. Uji Keseragaman Bobot
a. Persyaratan
Tidak boleh lebih dari dua tablet yang bobotnya menyimpang lebih dari 5%
bobot rata-ratanya dan tidak satu tabletpun yang bobotnya menyimpang lebih
dari 10% bobot rata-ratanya.
b. Cara Penetapan
Timbang 20 tablet, dihitung bobot rata2 tiap tablet → jika ditimbang satu-
persatu, hitung bobot rata-rata tablet.
4. Uji kerapuhan
a. Persyaratan
Nilai F dinyatakan baik jika < 1%, jika F > 1% maka tablet dapat diperbaiki
dengan cara meningkatkan/menambah kekerasan tablet
Alat : Friabilator
b. Cara Penetapan
Ambil 20 tablet → bersihkan dari serbuk halus, timbang → masukkan ke
dalam alat uji “friabilator” → putar sebanyak 100 putaran → keluarkan tablet,
bersihkan dari serbuk yang terlepas, timbang kembali → hitung %.
5. Uji Keseragaman Ukuran
a. Persyaratan
Kecuali dinyatakan lain, tidak lebih dari 3x diameter tablet dan tidak kurang
dari 4/3x tebal tablet.
Alat : Jangka sorong
b. Cara Penetapan
Menggunakan 20 tablet ukur diameter dan ketebalannya menggunakan jangka
sorong → hitung rata-rata dan SD nya.
6. Uji Penampilan
Tablet diamati secara visual meliputi : warna (homogenitas), bentuk (bundar,
permukaan rata/cembung), cetakan (garis patah, tanda, logo, pabrik), dll.
7. Uji disolusi tablet
a. Persyaratan
Toleransi dalam waktu 45 menit harus larut tidak kurang dari 70% metformin
yang tertera pada etiket.
b. Cara penetapan
Penyiapan larutan uji
Media disolusi: 1000 ml larutan kalium fospat mono basa P 0,68% atur pH 6,8
dengan penambahan natrium hidroksida1N. Alat tipe 1: 100rpm waktu 5 menit
Dengan prosedur lakukan penetapan jumlah metformin yang terlarut dengan
mengukur serapan filtrat larutan uji, jika perlu di encerkan dengan media
disolusi dan serapan larutan baku metformin hidroklorida BPFI dalam media
yang sama pada panjang gelombang serapan maksimum lebih kurang 233nm.
Toleransi dalam waktu 45 menit harus larut tidak kurang dari 70% metformin
yang tertera pada etiket.

8. Penetapan kadar
Cara penetapan
a. Timbang seksama dan serbukan 20 tablet
b. Kocoksejumlah serbuk tablet yang mengandung 100 mg metformin
hidroklrida dalam 70 ml air selama 15 menit, saring, buang 20 ml filtrat
pertama. Encerkan 10 ml larutan ini dengan air hingga 100 ml.
c. Larutan baku timbang seksama sejumlah metformin larutkan dan encerkan
dengan air hingga kadar lebih kurang 14 µg per ml. Kur serapan larutan uji
dan larutan baku menggunakan air sebagai blanko pada panjang gelombang
maksimum232 nm.
.
Pengesahan

1 Disusun oleh Bagian Metoda

Analisis/ Uji Stabilitas

2 Disetujui oleh Manager

QA / QC
Form C
Pengembangan Kemasan
Output : Desain Kemasan

PT STIFI Farma

Padang, Sumatra Barat

1. Desain Kemasan primer

2. Desain Kemasan Sekunder

METFORTOU®
Tablet SR

Diproduksi oleh :
PT. KITA FARMA

METFORYOU® Komposisi :
Tablet Metformin.......... 500 mg
1 strip @ 10 tablet Indikasi : Diabetes tipe 2 dengan
kelebihan berat badan maupun dengan
berat badan normal dan apabila diet

tidak berhasil.
3. Desain Brosur

METMIN®
Tablet

Komposisi :
Tablet mengandung
Metformin......................................................500 mg

Farmakologi:
METFORYOU ®mengandung metformin yang merupakan
zat antihiperglikemik oral golongan biguanid. Mekanisme
kerja Metformin menurunkan kadar gula darah dan tidak
meningkatkan sekresi insulin. Metformin tidak mengalami
metabolisme di hati, diekskresikan dalam bentuk yang tidak
berubah terutama dalam air kemih dan sejumlah kecil dalam
tinja.

Indikasi:
Diabetes tipe 2 dengan kelebihan berat badan maupun
dengan berat badan normal dan apabila diet tidak berhasil.

Efek samping:
Gangguan gastrointestinal, anoreksia, mual, muntah, diare.

Aturan pakai:
3 x sehari 1 tablet,

Peringatan dan Perhatian

Gangguan fungsi ginjal.

Kemasan
blister @ 10 tablet

No Reg : DKL 1413701410 A1

Simpan di tempat terlindung cahaya

Diproduksi oleh
PT STIFI-Farma
Padang-Indonesia
Pengesahan

1 Disusun oleh

Bagian kemasan/registrasi

2 Disetujui oleh

Manager R&D
 Form D
Uji Stabilitas
Output: Metode Uji StabilitasUJI STABILITAS

PT KITA Farma, Tbk

Padang, Sumatra Barat

1. Alat dan kondisi uji (suhu dan kelembaban)

a. Alat

Alat yang digunakan yaitu climatic chamber untuk menjaga agar suhu ekstrim
dan kelembaban nisbi terkendali

b. Kondisi uji
Untuk produk baru biasanya pengujia dilakukan pada suhu ekstrim yang
dikendalikan ( 40ºC ± 20º C) dengan kelembaban nisbi ruangan 75%±5%,
kecuali untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu rendah
(5ºC±2ºC) dengan kelembaban nisbi ruangan 60%±5%. Rentang waktu
pengujian untuk uji stabilitas dipercepat dilakukan pada bulan 0,1,2,3, dan 6.
Biasanya pengujian pada bulan ke-6 hanya untuk senyawa obat baru.

2. Jumlah Sampel Uji

Setiap formula sediaan yang sudah dikemas  dimasukkan ke dalam botol cokelat
100 ml  Setiap botol cokelat diisi 18tabletl  @2 tablet dari sembilan formula yang
berbeda  pengamatan dilakukan setiap minggu sampai 12 minggu (3 bulan) 
siapkan 12 botol  Botol yang berisi tablet disimpan di dalam climatic chamber
dengan suhu (40±2) °C dan RH (75±5)% selama 3 bulan (lihat criteria pada tabel) 
Seminggu sekali tablets diukur kadar bahan obat dan kadar airnya termasuk pada
minggu ke-0, yaitu bersamaan dengan dimasukkannya tablets ke dalam climatic
chamber.
3. Metode Uji
Metoda uji yang digunakan yaitu metoda uji dipercepat
4. Analisis Data dan perhitungan umur simpan obat
Konsentrasi awal suatu obat yang terurai menurut kinetika orde I adalah 94
unit/ml. Laju dekomposisi spesifik k yang diperoleh dari plot Arrhenius : 2,09x10-
5jam-1pada suhu kamar 250C. Eksperimen sebelumnya menunjukkan bahwa jika
kadar obat dibawah 45 unit/ml obat tersebut sudah tidak berkhasiat dan harus ditarik
dari pasaran. Hitung kadaluwarsa obat tsb

Pengesahan
1 Disusun oleh
Bagian metode analisis/uji stabilitas
2 Disetujui oleh
Manager R&D
 Form E
Uji BE
Output: Protokol Singkat Uji BE

PT STIFI Farma, Tbk

Padang, Sumatra Barat

1. PENDAHULUAN
Metformin merupakan antidiabetik oral yang termasuk ke dalam golongan
biguanida. Tiga senyawa lain yang termasuk golongan biguanida adalah fenformin dan
buformin, tetapi fenformin telah ditarik dari peredaran karena sering menyebabkan
asidosis laktat. Saat ini golongan biguanida yang banyak digunakan adalah metformin.
Metformin menurunkan produksi glukosa dihepar dan meningkatkan sensitivitas
jaringan otot dan adiposa terhadap insulin.
Metformin hidroklorida diindikasikan untuk terapi diabetes mellitus tipe II
yang tidak terkontrol dengan memuaskan oleh diet dan obat lain, pengobatan utama
dan tambahan, dan biasa digunakan dalam bentuk pengobatan tunggal ataupun
kombinasi dengan insulin atau golongan sulfonylurea. Produk obat inovator yang
mengandung metformin hidroklorida diproduksi oleh PT. Merck dengan nama dagang
Glucophage® berupa sediaan tablet lepas lambat (extendedrelease) atau Glucophage®
XR yang tersedia dengan dua macam dosis, 500 mg dan750 mg metformin
hidroklorida. Oleh karena itu, uji disolusi terbanding tablet lepas lambat Metformin ®
yang mengandung 750 mg metformin hidroklorida dilakukan dengan menggunakan
produk inovator Glucophage® XR sebagai pembanding.
Bioavailabilitas ( ketersediaan hayati)
Persentase dan kecepatan zat aktif dalam suatu produk obat yang
mencapai/tersedia dalam sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh/aktif setelah pemberian
produk obat tersebut, diukur dari kadarnya dalam darah terhadap waktu atau dari
ekskresinya dalam urin. Bioavailabilitas absolut: bila dibandingkan dengan sediaan
intravena yang bioavailabilitasnya 100%. Bioavailabilitas relatif : bila dibandingkan
dengan sediaan bukan intravena.Tujuan untuk mempelajari bioavailabilitas adalah:
  Menentukan rute pemberiaan obat(khusus untuk obat baru)
 Menentukan bentuk sediaan serta untuk menilai mutu dan menjamin
efektivitas
 Untuk pengembangan formula
 Cara pemberiaan obat yang baik

Bioekivalensi
Dua produk obat disebut bioekivalen jika keduanya mempunyai ekivalensi
farmaseutik atau merupakan alternatif farmaseutik dan pada pemberian dengan dosis
molar yang sama akan menghasilkan bioavailabilitas yang sebanding sehingga efeknya
akan sama, dalam hal efikasi maupun keamanan.Jika bioavailabilitasnya tidak
memenuhi kriteria bioekivalen kedua produk obat tersebut disebut bioinekivalensi.
Tujuan untuk mempelajari biekivalensi adalah untuk membandingkan suatu obat dari
berbagai produk obat.

DESAIN DAN PELAKSANAAN UJI BIOEKIVALENSI

Studi bioekivalensi (BE) adalah studi bioavailabilitas (BA) komparatif yang
dirancang untuk menunjukkan bioekivalensi antara produk uji (suatu produk
obat“copy”) dengan produk obat inovator / pembandingnya. Caranya dengan
membandingkan profil kadar obat dalam darah atau urin antara produk-produk obat
yang dibandingkan pada subyek manusia. Karena itu desain dan pelaksanaan studi BE
harus mengikuti Pedoman Cara Uji Klinik yang Baik (CUKB), termasuk harus lolos
Kaji Etik(Oleh karena studi BA / BE dilakukan pada subyek manusia (suatu uji klinik)
maka protokol studi harus lolos Kaji Etik terlebih dahulu sebelum studi dapat dimulai).
Studi biasanya dilakukan pada subyek yang sama (dengan desain menyilang)
untuk menghilangkan variasi biologik antar subyek (karena setiap subyek menjadi
kontrolnya sendiri), hal ini sangat memperkecil jumlah subyek yang dibutuhkan. Jadi
untuk membandingkan 2 produk obat, dilakukan studi menyilang 2-way (2 periode
untuk pemberian 2 produk obat pada setiap subyek).
Pemberian produk obat yang pertama harus dilakukan secara acak agar efek
urutan (order effect) maupun efek waktu (period effect), bila ada, dibuat
seimbang.Kedua perlakuan dipisahkan oleh periode washout yang cukup untuk
eliminasi produk obat yang pertama diberikan (biasanya lebih dari 5 x waktu paruh
eliminasi yang dominan dan/atau waktu paruh terminal dari obat, atau lebih lama jika
mempunyai metabolit aktif dengan waktu paruh yang lebih panjang. Karena itu, untuk
obat dengan waktu paruh yang panjang, dapat dipertimbangkan penggunaan desain 2
kelompok paralel.
 Pada umumnya, studi dosis tunggal sudah cukup, tetapi studi dalam keadaan tunak
(steady-state) mungkin diperlukan untuk :
obat dengan kinetik yang non-linear (eliminasinya bergantung pada dosis atau
mengalami kejenuhan pada dosis terapi), mis. difenilhidantoin, fluoksetin,
paroksetin.
 obat dengan kinetik yang bergantung pada waktu pemberian obat
(kronofarmakologi), mis. kortikosteroid, siklosporin, teofilin.
 Beberapa bentuk sediaan lepas lambat / terkendali (studi dosis tunggal lebih
sensitif untuk menjawab pertanyaan utama BE, yakni penglepasan zat aktif dari
produk obat ke dalam sirkulasi sistemik, karena itu studi keadaan tunak umumnya
tidak dianjurkan oleh FDA, bahkan jika kinetiknya nonlinear sekalipun).
Dapat dipertimbangkan untuk :
 obat dengan kadar plasma atau kecepatan eliminasi intra-subyek yang sangat
bervariasi sehingga tidak memungkinkan untuk menunjukkan bioekivalensi
dengan studi dosis tunggal, sekalipun pada jumlah subyek yang cukup banyak,
dan variasi ini berkurang pada keadaan tunak.
obat yang metode penetapan kadarnya dalam plasma tidak cukup sensitive.
 Untuk mengukur kadarnya dalam plasma pada pemberian dosis tunggal
(sebagai alternatif dari penggunaan metode penetapan kadar yang lebih
sensitif), mis. loratadin. Pada studi keadaan tunak, jadwal pemberian obat harus
mengikuti aturan dosis lazim yang dianjurkan. Pada studi ini, menurunnya
kadar obat yang pertama terjadi bersamaan dengan meningkatnya kadar obat
yang kedua, sehingga periode washout dapat diperpendek menjadi sedikitnya 3
x waktu paruh eliminasi obat.
SUBYEK
Kriteria seleksi
Kriteria inklusi dan eksklusi harus dinyatakan dengan jelas dalam protokol :
 Sukarelawan sehat (untuk mengurangi variasi antar subyek
 Sedapat mungkin pria dan wanita (jika wanita, pertimbangkan risiko pada
wanita subur.
 umur antara 18-55 tahun.
 Berat badan dalam kisaran normal (IMT = = 18 - 25)TB2 (m)
Kriteria sehat berdasarkan uji laboratorium klinis yang baku (hematologi rutin,
fungsi hati, fungsi ginjal, gula darah, dan urinalisis), riwayat penyakit, dan pemeriksaan
fisik. Pemeriksaan khusus mungkin harus dilakukan sebelum, selama dan setelah studi
selesai, bergantung pada kelas terapi dan profil keamanan obat yang diteliti. Misalnya,
untuk obat dari kelas fluorokuinolon yang diketahui dapat memperpanjang interval QT,
harus dilakukan pemeriksaan EKG.
 Sebaiknya bukan perokok. Jika perokok sedang (kurang dari 10 batang
sehari) diikutsertakan, harus disebutkan dan efeknya pada hasil studi harus
didiskusikan.
 Tidak mempunyai riwayat ketergantungan pada alkohol atau penyalah
gunaan obat.
 Tidak kontraindikasi atau hipersensitif terhadap obat yang diuji.
 Untuk obat yang terlalu toksik untuk diberikan kepada sukarelawan sehat
(mis. sitostatik, antiaritmia), maka digunakan penderita dengan indikasi yang
sesuai.
 optional.- Uji serologis terhadap Hepatitis B (HBsAg), Hepatitis C (anti-
HCV) dan HIV (anti-HIV)

Jumlah subyek
Jumlah subyek yang dibutuhkan dihitung berdasarkan parameter bio-
availabilitas yang utama, yakni AUC atau luas area di bawah kurva kadar obat dalam
 darah terhadap waktu, yang menunjukkan jumlah obat yang masuk peredaran darah
sistemik.Untuk desain menyilang 2-way, jumlah subyek yang dibutuhkan ditentukan
oleh :
 perbedaan nilai rata-rata AUC antara produk uji (test = T) dan produk
pembanding (reference = R) yang sesuai dengan kriteria bioekivalen, yakni
rasio nilai rata-rata geometrik (AUC)T / (AUC)R = 1.00 dengan 90% CI = 0.80
– 1.25.
 batas kemaknaan α, diambil 5% (2-arah).
 power, yakni probabilitas untuk menerima bioekivalensi dengan benar, diambil
90% (1 arah).
 koefisien variasi (coefficient of variation = CV) intrasubyek dari AUC obat
yang diteliti. Dengan ketentuan a), b) dan c) tersebut diatas, maka jumlah
subyek tergantung dari CV intrasubyek sbb. (umumnya, CV intrasubyek < 20).
Parameter pengujian sebagai berikut
 data plasma ( Cp max, t max, laju eliminasi, AUC)
 data urin
 pengamatan klinis
 efek farmakologi akut
2. TUJUAN PENELITIAN
 Menentukan rute pemberiaan obat(khusus untuk obat baru)
 Menentukan bentuk sediaan serta untuk menilai mutu dan menjamin
efektivitas
 Untuk pengembangan formula
 Cara pemberiaan obat yang baik untuk membandingkan suatu obat dari
berbagai produk obat.

3. METODE PENELITIAN
DISAIN
Studi biasanya dilakukan pada subyek yang sama (dengan desain menyilang)
untuk menghilangkan variasi biologik antar subyek (karena setiap subyek menjadi
kontrolnya sendiri), hal ini sangat memperkecil jumlah subyek yang dibutuhkan. Jadi
untuk membandingkan 2 produk obat, dilakukan studi menyilang 2-way (2 periode
untuk pemberian 2 produk obat pada setiap subyek).

SUBYEK
Sukarelawan : penelitian melibatkan 10 sukarelawan laki-laki sehat, berumur
20-31 tahun, dengan berat badan 49-68 kg. Sukarelawan tidak mempunyai riwayat
gangguan gastrointestinal, penyakit jantung, hepar maupun ginjal. Pemeriksaan
laboratorik terhadap fungsi ginjal, fungsi hepar, hematologi dan kimia darah
menunjukkan hasil yang normal.
4. ANALISIS OBAT
Obat uji dan cara pemberian : tablet lepas lambat Metformin ® yang
mengandung 750 mg metformin hidroklorida dilakukan dengan menggunakan produk
inovator Glucophage® XR sebagai pembanding.
kemudian ditetapkan konsentrasi AUC rata-rata yang dinyatakan dalam tabel,
kemudian dihitung :
 Bioavailabilitas relatif tablet dibandingkan dengan produk inovator
 Bioavailabilitas absolut tablet
5. PERHITUNGAN PARAMETER BIOAVAILABILITAS OBAT DALAM
DARAH
Bioavailabilitas relatif tablet dibandingkan dengan larutan oral

F = AUC zat uji

AUC zat standar

F = dosis standar
dosis zat uji

6. ANALISA STATISTIK
Dari data darah
Parameter bioavailabilitas yang dibandingkan untuk penilaian bioekivalensi
adalah AUC, Cmax dan tmax
 Cara menghitung AUC0→t ; AUC0→∞ ; ke , t½
Data yang bergantung pada kadar, yakni AUC dan Cmax , harus ditransformasi
logaritmik (ln) terlebih dulu sebelum dilakukan analisis statistik, karena
kinetik obat mengikuti kinetik first order sehingga dalam skala logaritmik
akan diperoleh distribusi yang normal dan varians yang homogen.
Selanjutnya nilai-nilai ln AUC ke-2 produk dibandingkan menggunakan
analisis varians (ANOVA) untuk desain menyilang 2-way yang
memperhitungkan sumber-sumber variasi berikut :
produk obat yang dibandingkan (Test dan Reference),
periode pemberian obat (I dan II),

Dari data urin

Parameter yang dibandingkan adalah Ae dan (dAe/dt)max

Pengesahan
1 Disusun oleh
Bagian metode analisis/uji stabilitas
2 Disetujui oleh
Manager R&D

Form F
Registrasi obat
Output: Nomor Registrasi Obat

PT KITA Farma, Tbk

Padang, Sumatra Barat
 1. Registrasi Obat

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

D K L 1 4 1 3 7 0 1 4 1 0 A 1

2. Penjelasan masing-masing digit

Digit 1 : D = Dagang
Digit 2 : Kekuatan / Golongan obat :
 Keras (K)

Digit 3 : Jenis produksi :

 Lokal (L)
Digit 4, 5 : Tahun pendaftaran obat jadi ke Depkes (tahun keluarnya
nomor registrasi), diambil dari angka terakhir pada tahun
tersebut.

Digit 6, 7, 8 : Nomor urut pabrik di Indonesia.

Digit 9, 10, 11 : Nomor urut obat jadi pada suatu pabrik yang disetujui Depkes.

Digit 12, 13 : Bentuk sediaan obat jadi: tablet

Digit 14 : - Kekuatan sediaan obat jadi yang disetujui (sesuai dosis obat).

- Lebih tinggi / rendah dari yang didaftarkan berikutnya.

A = kekuatan obat jadi 1 yang disetujui.

Digit 15 : Kemasan, 1 = untuk kemasan utama

 Pengesahan

1 Disusun oleh

Bagian kemasan/registrasi

2 Disetujui oleh

Manager R&D

Form G
Trial Skala Produksi
Output : Catatan Pengolahan Bets

No. :
CATATAN
Tanggal berlaku
PT. KITA Farma, Tbk PENGOLAHAN BETS
Mengganti,
Padang, Sumatera Barat Tablet Metformin 500
No. :
mg
Tanggal berlaku
 Disusun oleh : Disetujui oleh :
Seksi Formulasi Manager Produksi Manager QC

Tanggal : Tanggal : Tanggal :

Kode Nama Produk No. Bets Besar Bets Bentuk sediaan

Produk Metforyou® Tablet SR

Kemasan Tanggal mulai pengolahan Tanggal selesai pengolahan

Blister

Komposisi
Metformin 500 mg

Spesifikasi
Tablet Metformin
Pemerian : butir atau serbuk, putih, rasa pahit
Bahan – Bahan : semua bahan baku yang dipakai harus memenuhi spesifikasi
yang terbaru.

Peralatan
Peralatan yang digunakan terbuat dari bahan inert.
Mesin pengaduk (share granulator)
Alat pengering (Fluid Bed Drier)
Mesin pengayak (Oscillating granulator)
Mesin pencetak tablet (Manesty)
Mesin pengemas strip
Desintergration tester
Strong cobb
Roche friabilator
Disolution tester
 Alat-alat gelas
Pernyataan: Peralatan yang digunakan harus dalam keadaan bersih

Bahan
Zat Aktif : Metformin
Zat Pengisi : MCC
Bahan Pengikat : larutan PVP
Bahan Pelincir : lubrikan (Mg stearat)
Anti adheren dan Glidant : talk

Penimbangan
Bahan Jumlah
Satu Unit Satu Bets Ditimbang
Metformin 500 mg 1000 50 g
HPMC 28,5 mg 1000 28,5 g
PVP 35,625 mg 1000 35,625 g
MCC Qs 1000 qs
Mg. Strearat 1,125 mg 1000 1,125 g
Talk 0,75 mg 1000 750 mg
Penimbangan ini harus dilebihhkan 10 %

Prosedur Pengolahan untuk 1000 tablet

Buat polimer HPMC terlebih dahulu. Lalu buat campuran metformin, MCC, dan PVP
yang sudah diayak dengan ayakan berukuran 1150 µm. lalu campuran tersebut
digranulasi dengan menggunakan isopropyl alcohol dan di ayak dengan ayakan berukuran
100µm dan keringkan pada suhu 50°C selama dua jam hingga didapat kadar air sisanya
2-3% b/b. granulasi kering yang sudah didapat diayak dengan ayakan berukuran 250µm
dan dicampur dengan mg stearat dan talcum selama 2 menit. semua granul ditimbang
 untuk menyesuaikan berat akhir dari masing-masing tablet kemudian tablet di cetak
dengan alat dan lakukan evaluasi.

Form H
Trial Skala Produksi
Output : Catatan Pengemasan Bets

No :
PT. KITA CATATAN PENGEMASAN Tanggal Berlaku :
FARMA, Tbk BETS
 Padang, Mengganti
Sumatera Barat Tablet Metformin 500 mg No :
Tanggal Berlaku :

Disusun Oleh : Disetujui Oleh :

Bagian Manager Produksi Manager QC
Formulasi

Tanggal : Tanggal :
Tanggal :
Kode Produk Nama Produk No.Bets Besar Bets Bentuk
sediaan

Kemasan Tanggal Mulai Pengemasan Tanggal selesai

Pengemasan

Penerimaan bahan pengemas

Nama Jumlah Jumlah

Kode No
Bahan Paraf
bahan Dibutuhkan Diterima QC Dipakai Diterima
Pengemas

Catatan : Diperiksa Oleh Disetujui Oleh

Manager Produksi Manager Pengawasan Mutu
Tanggal : Tanggal :

Prosedur pengemasan primer

Prosedur Pengisian Paraf

1. Pengisian dan Penutupan Blister

2. Pengambilan Contoh

Peosedur pengemasan sekunder

Prosedur Pengemasan sekunder Paraf
1. pencetakan kode bets pada label
Kebersihan mesin cetak diperiksa
Cetak nomor bets dan tanggal
kadaluarsa pada tiap label dengan
memakai mesin pencetak.
Pengawasan selama proses
Periksa cetakan nomor bets dan tanggal
kadaluarsa
Catat jumlah label yang sudah dicetak
dilaporkan pencetakan nomor bets.
2. pencetakan dus lipat
Kebersihan mesin cetak diperiksa
tanggal.... oleh....
Cetak nomor bets pada tiap dus lipat
degan memakai mesin cetak
Pengawasan selama proses
Periksa cetakan nomor bets dan tanggal
kadaluarsa
Catat jumlah dus lipat yang sudah
dicetak dilaporkan pencetakan
nomor bets
3. melipat brosur
Kebersihan mesin cetak diperiksa
tanggal...oleh.....
Cetak nomor bets pada tiap dus lipat
dengan memakai mesin pencetak
Pengawasan selama Proses
 Catat jumlah brosur yang sudah dilipat
dilaporkan pencetakan nomor bets
atau pelipatan.
4. pencetakan laber luar
Cetak nomor bets dan tanggal
kadaluarsa diatas tiap label luar
secara manual
Pengawasa Selama proses
Periksa nomor bets dan tanggal
kadaluarsa pada label luar
Catat jumlah label luar yang sudah
dicetak dilaporkan pencetakan
nomor bets.
5. pengemasan akhir
Kemas 10 blister ke dalam dus bersama
dengan sebuah brosur.
Kemas 50 dus ke dalam master box
Tandai master box dengan label luar
Pengawasan selama proses
Catat jumlah blister yang selesai
dikemas
Catat jumlah dus lipat dan label luar
yang sudah dicetak tetapi tidak
terpakai dan dimusnahkan
Dus yang tidak terpakai...buah
Label ang tidak terpaka...buah
6. pengiriman ke gudang
Catat pengiriman nomor .... jumlah...
tanggal.... oleh...
Hasil obat jadi
Hasil Kemasan Jumlah Satuan
Untuk dijual
Contoh pertinggal
Ditolak

Hasil teoritis .......

Hasil Nyata .......
Batas 99,5 – 100% dari hasil teoritis .......
Jika hasil nyata diluar batas tersebut diatas, lakukan penyidikan
terhadap kegagalan dan berikan penjelasan dibawah ini
Penjelasan :

Pelulusan oleh pengawasan mutu

No.....Tanggal....
Catatan

Pemeriksaan Proses Pengemasan Peninjauan Catatn

Pengemasan Bets

Bagian Formulasi Manajer Produksi Manajer QC

Tanggal Tanggal Tanggal

Pengesahan
No Uraian Nama Tanda Tangan
1 Disusun Oleh anggota Nova jumaynah,S.Farm
seksi formulasi Noviana Dewi, S.Farm
Mariza wahyuni, S.Farm
Tomi kurnia putra, S.Farm
Irna mustika, S.Farm

2 Disetujui oleh kepala Drs. H. Firmansyah, MS, Apt

seksi formulasi