Ikatan Kimia Pada Interaksi Obat Dengan Reseptor

Respon biologis merupakan akibat interaksi molekul obat dengan gugus fungsional
molekul reseptor. Interaksi ini dapat berlangsung karena kekuatan ikatan kimia tertentu. Tipe
ikatan kimia yang terlibat dalam interaksi obat reseptor antara lain adalah ikatanikatan kovalen, ion-ion yang saling memperkuat (reinforce ions), ion (elektrostatik), hidrogen,
ion- dipol,dipol- dipol, van der waals, ikatan hidrofob, dan transfer muatan.
Pada umumnya ikatan obat reseptor bersifat reversible sehingga obat segera
meninggalkan reseptor bila kadar obat dalam cairan luar sel menurun. Untuk ini ikatan yang
terlibat dalam interaksi obat-reseptor harus
relatif lemah tetapi masih cukup kuatuntuk berkompetisi dengan lain-lain
ikatan dengan tempat kehilangan . Pada interaksiobat dengan reseptor,
senyawa dapat menggabungkan beberapa ikatan yang lemah, seperti ikatan hidrogen, ion, iondipol, dipol-dipol, transfer muatan, hidrofob, dan ikatan van der Walls, sehingga secara total
menghasilkan ikatan yang cukup kuat dan stabil. Untuk suatu tujuan tertentu, misal
diinginkan efek berlangsung lama dan ireversibel, seperti pada obat antibakteri dan antikanker,
diperlukan ikatan yang lebih kuat yaituikatan kovalen.
Interaksi obat terjadi jika efek suatu obat berubah akibat adanya obat lain, makanan atau
minuman. Interaksi obat dapat menghasilkan efek yang memang dikehendaki atau efek yang
tidak dikehendaki yang lazimnya menyebabkan efek samping obat atau toksisitas karena
meningkatnya kadar obat didalam plasma, atau sebaliknya menurunnya kadar obat dalam plasma
yang menyebabkan hasil terapi menjadi tidak optimal (Gitawati, 2008)

Interaksi obat- reseptor

Tipe ikatan kimia yang terlibat dalam interaksi obat reseptor antara lain adalah ikatan
kovalen, ikatan ion-ion (reinforce ions), ikatan ion (elektrostatik), ikatan hidrogen,ikatan iondipol, ikatan dipol-dipol, ikatan van der waals, ikatan hidrofob dan transfer muatan.
Ikatan Kovalen
Ikatan kovalen terbentuk bila ada dua atom saling menggunakan sepasang elektron secara
bersama- sama. Ikatan ini merupakan ikatan yang paling kuat dengan rata rata kekuatan ikatan
100 kkal/mol. Pada suhu normal ikatan bersifat ireversibel dan hanya dapat pecah bila ada
pengaruh katalisator enzim tertentu. Umumnya ikatan ini digunakan untuk tujuan terapi tertentu.
Contoh Obat yang mekanisme kerjanya melibatkan ikatan kovalen diantaranya :
1.Turunan Nitrogen Mustar
Turunan ini merupakan senyawa pengalkilasi yang pada umumnya digunakan sebagai obat
antikanker. Contoh obat: mekloretamin, siklofosfamid,klorambusil dan tiotepa. Adapun
mekanisme kerja obat turunan nitrogen mustar yaitu senyawa melepaskan ion Cl- membentuk
kation antara yang tidak stabil yaitu ion etilen imonium, diikuti pemecahan cincin membentuk
ion karbonium yang bersifat reaktif.
Ion ini dapat bereaksi melalui reaksi alkilasi dengan gugus-gugus donor elektron, seperti gugusgugus karboksilat, fosfat dan sulfhidril pada struktur asam amino, asam nukleat dan protein yang
sangat dibutuhkan untuk proses biosintesis sel. Akibatnya pembentukan sel menjadi terganggu
dan pertumbuhan sel kanker dihambat.

2. Turunan antibiotika beta laktam

Turunan ini seperti obat golongan penisilin dan sefalosporin yang mengandung cincin beta
lactam yang merupakan senyawa pengasilasi kuat dan mempunyai kespesifikan tinggi terhadap
gugus amino serin dari enzim transpeptidase yaitu enzim yang mengkatalisis tahap akhir sintesis
dinding sel. Reaksi asilasi ini menyebabkan kekuatan dinding sel bakteri menjadi lemah dan
mudah terjasi lisis sehingga bakteri mengalami kematian.
3. Senyawa organofosfat
Senyawa organofosfat suatu insektisida dapat berinteraksi dengan gugus serin yang merupakan
bagian fungsional dari sisi aktif enzim asetilkolinesterase.Sehingga dapat menyebabkan
penumpukann asetilkolin yang bersifat toksik pada serangga.
Diisopropilfluorofosfat (DFP) bersifat toksik dan dapat berinteraksi dengan enzim
asetilkolinesterase, baik pada manusia maupun serangga, sehingga jarang digunakan sebagai
insektisida. Namun DFP masih banyak digunakan sebagai miotik dengan masa kerja yang
panjang untuk pengobatan glaucoma. Sedangkan malation bersifat sangat khas terhadap enzim
asetilkolinesterease serangga, sehingga banyak digunakan dalam bidang pertanian sebagai
insektisida.
4. Senyawa asam organik dan Hg organik
Turunan As-organik yang digunakan sebagai antibakteri, seperti salvarsan dan karbarsan, dan
turunan Hg-organik, seperti merkaptomerin dan klormerodrin. Obat diuretik, dapat mengikat
gugus sulfhidril dari enzim atau sisi reseptor, membentuk ikatan kovalen, dan menghasilkan
hambatan yang bersifat ireversibel sehingga enzim tidak dapat bekerja normal.
5. Senyawa etakrinat
Asam etakrinat merupakan senyawa diuretik, strukturnya mengandung gugus , -keton tidak
jenuh, dapat membentuk ikatan kovalen dengan gugus SH dari enzim yang bertanggung jawab
terhadap produksi energi yang diperlukan untuk penyerapan kembali ion Na+ ditubulus renalis.
Ion Na+ yang tidak diserap kembali, kemudian dikeluarkan dengan diikuti sejumlah air sehingga
terjadi efek diuresus.
Ikatan Ion- Dipol Dan Dipol- Dipol
Adanya perbedaan keelektronegatifan atom c dengan atom yang lain seperti o dan n, akan
membentuk distribusi elektron tidak simetrik atau dipol, yang mampu membentuk ikatan dengan
ion atau dipol lain, baik yang mempunyai daerah kerapatan elektron tinggi maupun yang
rendah. Gugus-gugus yang bmempunyai fungsi dipolar antara lain gugus karbonil, ester, amida,
eter, dan nitril.gugus tersebut sering didapatkan pada senyawa yang berstruktur khas.

Contoh pada interaksi ini, yaitu turunan metadon senyawa narkotik analgesik, strukturnya
mengandung gugus n-basa dan karbonil yang dalam larutan dapat membentuk siklik akibat
adanya daya tarik menarik dipol-dipol.
Bila gugus C=O dihilangkan atau diganti dengan gugus lain, misalnya CH2, aktivitas
analgesiknya akan hilag. Hal ini disebabkan oleh hilangnya daya tarik menarik dipole- dipole
dan kemampuan membentuk siklik, sehingga senyawa tidak dapat berinteraksi secara serasi
dengan reseptor analgesik.
Ikatan Hidrogen
Ikatan hidrogen adalah suatu ikatan antara atom H yang mempunyai muatan positif parsial
dengan atom lain yang bersifat elektronegatif dan mempunyai sepasang elektron bebas dengan
oktet lengkap seperti O, N, F. Atom yang bermuatan positif parsial dapat berinteraksi dengan
atom negatif parsial dari molekul atau atom lain yang berbeda ikatan kovalennya dalam satu
molekul.
Ikatan hidrogen dibagi menjadi dua bagian, yaitu:
a. Ikatan hidrogen intramolekul yaitu ikatan yang terjadi dalam satu molekul.
b. Ikatan hidrogen intermolekul, yaitu ikatan hidrogen yang terjadi antar molekul-molekul.
c.Kekuatan ikatan intermolekul lebih lemah dibanding ikatan intramolekul. Ikatan hidrogen
dapat mempengaruhi sifat-sifat kimia, fisika senyawa seperti titik didih, titik lebur, kelarutan
dalam air, kemampuan pembentukan kelat dan keasaman. Adapun contohnya, yaitu:
1.Turunan pirazolon
1-fenil-3-metil-5-pirazolon mempunyai ikatan hidrogen intermolekul dan dapat membentuk
polimer linier dan menghasilkan tenaga ikat antar molekul yang besar.
2. Turunan asam hidroksibenzoat
Asam orto-hidroksibenzoat mempunyai ikatan hidrogen intramolekul dan secara efektif
mengurangi aktivitas gugus OH dan COOH terhadap molekul air sehingga kelarutan dalam
air menurun. Bentuk orto mempunyai keasaman lebih tinggi dan kemampuan membentuk
kelat lebih besar dibandingkan bentuk meta dan para. Bentuk meta dan para hidroksibenzoat
dapat membentuk ikatan hidrogen intermolekul sehingga mempunyai kelarutan dalam air
lebih besar dibandingkan bentuk orto. Perubahan sifat kimia fisika tersebut berpengaruh
terhadap aktivitas analgesik dan antibakteri turunan hidroksi benzoat.
3. Turunan ester asam hidroksibanzoat
Metil ester orto-hidroksibenzoat (metil salisilat) dapat membentuk ikatan hidrogen
intramolekul, gugus hidroksi fenol terlindung sehingga efek antibakterinya lemah. Metil
ester para-hidroksibenzoat (nipagin) dapat membentuk ikatan hidrogen intermolekul.
Penggabungan melalui ikatan hidrogen dapat membentuk senyawa dimer dengan gugus
hidroksi fenol masih bebas sehingga senyawa dapat berfungsi sebagai antibakteri.
4.Turunan benzotiadiazin dan sulfamilbenzoat
Obat diuretik turunan benzotiadiazin seperti klorotiazid, hidroklorotiazid dan
hidroflumetiazid serta turunan sulfamilbenzoat seperti furosemide dan klortalidon dapat

memberikan efek diuretik karena mengandung gugus sulfamil bebas yang mampu
menduduki sisi aktif enzim sehingga dapat menghambat enzim karbonik anhydrase melalui
mekanisme penghambatan bersaing.
Ikatan hidrogen memegang peranan penting pada proses reproduksi sel. Ikatan hidrogen juga
membantu kestabilan konformasi -heliks peptida- peptida dan interaksi pasangan basa khas
seperti purin dan pirimidin pada ADN. Obat antikanker tertentu seperti golongan senyawa
pengalkilasi, dapat mengalkilasi pasangan basa ADN dan mencegah pembentukan ikatan
hidrogen sehingga replikasi normal dari ADN tidak terjadi. Senyawa pengalkilasi dapat mengikat
asam nukleat dan protein secara ireversibel sehingga dapat menghambat proses biosintesis
protein sel dan berfungsi sebagai obat antikanker. Contoh: mekloretamin, klorambusil, melfalam,
siklofosfamid, busulfan, tiotepa, antibiotika bleomisin dan mitomisin C.
Ikatan Van Der Waals
Ikatan van der Waals terdapat diantara semua atom , bahkan atom gas mulia, dan didasarkan atas
keterpolaran- pengimbasan asimetri dalam awan electron atom oleh inti atom tetangganya (yaitu
muatan positif). Ini setara dengan pembentukan terimbas oleh suatu dipole. Namun, meskipun
antaraksi sipol- dipole terimbas itu membentuk tarikan setempat sementara antara kedua atom
itu, antaraksi nonkovalen ini berkurang sangat cepat. Setiap ikatan van der Waals memberikan
energy yang sangat rendah bagi suatu sistem, tetapi sebagian besar gaya van der Waals dapat
menumpuk menjadi energy yang sangat besar. Dalam membrane fosfolipid, pada ekor
hidrokarbon bagian lipidnya, gugus-gugus CH2 saling tarik dengan kekuatan kira-kira 33
Kj/mol, asalkan mereka bertindihan rapat.
Jika ekor fosfolipid ini dipisahkan seccara paksa dengan ikatan rangkap cis atau dengan rantai
alkil bercabang, gaya tarik menarik ini turun sampai 10-12 kJ/mol. Substituent lipofil polar
sangat meningkatkan antaraksi van der Waals. Jadi, hidrokarbon terhalogenasi seperti halotan
atau metoksifluran merupakan anestetika yang lebih mampu dibandingkan dengan xenon atau
siklopropan yang nonpolar, karena terikat lebih baik pada lipid jaringan saraf (Nogrady, 1992).
Intensitas iktan van der Waals (V) dapat dihitung melalui persamaan sebagai berikut:
V= -A + B
r6 r12
Dimana :
A dan B tetapan khas struktur elektronik atom
r adalah jarak yang memisahkan dua pusat atom
Meskipun secara individu lemah tetapi hasil penjumlahan ikatan van der Waals merupakan
faktor pengikat yang cukup bermakna, terutama untuk senyawa yang mempunyai BM tinggi.
Ikatan van der Waals terlibat pada interaksi cincin benzene dengan daerah bidang datar reseptor
dan pada interaksi rantai hidrokarbon dengan makromolekul protein atau reseptor.

Ikatan Ion
Ikatan ion terbentuk diantara ion- ion bermuatan berlawanan. Antaraksi elektrostatiknya sangat
kuat (Nogrady, 1992). Kekuatan tarik menarik akan makin berkurang bila jarak antar ion makin
jau dan pengurangan tersebut berbanding ter\balik dengan jaraknya.
Energi (E) dari ikatan ion dpat dihitung melalui persamaan sebagai berikut:
E = q x q
Dxr
Dimana:
q dan q adalah muatan ion 1 dan 2
D adalah tetapan dielektrik medium
r adalah jarak antar ion
Protein dan asam nukleat mempunyai gugus kation dan anion potensial tetapi hanya beberapa
saja yang dapat terionisasi pada Ph fisiologis. Gugus kation protein berupa gugus amino yang
terdapat pada asam- asam amino seperti lisin, glutamine, asparagin, arginin, glisin, dan histidin.
Gugua anion protein berupa gugus karboksilat pada asam aspartat dan glutamate, gugus
sulfhidril pada sistein dan metionin, gugus fosforil pada asam nukleat. Obat-obat yang
mengandung gugus kation potensial, yaitu R3NH+, R4N+ dan R2C = NH2+. Gugus anion
potensial, yaitu RCOO-, RSO3- dan RCOS- dapat membentuk ikatan ion dengan gugus- gugus
reseptor atau protein yang muatannya berlawanan. Kemampuan interaksi gugus- gugus yang
muatannya berlawanan tersebut tergantung pada susunan makromolekul reseptor.
Ikatan Hidrofob
Ikatan hidrofob mempunyai peranan penting, antara lainuntuk memantapkan konformasi protein,
dalam pengangkutan lipid oleh protein plasma, dan untuk mengikat steroid pada reseptornya.
Konsep mengenai gaya tak langsung ini, yang untuk pertama kali diperkenalkan oleh Kauzman
dalam bidang kimia protein, menerangkan juga tentang kelarutan renah hidrokarbon dalam air
karena ketidakmampuannya membentuk ikatan hydrogen dengan molekul air, sehingga molekul
air menjadi lebih tersusun disekitar molekul hidrokarbon, membentuk antar0muka pada tingkat
molekul, yang dapat dibandingkan dengan perbatasan gas-cairan. Peningkatan struktur pelarut
yang dihasilkan itu membuat tingkat penataan lebih sempurna dalam sistem tersebut
dibandingkan dengan yang terdapat dalam air ruah, dan dengan demikian entropi hilang. Bila
beberapa struktur hidrokarbon- apakah itu dua rantai samping protein atau molekul heksana yang
terdispersi dalam air berkumpul, mereka akan meremas keluar molekul air yang tersusun rapi
diantara struktur tersebut. Karena air yang didesak tadi tidaklagi merupakan bagian daerah
perbatasan, maka ia kembali ke struktur yang tidak tersusun, dan hasilnya adalah penambahan
entropi. Perubahan ini cukup untuk menurunkan energy bebas pada sistem itu untuk seetiap
gugus metilena, dan setara dengan ikatan karena ia mempermudah penggabungan struktur
hidrofob. Biasanya, begitu rantai hidrokarbon itu cukup berdekatan, gaya van der Waals akan
mempengaruhinya. Kesahihan konsep ikatan hidrofob itu akhir- akhir ini mulai dipertanyakan
(Albert, 1985)
Ikatan hidrofobik merupakan salah satu kekuatan penting pada proses penggabungan daerah
nonpolar molekul obat dengan daerah nonpolar reseptor biologis. Daerah nonpolar mol O yang
tidak larut dalam air dan mol- mol air disekelilingnya, akan bergabung melalui nikatan hidroge
membentuk struktur quasi crystalline bila dua daerah nonpolar, seperti gugus hidrokarbon mol O

dan daerah nonpolar reseptor, bersama- sama berada dalam lingkungan air, maka akn mengalami
suatu penekanan sehingga jumlah mol air yang kontak dengan daerah- daerahn nonpolar tersebut
menjadi berkurang. Akibatnya, struktur quasi crystalline akan pecah menghasilkan entropi yang
tinggi yang digunakan untuk isolasi struk nonpolar. Energy bebas yang tinggi ini dapat
menstabilkan mol air sehingga tidak kontak dengan daerah nonpolar. Penggabungan demikian
disebut sebagai ikatan hidrofob.
Alih Muatan
Istilah alih muatan mengacu pada antaraksi berturut-turut antara dua molekul, dapat berkisar
mulai dari antaraksi dipolar donor- akseptoryang sangat lemah sampai kepada antaraksi yang
menghasilkan pembentukan pasangan ion, tergantung pada tingkat pemindahan electron.
Kompleks alih muatan (AM) dibentuk oleh molekul donor yang kaya electron dan akseptor yang
langka electron. Yang khas adalah bahwa molekul donor merupakan senyawa heterosiklik kaya
electron (furan, pirol, tiofen) senyawa aromatic bersubstituen pemberi electron, dan senyawa
yang mempunyai pasangan electron bebas yang tak berikatan. Molekul akseptor adalah sistem
langka elektron seperti purin dan pirimidin, senyawa aromatic bersubstituen penarik electron
dan tetrasianoetilena. Contoh klasik pembuatan kompleks AM terjadi dalam larutan iodine
(akseptor) dalam sikloheksena (donor), larutan menjadi berwarna coklat yang disebabkan oleh
pergeseran spectrum absorpsinya.
Warna coklat itu bukan warna dalam arti fisik, tetapi lebih merupakan hasil pita absorpsi yang
sangat lebar, meliputi kira- kira 200 nm dalam spectrum tampak, dan timbul sebagai hasil hasil
perubahan elektronik dalam kompleks AM. Sebaliknya, perlu diingat kembali bahwa larutan
iodine dalam CCl4 suatu pelarut lembam berwarna ungu.
Antaraksi obat reseptor sering melibatkan pembentukan kompleks AM. Contohnya, reaksi obat
anti malaria dengan reseptornya dan reaksi beberapa antibiotika yang terselip dalam AND,
pembentukan neutrotransmitter seperti norepinefrin dan serotonin dengan ATP yang tersimpan
dalam sinapsis, dan mungkin lebih banyak contoh lain. Energy AM berbanding lurus dengan
potensial pengionan donor dan afinitas electron reseptor, tetapi biasanya tidak lebih tinggi dari
kira- kira 30 Kj/mol (Nogrady, 1992).
Interaksi farmakokinetik obat dengan reseptor
Pemberian suatu obat (A) dapat mempengaruhi aksi obat lainnya (B)dengan satu dari dua
mekanisme berikut:
1.Modifikasi efek farmakologi obat B tanpa mempengaruhi konsentrasinya di cairan jaringan
(interaksi farmakodinamik)
2. Mempengaruhii konsentrasi obat B yang mencapai situs aksinya (interaksi farmakokinetik)
a. Interaksi ini pening secara klinis mungkin karena indeks terapi obat B sempit (misalnya,
pengurangan sedikit saja efek akan memyebabkan kehilangan efikasi dan atau peningkatan
sedikit saja efek akan menyebabkan toksisitas)
b. Interaksi ini peninf secara klinis mungkin karena kurva dosis- respon curam (sehingga
perubahan sedikit saja konsentrasi plasma akan menyebabkan perubahan efek secara
substansial).
c. Untuk kebanyakan obat, kondisi ini tidak ditemui, peningkatan yang sedikit besar
konsentrasi plasma obat- obat yang relative tidak toksik seperti penisilin hamper tidak
menyebabkan peningkatan masalah klinis karena batas keamanannya lebar.

d. Sejumlah obat memiliki hubungan dosis- respon yang curam dan batas terapi yang sempit,
interaksi obat dapat menyebabkan masalah utama, sebagai contohnya obat antitrombotik,
antidistrimik, antiepilepsi, litium, sejumlah antineoplastik dan obat- obat imunosupresan.
Interaksi farmakokinetik terjadi ketika suatu obat mempengaruhi absorbs, distribusi, metabolism
dan ekskresi obat lainnya sehingga meingkatkan atau mengurangi jumlah obat yang tersedia
untuk menghasilkan efek farmakologinya. Interaksi farmakokinetik terdiri dari beberapa tipe,
yaitu:
a. Interaksi pada absorbsi obat
I.Efek perubahan pH gastrointestinal
Obat melintasi membran mukosa dengan difusi pasif tergantung pada apakah obat terdapat dalam
bentuk terlarut lemak yang tidak terionkan. Absorpsi ditentukan oleh nilai pKa obat,
kelarutannya dalam lemak, pH isi usus dan sejumlah parameter yang terkait dengan formulasi
obat. Sebagai contoh adalah absorpsi asam salisilat oleh lambung lebih besar terjadi pada pH
rendah daripada pada pH tinggi
II. Adsorpsi, khelasi, dan mekanisme pembentukan komplek
Arang aktif dimaksudkan bertindak sebagai agen penyerap di dalam usus untuk pengobatan
overdosis obat atau untuk menghilangkan bahan beracun lainnya, tetapi dapat mempengaruhi
penyerapan obat yang diberikan dalam dosis terapetik. Antasida juga dapat menyerap sejumlah
besar obat-obatan. Sebagai contoh, antibakteri tetrasiklin dapat membentuk khelat dengan
sejumlah ion logam divalen dan trivalen, seperti kalsium, bismut aluminium, dan besi,
membentuk kompleks yang kurang diserap dan mengurangi efek antibakteri.
III. Perubahan motilitas gastrointestinal
Karena kebanyakan obat sebagian besar diserap di bagian atas usus kecil, obat-obatan yang
mengubah laju pengosongan lambung dapat mempengaruhi absorpsi. Propantelin misalnya,
menghambat pengosongan lambung dan mengurangi penyerapan parasetamol (asetaminofen),
sedangkan metoklopramid memiliki efek sebaliknya.
IV. Induksi atau inhibisi protein transporter obat
Ketersediaan hayati beberapa obat dibatasi oleh aksi protein transporter obat. Saat ini, transporter
obat yang terkarakteristik paling baik adalah P-glikoprotein. Digoksin adalah substrat Pglikoprotein, dan obat-obatan yang menginduksi protein ini, seperti rifampisin, dapat
mengurangi ketersediaan hayati digoksin

V. Malabsorbsi dikarenakan obat

Neomisin menyebabkan sindrom malabsorpsi dan dapat mengganggu penyerapan sejumlah obatobatan termasuk digoksin dan metotreksat.
b. Interaksi Pada Distribusi Obat
I. Interaksi ikatan protein
Setelah absorpsi, obat dengan cepat didistribusikan ke seluruh tubuh oleh sirkulasi. Beberapa
obat secara total terlarut dalam cairan plasma, banyak yang lainnya diangkut oleh beberapa
proporsi molekul dalam larutan dan sisanya terikat dengan protein plasma, terutama albumin.
Ikatan obat dengan protein plasma bersifat reversibel, kesetimbangan dibentuk antara molekulmolekul yang terikat dan yang tidak. Hanya molekul tidak terikat yang tetap bebas dan aktif
secara farmakologi.
II. Induksi dan inhibisi protein transport obat
Distribusi obat ke otak, dan beberapa organ lain seperti testis, dibatasi oleh aksi protein
transporter obat seperti P-glikoprotein. Protein ini secara aktif membawa obat keluar dari sel-sel
ketika obat berdifusi secara pasif. Obat yang termasuk inhibitor transporter dapat meningkatkan
penyerapan substrat obat ke dalam otak, yang dapat meningkatkan efek samping CNS.

c. Interaksi Pada Metabolisme Obat

I. Perubahan pada metabolisme fase pertama
Meskipun beberapa obat dikeluarkan dari tubuh dalam bentuk tidak berubah dalam urin, banyak
diantaranya secara kimia diubah menjadi senyawa lipid kurang larut, yang lebih mudah
diekskresikan oleh ginjal. Jika tidak demikian, banyak obat yang akan bertahan dalam tubuh dan
terus memberikan efeknya untuk waktu yang lama. Perubahan kimia ini disebut metabolisme,
biotransformasi, degradasi biokimia, atau kadang-kadang detoksifikasi. Beberapa metabolisme
obat terjadi di dalam serum, ginjal, kulit dan usus, tetapi proporsi terbesar dilakukan oleh enzim
yang ditemukan di membran retikulum endoplasma sel-sel hati. Ada dua jenis reaksi utama
metabolisme obat. Yang pertama, reaksi tahap I (melibatkan oksidasi, reduksi atau hidrolisis)
obat-obatan menjadi senyawa yang lebih polar. Sedangkan, reaksi tahap II melibatkan terikatnya
obat dengan zat lain (misalnya asam glukuronat, yang dikenal sebagai glukuronidasi) untuk
membuat senyawa yang tidak aktif. Mayoritas reaksi oksidasi fase I dilakukan oleh enzim
sitokrom P450.
II. Induksi enzim
Ketika barbiturat secara luas digunakan sebagai hipnotik, perlu terus dilakukan peningkatan
dosis seiring waktu untuk mencapai efek hipnotik yang sama, alasannya bahwa barbiturat

meningkatkan aktivitas enzim mikrosom sehingga meningkatkan laju metabolisme dan

ekskresinya.
III. Inhibisi enzim
Inhibisi enzim menyebabkan berkurangnya metabolisme obat, sehingga obat terakumulasi di
dalam tubuh. Berbeda dengan induksi enzim, yang mungkin memerlukan waktu beberapa hari
atau bahkan minggu untuk berkembang sepenuhnya, inhibisi enzim dapat terjadi dalam waktu 2
sampai 3 hari, sehingga terjadi perkembangan toksisitas yang cepat. Jalur metabolisme yang
paling sering dihambat adalah fase I oksidasi oleh isoenzim sitokrom P450. Signifikansi klinis
dari banyak interaksi inhibisi enzim tergantung pada sejauh mana tingkat kenaikan serum obat.
Jika serum tetap berada dalam kisaran terapeutik interaksi tidak penting secara klinis.
IV. Faktor genetik dalam metabolisme obat
Peningkatan pemahaman genetika telah menunjukkan bahwa beberapa isoenzim sitokrom P450
memiliki polimorfisme genetik, yang berarti bahwa beberapa dari populasi memiliki varian
isoenzim yang berbeda aktivitas. Contoh yang paling terkenal adalah CYP2D6, yang sebagian
kecil populasi memiliki varian aktivitas rendah dan dikenal sebagai metabolisme lambat.
Sebagian lainnya memiliki isoenzim cepat atau metabolisme ekstensif. Kemampuan yang
berbeda dalam metabolisme obat-obatan tertentu dapat menjelaskan mengapa beberapa pasien
berkembang mengalami toksisitas ketika diberikan obat sementara yang lain bebas dari gejala.
V. Interaksi isoenzim sitokrom P450 dan obat yang diprediksi
Siklosporin dimetabolisme oleh CYP3A4, rifampisin menginduksi isoenzim ini, sedangkan
ketokonazol menghambatnya, sehingga tidak mengherankan bahwa rifampisin mengurangi efek
siklosporin sementara ketokonazol meningkatkannya.

d. Interaksi pada ekskresi obat

I. Perubahan pH Urin
Pada nilai pH tinggi (basa), obat yang bersifat asam lemah (pKa 3-7,5) sebagian besar terdapat
sebagai molekul terionisasi larut lipid, yang tidak dapat berdifusi ke dalam sel tubulus dan
karenanya akan tetap dalam urin dan dikeluarkan dari tubuh. Sebaliknya, basa lemah dengan
nilai pKa 7,5 sampai 10.5. Dengan demikian, perubahan pH yang meningkatkan jumlah obat
dalam bentuk terionisasi, meningkatkan hilangnya obat.

II. Perubahan ekskresi aktif tubular renal

Obat yang menggunakan sistem transportasi aktif yang sama di tubulus ginjal dapat bersaing satu
sama lain dalam hal ekskresi. Sebagai contoh, probenesid mengurangi ekskresi penisilin dan obat
lainnya. Dengan meningkatnya pemahaman terhadap protein transporter obat pada ginjal,
sekarang diketahui bahwa probenesid menghambat sekresi ginjal banyak obat anionik lain
dengan transporter anion organik.
III. Perubahan aliran darah renal
Aliran darah melalui ginjal dikendalikan oleh produksi vasodilator prostaglandin ginjal. Jika
sintesis prostaglandin ini dihambat, ekskresi beberapa obat dari ginjal dapat berkurang.

Reseptor dan aksi obat

Kerja Obat Yang Diperantarai Oleh Reseptor
Efek obat umumnya timbul karena interaksi obat dengan reseptor pada sel suatu organisme.
Interaksi obat dengan reseptornya, mencetuskan perubahan biokimia dan fisiologi yang
merupakan respons biologis yang khas untuk obat tersebut. Interaksi antara obat dengan enzim
biotransformasi juga merupakan interaksi yang khas karena mengakibatkan perubahan struktur
makromolekul reseptor sehingga timbul rangsangan perubahan fungsi fisiologis yang dapat
diamati sebagai respons biologis.
Reseptor obat merupakan komponen makromolekul fungsional, yaitu tempat terikatnya obat
untuk menimbulkan respons. Sekelompok reseptor obat tertentu juga berperan sebagai reseptor
untuk ligand endogen (hormon dan neurotransmitor. Komponen yang paling penting dalam
reseptor obat adalah protein (misalnya : asetilkolinesterase, Na+ -, K+ -ATP ase dsb). Asam
nukleat juga dapat merupakan reseptor obat , contohnya untuk obat sitostatika (pembunuh sel
kanker).
Ikatan antara obat dengan reseptor, berupa ikatan ion, ikatan hidrogen, ikatan hidrofobik, ikatan
van der Walls atau ikatan kovalen ( jarang ). Umumnya merupakan campuran berbagai ikatan
tersebut diatas. Ikatan antara obat daengan reseptor, misalnya ikatan antara substrat dengan
enzim, biasanya merupakan ikatan lemah ( ikatan ion, ikatan hidrogen, ikatan hidrofobik, ikatan
van der Walls ) dan jarang berupa ikatan kovalen. Hubungan Struktur dan Aktifitas Biologik:
Struktur kimia suatu obat berhubungan erat dengan aktifitasnya terhadap reseptor dan aktifitas
intrinsiknya, sehingga perubahan kecil dalam molekul obat (misal : perubahan stereoisomer )
dapat menimbulkan perubahan besar dalam sifat farmakologinya. Pengetahuan mengenai
hubungan struktur dan aktifitas bermanfaat dalam strategi pengembangan obat baru.
Kerja Obat Yang Tidak Diperantarai Reseptor
Beberapa obat tertentu dapat menimbulkan efek tanpa berikatan dengan reseptor. Mekanismenya
ada berbagai cara, yaitu mengubah atau mempengaruhi sifat cairan tubuh, berinteraksi dengan
ion atau molekul kecil, masuk kedalam komponen sel.
Mekanisme Kerja Obat Mengubah atau mempengaruhi sifat cairan tubuh yaitu,
pengubahan sifat osmotik, contohnya obat-obat diuretik osmotik ( manitol ) yang meningkatkan

osmolaritas filtrat glomerulus sehingga terjadi efek diuretk, obat-obat katartik osmotik atau
pencahar (MgSO4), gliserol untuk mengurangi udema serebral.
Pengubahan sifat asam-basa, contohnya: obat-obat antasida untuk menetralkan asam
lambung, NH4Cl untuk mengasamkan urin, natrium bikarbonat untuk membasakan urin, asamasam organik sebagai antiseptik saluran kemih atau sebagai spermisida topical dalam saluran
vagina.Perusakan nonspesifik membran sel ( sebagai antiseptik dan desinfektan ), contohnya,
yaitu detergen merusak integritas membran lipoprotein, halogen, peroksida dan oksidator lain
(merusak zat organik ), denaturan merusak integritas dan kapasitas fungsional membran sel,
partikel subseluler dan protein. Gangguan fungsi membran, contohnya anestesi umum dengan
eter, halotan atau metoksifluran, bekerja dengan melarut dalam lemak membran sel di SSP
sehingga eksitabilitas menurun.
Mekanisme kerja interaksi dengan molekul kecil atau ion dengan molekul pengkhelat (chelating
agent). Contohnya CaNa2 EDTA. yang mengikat logam Pb menjadi khelat yang inaktif, misal
pemberian larutan CaNa2 -EDTA pada keracunan Pb, Penisilamin mengikat Cu 2+ bebas,
Dimerkasol untuk keracunan logam- logam berat. Khelat yang terbentuk larut dalam air sehingga
mudah dikeluarkan lewat ginjal. Mekanisme kerja masuk ke dalam komponen sel
obat-obat analog purin atau pirimidin, dapat bergabung dengan asam nukleat, sehingga
mengganggu fungsinya ( obat-obat antimetabolit ), cotohnya: 6-merkaptopurin, 5-fluorourasil,
flusitosin yang merupakan obat-obat anti kanker.
Penulis :
Necis Wanita Raja Gukguk
Mahasiswi UMRI

Daftar Pustaka
A, Albert.1985.selectivity toxicity,ed. 7. Chapman and Hall: London Nogrady, Thomas.
1992. Kimia Medisinal
P, Andrews. 1986. Functional groups, drug receptor interactions and drug design/trends
pharmacol. Sci. 7: 148- 51.
Putra, Effendy. 2010. Ikatan Yang Terlibat Pada Interaksi Obat- Reseptor. Jakarta