MAKALAH KIMIA

MEDISINAL
HUBUNGAN STRUKTUR, IKATAN
KIMIA DAN AKTIVITAS BIOLOGIS
OBAT

Sitti Aramlah Amir (15020150005)

Khalifah Maryam (15020150092)

Hilda Nur Pratiwi (15020150097)

Besse Yulismayanti (15020150104)

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS MUSLIM INDONESIA
MAKASSAR
2018

2018
 KATA PENGANTAR
Puji syukur kita panjatkan atas kehadirat Allah SWT yang telah
memberikan kita rahmat dan hidaya-Nya sehingga penyusun dapat menyelesaikan
Makalah ini. Makalah ini dibuat untuk memenuhi tugas dari mata kuliah peraturan
perundang-undangan dan etika farmasi.

Makalah ini berisi mengenai penjelasan tentang “ HUBUNGAN

STRUKTUR, IKATAN KIMIA DAN AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT “,
penyusun menyadari bahwa makalah ini jauh dari kesempurnaan. Untuk itu
penyususn mengharapkan saran dan kritik yang bersifat konstruktif demi
kesempurnaan laporan lengkap selanjutnya.

Besar harapan penyusun, agar makalah ini mendapatkan manfaat bagi kita
semua, semoga Allah SWT memberikan rahmat-Nya kepada kita.

Makassar, 10 Desember 2018

Penyusun
 BAB 1

PENDHULUAN

1. Latar Belakang
Respons biologis merupakan akibat interaksi molekul obat dengan
gugus fungsional molekul reseptor. Interaksi ini dapat berlangsung karena
kekuatan ikatan kimia tertentu.
Pada umumnya, ikatan obat-reseptor bersifat reversible sehingga obat
segera meninggalkan reseptor bila kadar obat dalam cairan luar sel menurun.
Ikatan yang terlibat pada interaksi obat-reseptor harus relatif lemah tetapi
masih cukup kuat untuk berkompetisidengan ikatan lainnya.
Pada interaksi obat dengan reseptor, senyawa dapat menggabungkan
beberapa ikatan yang lemah sehingga dapat menghasilkan ikatan yang cukup
kuat dan stabil.
Tipe ikatan kimia yang terlibat dalam interaksi obat reseptor antara lain
adalah :
1. ikatan-ikatan kovalen
2. Ikatan Ion (elektrostatik)
3. Ikatan Hidrogen
4. Ikatan ion-dipol dipol-dipol
5. Ikatan van der waal’s
6. Ikatan hidrofob dan transfer muatan.
 BAB 2

PEMBAHASAN

Tipe ikatan kimia yang terlibat dalam interaksi obat reseptor antara lain
adalah ikatan-ikatan kovalen, ion-ion yang saling memperkuat (reinforce ions),
ion (elektrostatik), hidrogen, ion-dipol, dipol-dipol, van der waal’s, ikatan
hidrofob dan transfer muatan.
1. Ikatan Kovalen
Ikatan kovalen terbentuk bila ada dua atom saling menggunakan
sepasang elektron secara bersama-sama. Ikatan kovalen merupakan ikatan
kimia yang paling kuat dengan rata-rata kekuatan ikatan 1000 kkal/mol.
Dengan kekuatan ikatan yang tinggi ini, pada suhu normal ikatan bersifat
ireversibel dan hanya dapat pecah bila ada pengaruh katalisator enzim tertentu.
Interaksi obat-katalisator melalui ikatan kovalen menghasilkan kompleks yang
cukup stabil dan sifat ini dapat digunakan untuk tujuan pengobatan tertentu.
Mekanisme kerja obat yang melibatkan ikatan kovalen yaitu turunan
nitrogen mustar, turunan antibiotika β-laktam,senyawa organofosfat, senyawa
as-organik dan asam etakrinat.
a. Turunan nitrogen mustar
Turunan nitrogen mustar adalah senyawa pengalkilasi yang pada
umumnya digunakan sebagai obat antikanker. Contohnya yaitu
mekloretamin, siklofosfamid, klorambusil dan tiotepa. Adapun mekanisme
kerja obat turunan nitrogen mustar yaitu senyawa melepaskan ion cl-
membentuk kation antara yang tidak stabil yaitu ion etilen imonium,
diikuti pemecahan cincin membentuk ion karbonium yang bersifat reaktif.
Ion ini dapat bereaksi melalui reaksi alkilasi dengan gugus-gugus donor
elektron, seperti gugus-gugus karboksilat, fosfat dan sulfhidril pada
struktur asam amino, asam nukleat dan protein yang sangat dibutuhkan
untuk proses biosintesis sel. Akibatnya pembentukan sel menjadi
terganggu dan pertumbuhan sel kanker dihambat.
b. Turunan antibiotika β-laktam
Turunan antibiotika β-laktam merupakan senyawa pengasilasi kuat
dan mempunyai kespesifikan yang tinggi terhadap gugus amino serin dari
enzim transpeptidase yang dapat mengkatalisis tahap akhir sintesis dinding
sel bakteri. Reaksi asilasi ini menyebabkan kekuatan dinding sel bakteri
menjadi lemah dan mudah terjadi lisis sehingga bakteri mengalami
kematian.
Contoh: turunan penisilin dan turunan sefalosporin.
c. Senyawa organofosfat
Senyawa organofosfat merupakan suatu insektisida yang dapat
berinteraksi dengan gugus serin yang mana gugus serin ini merupakan
bagian fungsional dari sisi aktif enzim asetilkolinesterase. Atom p akan
berikatan dengan atom o gugus serin melalui reaksi fosfolirasi membentuk
ikatan kovalen, sehingga fungsi enzim menjadi terganggu . Hambatan
tersebut mempengaruhi proses katalitik asam amino sehingga terjadi
penumpukan asetilkolin yang bersifat toksik terhadap serangga.
Contoh: diisopropilfluorofosfat (dfp) dan malation
Diisopropilfluorofosfat (DFP) bersifat toksik dan dapat berinteraksi
dengan enzim asetilkolinesterase, baik dengan manusia maupun serangga,
sehingga jarang digunakan sebagai insektisida.
Malation bersifat sangat spesifik terhadap enzim asetilkolinesterase
serangga, sehingga banyak digunakan dalam bidang pertanian sebagai
insektisida.
d. Senyawa as-organik dan hg-organik
Turunan as-organik seperti salvarsan dan karbarson yang digunakan
sebagai antibakteri dan turunan hg-organik seperti merkaptomerin dan
klormerodrin yang digunakan sebagai diuretik dapat mengikat gugus
sulfhidril dari enzim atau sisi reseptor membentuk ikatan kovalen dan
menghasilkan hambatan yang bersifar ireversibel sehingga enzim tidak
dapat bekerja normal.
 e. Asam etakrinat
Asam etakrinat merupakan senyawa diuretik yang strukturnya
mengandung gugus α β-keto tidak jenuh membentuk ikatan kovalen
dengan gugus sh dari enzim yang bertanggung jawab terhadap produksi
energy yang diperlukan untuk penyerapan kembali ion na+ di tubulus
renalis. Ion na+ yang tidak diserap kembali dikeluarkan dengan diikuti
sejumlah air sehingga terjadi efek diuresis.

2. Ikatan Ion
Ikatan ion adalah ikatan yag dihasilkan oleh daya tarik menarik
elektrostatik antara ion-ion yang muatannya berlawanan. Kekuatan tarik-
menarik akan makin berkurang bila jarak antar ion makin jauh dan
pengurangan tersebut berbanding terbalik dengan jaraknya.
Makromolekul dalam sistem biologis berfungsi sebagai komponen
reseptor yang mengandung gugus protein dan asam nukleat yang bervariasi,
mempunyai gugus kation dan anion potensial tetapi hanya beberapa saja yang
dapat terionisasi pada ph fisiologis. Gugus kation protein berupa gugus amino
yang terdapat pada asam-asam amino seperti lisin glutamin, asparagine,
arginine, glisin dan histidin.
Obat yang mengandung gugus kation potensial seperti r3nh+, r4n+ dan
r2c=nh2+ maupun anion potensial seperti rcoo-, rso3 dan rcos- dapat
membentuk ikatan ion dengan gugus reseptor atau protein yang bermuatan
berlawanan.
Senyawa turunan ammonium kuartener (n+r3)cl- seperti dekualinium
klorida, benzalkonium klorida dan setilpiridinium klorida menunjukan
aktivitas bakteri dengan cara kerja zat warna basa .
Albert dan kawan-kawan (1945), telah melakukan penelitian mengenai
aktivitas antibakteri TURUNAN AKLRIDIN, dan mendapatkan bahwa ph 7,3
dan suhu 370 C, akridin terdapat dalam bentuk terionisasi lebih kurang 60%,
dan aktif sebagai antibakteri.
Bila posisi gugus amin pada atom C3 C6 atau C9 (aminakrin). Terjadi
stabilitas resonasi. Dekolisasi muatan fosif kation meningkat sehingga sifat
 kekebasan senyawa meningkat. Hal ini menyebabkan peningkatan kadar
kation obat, sehingga meningkatkan aktifitas antibakterinya.
Protein sel bakteri pada umum nya mempunyai titik isoelektrik lebih
kurang 4,sehingga pada pH fisiologis (7,4) akan bersifat sebagai anion. Oleh
karena itu hanya bentuuk kation obat yang efektif sebagai antibakteri.
Beberapa zat warna basa turunan trifenilmetan, seperti malachite green
dan gentian violet, serta turunan akridin, seperti akriflafin, aminakrin dan
pforlavin. Mempunyai aktifitas antibakteri karena bentuk kationnya dapat
berinteraksi dengan gugus anion esensial sel bakteri, misal gugus karboksilat,
membentuk garam sukar terdisosiasi dan mempunyai tetapan stabilitas yang
relatif tinggi.

3. Interaksi ion-dipol dan dipol-dipol

Adanya perbedaan keelektronegatifan atom C dengan atom yang lain
seperti O dan N, akan membentuk distribusi elektron tidak simetrik atau
dipol, yang mampu membentuk ikatan dengan ion atau dipol lain, baik yang
mempunyai daerah kerapatan elektron tinggi maupun yang rendah.
Gugus yang mempunyai fungsi dipolar antara lain adalah gugus
karbonil, ester, amida, eter dan nitril. Gugus-gugus tersebut sering didapatkan
pada senyawa berstruktur spesifik.
Contoh: turunan metadon senyawa narkotik analgesic, strukturnya
mengandung gugus n-basa dan karbonil yang dalam larutan dapat membentuk
siklik akibat adanya daya tarik menarik dipol-dipol.
4. Ikatan hidrogen
Ikatan hidrogen adalah suatu ikatan antara atom H yang mempunyai
muatan positif parsial dengan atom lain yang bersifat elektronegatif dan
mempunyai sepasang elektron bebas dengan oktet lengkap seperti O, N, F.
Atom yang bermuatan positif parsial dapat berinteraksi dengan atom negatif
parsial dari molekul atau atom lain yang berbeda ikatan kovalennya dalam
satu molekul.
Contoh : H2O
Ikatan hidrogen dibagi menjadi dua bagian, yaitu:
a. Ikatan hidrogen intramolekul yaitu ikatan yang terjadi dalam satu molekul.
b. Ikatan hidrogen intermolekul, yaitu ikatan hidrogen yang terjadi antar
molekul-molekul.
Kekuatan ikatan intermolekul lebih lemah disbanding ikatan
intramolekul. Ikatan hidrogen dapat mempengaruhi sifat-sifat kimia fisika
senyawa seperti titik didih, titik lebur, kelarutan dalam air, kemampuan
pembentukan kelat dan keasaman.
Contoh:
a. Turunan pirazolon
1-fenil-3-metil-5-pirazolon mempunyai ikatan hidrogen intermolekul dan
dapat membentuk polimer linier dan menghasilkan tenaga ikat antar
molekul yang besar.
b. Turunan asam hidroksibenzoat
Asam orto-hidroksibenzoat mempunyai ikatan hidrogen intramolekul dan
secara efektif mengurangi aktivitas gugus oh dan cooh terhadap molekul
air sehingga kelarutan dalam air menurun.
c. Turunan ester asam hidroksibanzoat
Metil ester orto-hidroksibenzoat (metil salisilat) dapat membentuk ikatan
hidrogen intramolekul, gugus hidroksi fenol terlindung sehingga efek
antibakterinya lemah
Metil ester para-hidroksibenzoat (nipagin) dapat membentuk ikatan
hidrogen intermolekul. Penggabungan melalui ikatan hidrogen dapat
membentuk senyawa dimer dengan gugus hidroksi fenol masih bebas
sehingga senyawa dapat berfungsi sebagai antibakteri.
d. Turunan benzotiadiazin dan sulfamilbenzoat
Obat diuretik turunan benzotiadiazin seperti klorotiazid,
hidroklorotiazid dan hidroflumetiazid serta turunan sulfamilbenzoat seperti
furosemide dan klortalidon dapat memberikan efek diuretic karena
mengandung gugus sulfamil bebas yang mampu menduduki sisi aktif
enzim sehingga dapat menghambat enzim karbonik anhydrase melalui
mekanisme penghambatan bersaing.
 Ikatan hidrogen memegang peranan penting pada proses reproduksi
sel dan memelihara keutuhan adn dan arn. Ikatan hidrogen juga membantu
kestabilan konformasi α-heliks peptide-peptida dan interaksi pasangan basa
khas seperti purin dan pirimidin pada adn. Obat antikanker tertentu seperti
golongan senyawa pengalkilasi, dapat mengalkilasi pasangan basa adn dan
mencegah pembentukan ikatan hidrogen sehingga replikasi normal dari adn
tidak terjadi. Senyawa pengalkilasi dapat mengikat asam nukleat dan protein
secara ireversibel sehingga dapat menghambat proses biosintesis protein sel
dan berfungsi sebagai obat antikanker.
Contoh: mekloretamin, klorambusil, melfalam, siklofosfamid, busulfan,
tiotepa, antibiotika bleomisin dan mitomisin C.

5. Ikatan Van Der Waal’s

Ikatan van der waal’s merupakan kekuatan tarik-menarik antar molekul
atau atom yang tidak bermuatan dan letaknya berdekatan atau jaraknya ± 4-6
å. Ikatan ini terjadi karena sifat kepolarisasian molekul atau atom. Meskipun
secara individu lemah tetapi hasil penjumlahan ikatan van del waal’s
merupakan faktor pengikat yang cukup bermakna terutama untuk senyawa-
senyawa yang mempunyai berat molekul tinggi. Ikatan van der waal’s terlibat
pada interaksi cincin benzen dengan daerah bidang datar reseptor dan pada
interaksi rantai hidrokarbon dengan makromolekul protein atau reseptor.
Contoh:
a. Cincin benzene yang mengandung 6 atom c dan mempunyai kekuatan
ikatan yang hamper sama dengan kekuatan ikatan hidrogen.
b. Turunan isatin-β-tiosemikarbazon, obat antivirus memiliki aktivitas yang
berhubungan dengan jari-jari van der waal’s dari subtituen pada posisi 5
dan 6.

6. Ikatan Hidrofob
Ikatan hidrofob merupakan salah satu kekuatan penting pada proses
penggabungan daerah non polar molekul obat dengan daerah non polar
reseptor biologis. Daerah non polar molekul obat yang tidak larut dalam air
 dan molekul-molekul air disekelilingnya akan bergabung melalui ikatan
hidrogen membentuk struktur quasi-crystalline (icebergs).
Bila dua daerah non polar seperti gugus hidrokarbon molekul obat dan
daerah non polar reseptor, bersama-sama berada dalam lingkungan air maka
akan mengalami suatu penekanan sehingga jumlah molekul air yang kontak
dengan daerah-daerah non polar tersebut menjadi berkurang. Akibatnya,
struktur quaisi-crystalline akan pecah menghasilkan peningkatan entropiyang
digunakan untuk isolasi struktur non polar. Peningkatan energy bebas ini
dapat menstabilkan molekul air sehingga tidak kontak dengan daerah non
polar. Penggabungan tersebut disebut dengan ikatan hidrofob.

7. Transfer Muatan
Kompleks yang terbentuk antara dua molekul melalui ikatan hidrogen
merupakan kasus khusus dari fenomena umum kompleks donor-aseptor, yang
distabilkan melaui daya tarik-menarik elektrostatis antara molekul donor
elektron dan molekul aseptor elektron.
Contoh: komplek transfer muatan n-metilpiridinum iodida
Menurut baker, kompleks transfer dikelompokan menjadi dua yaitu
senyawa yang berfungsi sebagai donor elektron dan sebagai aseptor elektron.
a. Transfer muatan sebagai donor electron yaitu:
o Senyawa yang kaya π-elektron seperti alkena, alkuna dan senyawa
aromatic yang tersubtitusi dengan gugus elektron donor.
o Senyawa yang mempunyai pasangan electron sunyi seperti r-o:-h, r-o:-r,
r-s:-r, r-i:, r3n: dan r-s:-s-r, yang juga dapat berfungsi sebagai aseptor
proton dalam ikatan hidrogen.
b. Transfer muatan sebagai aseptor electron yaitu:
- Senyawa yang kekurangan π-elektron seperti 1,3,5-trinitrobensen,
tetrasianoetilen dan tetraklorobenzokuinon yang mempunyai gugus
pendorong electron sangat kuat.
- Molekul mengandung hidrogen yang bersifat asam lemah seperti br3c-
h, r-o-h, ar-o-h, r-s-h dan imidazole-h yang juga dapat berfungsi
sebagai donor proton dalam ikatan hidrogen.
 Makromolekul system biologis yang bekerja sebagai komponen
reseptor mempunyai gugus protein atau asam amino yang dapat membentuk
komplek melalui transfer muatan, yaitu:
a. Sebagai donor elektron seperti aspartate, glutamate, sistin, metionin, dan
tirosin (hanya cincin aromatik).
b. Sebagai aseptor elektron seperti sistein, arginine dan lisin.
c. Sebagai donor dan aseptor elektron seperti histidin, asparagin, glutamin,
serin, treonin, hidroksiprolin, triptofan, tirosin (hanya gugus oh) dan
fenilalanin (hanya cincin aromatik).
Molekul obat juga dapat membentuk kompleks melalui transfer muatan,
antara lain:
a. Molekul obat yang bekerja sebagai donor elektron adalah:
- Senyawa yang mengandung gugus anionik
- Basa lemah tertentu
- Senyawa sulfur yang netral
- Beberapa senyawa nitrogen yang netral
- Senyawa fosfor netral
- Senyawa nitrogen netral
- Senyawa halogen
- Senyawa furan, pirol dan pirazol.
b. Molekul obat yang bekerja sebagai aseptor elektron adalah:
- Asam-asam lemah
- Beberapa senyawa fosfor netral
- Senyawa yang mengandung gugus kationik
c. Molekul obat yang bekerja sebagai donor dan aseptor elektron
- Beberapa senyawa yang mengandung gugus anionic
- Basa lemah tertentu
- Beberapa asam lemah
- Senyawa nitrogen netral
- Senyawa fosfor netral
- Senyawa oksigen netral
- Senyawa monosiklik heterosiklik
 - Senyawa lain seperti senyawa aromatic dan r2c=cr2.
Beberapa obat halusinogen, psikotomimetik, psikotropik, dan turunan
indol bersifat sebagai donor electron yang dapat membentuk kompleks
melalui transfer muatan dengan reseptor yang bersifat aseptor electron.
 DAFTAR PUSTAKA

Chemistry, 9th ed.,Philadelphia, Toronto: J.B Lipppincott Company, 1991.

Deorge RF,ED. Wilson and Gisvold’s Textbook Of Organic Medicinal and

Pharmaceutical Chemistry, 8th ed.,Philadelphia, Toronto: J.B. Lippincott
Company,1982

Foye WO, Ed. Principles of Medicinal Chemistry, 3rd ed.,Philadelphia : Lea &
Febiger, 1989.

Harper NJ, and Simmonds AB, Eds. Advanced in Drug Research, vol.6,
London.New York :Academic Press, 1971

Korolkovas A. Essentials Of Medicinal Chemistry, 2nd ed., New York, Chichester,

Brisbane, Toronto, Singapore: John Wiley & Sons, 1988