Mata Kuliah Kimia Medisinal

HUBUNGAN STRUKTUR, IKATAN KIMIA DAN AKTIVITAS

BIOLOGIS OBAT

Oleh :
apt. I Putu Gede Adi Purwa Hita, S.Farm., M.Farm.

Program Studi Farmasi Klinis

Universitas Bali Internasional
2021
 Interaksi mol obat
Mol obat + reseptor ===== mol obat-reseptor

Interaksi Respon obat

Kekuatan ikatan kimia tertentu : tipe ikatan kimia

Ikatan kovalen; ikatan ion; ikatan hidrogen; ikatan ion-dipol;
ikatan van der walls; ikatan hidrofob; transfer muatan
 Lanjutan..

 Bila kons obat menurun == mol obat aktif

akan dilepas kembali sifat interaksi mol obat
– reseptor bersifat REVERSIBEL
 Interaksi mol obat aktif dng reseptor relatif
lemah tp lebih kuat dr ikatan lain pd site of loss
nya
 Pd interaksi mol obat dng reseptor : dpt terjadi
gabungan dari beberapa ikatan lemah sehingga
dihasilkan ikatan yang cukup kuat dan stabil,
biasa nya hal ini memiliki tujuan khusus : ikatan
reversibel (spy berlangsung lama)
Ikatan Kovalen
 Dua atom secara bersama menggunakan
sepasang elektron yang dimiliki secara
bersama
 Dapat merupakan ikatan yang kuat, bersifat
reversibel, dapat dipecahkan dng pengaruh
katalisator
 Ikatan bersifat satbil dan berlangsung lama
 Digunakan untuk tujuan tertentu
Lanjutan…

 Contoh
 Turunan nirogen mustar
 Senyawa pengalkilasi (anti kanker)
 Mekloretamin

 Siklofosfamid

 Klorambusil

 tiotepa

 Mekanisme kerja lihat dibuku

Lanjutan…
 Turunan antibiotika beta laktam
 Penisilin dan sefalosporin
 Senyawa pengalkilasi kuat
 Memiliki spesifikasi tinggi thdp ggs serin amino dr
enzin trans peptidase (reaksi asilasi)
 Senyawa organofosfat
 Insektisida
 Bereaksi dng serin amino dr enzim
asetilkolinesterae
 Ikatan kovalen (atom P berikatan dng atom O)
 Diisopropilfluorofosfat (DFP) : toksik,
berinteraksi dng enzim asetilkolinesterase
(man : miotik n glaukom; serangga :
insektisida)
 Malation
Lanjutan…

 Senyawa As organik dan Hg organik

 As organik : Salvarsan , karbarson
Ikatan terbentuk antara gugus As
dengan gugus sulfhidril enzim
 Hg organik : merkaptomerin, klormerodrin
Ikatan terbentuk antara gugus Hg
dengan gugus sulfihidril dn gugus
lain(OH fenolik)
Ikatan ion

 Hasil daya tarik menarik ion yang memiliki

kekutan elekstrostatik dengan muatan yang
berbeda
 Apabila jarak atom amakin jauh maka
kekuatan tarik menarik antar ion makin
kecil.
 Reseptor dng komponen makromolekul yg
memiliki gugus potein dan asam nukleat
yg bervariasi
Lanjutan…..

 Komponen makromolekul memiliki

 Gugus anion potensial
 Gugus kation potensial
Gugus gugus ini hanya beberapa saja yg
dpt terionisasi pd pH fisiologis
 Gugus kation protein :
 Lisin;
glutamin;asparagin;arginin;glisin;histidin
(merupakan gugus AMINO)
Lanjutan….
 Gugus anion protein
 Asam aspartat; asam glutamat ( gugus
karboksilat)
 Sistein; metionin (gugus sulfhidril)
 Asam nukleat (gugus fosforil)
 Mol obat dng gugus kation potensial akan
berinteraksi dng gugus anion potensial dr asam
amino dengan muatan yg berlawanan
 Akridin (senyawa antibakteri)
 Pd pH 7,3; t= 37 C btk terionisasi 60%aktif
dlm btk kationik (dlm btk anion, zwitter ion,
tdk terionkan aktivitas rendah)
 Lanjutan….

 Akridin :
 Substitusi dng gugus NH2 pd posisi C3, c6 dan
C9 : stabilisasi resonansi, delokalisasi muatan
positif kation meningkat, sifat kebasaan
senyawa meningkat, kadar kation meningkat,
aktivitas meningkat
 Diamino akridin
 Efek ionisasi lbh besar diband akridin, kation
aktif mkn besar, aktivitas mkn besar
Lanjutan ….

 Pada protein sel bakteri

 Titik isoelektris krg lbh : 4, pd pH fisologis
akan bersifat anion
 Hanya obat kationik yg dpt berinteraksi
 Zat warna basa tur. Trifenil metan
 Malachite green
 Gentian violet
 Turunan akridin
 Akriflavin
 Aminakrin
 proflavin
Lanjutan….

 Turunan amonium kuartener

 Dekualinium klorida
 Benzlkonium klorida
 Setil piridinium klorida
Interaksi ion-dipol/dipol-
dipol
 Dipol : distribusi elektron yang tdk simetris
akibat adanya perbedaan keelektronegatifan
2 atom
 Dapat bereaksi dengan dipol yang lain
 Tur eter, ester, amida, cyanida ( pd
senyawa yang berstruktur spesifik)
 Metadon ( dlm memberikan aktivitas
farmakologis hrs terbentuk siklik antara
atom N dengan atom C karbonil
Ikatan hidrogen

 Ikatan antara atom H (muatan positif) dengan

atom lain (elektron bebas sepasang;
elektronegativitas; oktet lengkap)
 Contoh :
 Ikatan antara atom O dan H
 Ikatan antara atom H dan N
 Ikatan antara atom OH dan H
Lanjutan….

 Ikatan hidrogen jenisnya :

 Intramolekuler (dalam satu molekul)
 Intermolekuler (antar molekul)
 Sifat kimia :
 Titik lebur / didih
 Kel dal air
 Kel dlm air
 Kemamp pemb kelat
 keasaman
Lanjutan…

 1-fenil-3-metil-5-pirazolon
 Ikatan hidrogen intermolekuler
 Dpat membentuk polimer linier
 Menghasilkan tenaga ikat yg besar titik
didih meningkat, kelarutan dlm nonpolar
menurun, tidak beraktivitas
 1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolon
 Memiliki aktivitas analgesik
Lanjutan…

 Asam salisilat
 Aktivitas analgesik meningkat
 Aktivitas antijamur dan antibakterinya
meningkat
 Asam O-hidroksibenzoat
 Analgesik, antijmurdan antibakteri rendah
 Asam p-hidroksibenzoat
 Antijamur dan antibakterinya kuat
Lanjutan…

 Fungsi lain ikatan hidrogen :

 Membantu kestabilan konformasi alfa heliks
peptida dan interaksi pasangan basa spt
basa purin dan pirimidin pd DNA
 Berperan penting pada proses reproduksi
sel, pemilihan keutuhan DNA dan RNA
 Adenin dng Timin membentuk basa purin,
apabila ada 3 bs purin berpasangan mk
membentuk kodon
Lanjutan….

 Guanin dan sitosin membentuk basa

pirimidin, 3 bs pirimidin berpasangan
membentuk kodon juga
 Pada biosintesa protein membentuk DNA dan
RNA peranan ikatan hidrogen :
 Memelihara/menjaga keutuhan struktur
pasangan basa DNA
 Bertanggung jawab pd interaksi asam
amino , m RNA, t RNA
Lanjutan…

 Pada kondisi tertentu

 Dapat trjadi kekeliruan urutan DNA yang
normal, shg membntuk protein yang berbeda
shg terjadi mutasi (mutagen penyebabnya).
Apabila protein yg baru terbentuk merupakan
regulator pd pembelahan sel maka akan
terbentuk sel baru yang dikenal
Tumor/kanker ( karsinogenik penyebabnya)
Lanjutan….

 Penyebab mutasi :
 Sinar ulra violet
 Sinar X
 Sinar radioaktif
 Zat warna azo
 Senyawa amin aromatis
 Polisiklik hidrokardon aromatik
 aflatoksin
Lanjutan…
 Untuk menghentikan pertumbuhan sel kanker :
 Dibuat basa analog dng struktur mirip dng basa
purin atw pirimidin pada sel kanker ( disebut anti
metabolit)
 Contoh :
 Anti metabolit basa purin : 6-merkaptopurin,
tioguanin,azatiopren
 Anti metabolit basa pirimidin : 5-fluorourasil
 Anti metabolit asam folat : ametopterin, mtx
 Antimetabolit asam glutamat : azaserin
Lanjutan…
 Ikatan pada proses mutagenik
 Secara normal ikatan nya adalah  ikatan
hidrogen yang bersifat reversibel. Untuk proses
pengobatan diperlukan satu ikatan yang kuat dan
bersifat ireversibel  ikatan kovalen akan
mendesak mutagen/sel kanker
 Senyawa pengalkilasi : akan mengikat asam
nukleat dan protein secara ireversibel
menghambat proses biosintesis protein sel anti
kanker
 Contoh : mekloretamin, klarambusil, melfalan,
siklofosfamid, busulfan, tiotepa. Turunan
antibiotika : bleomisin, mitomisin
Lanjutan…
 Senyawa pengalkilasi bersifat tidak selektif
sehingga memiliki efek samping yang besar.
Selain menghambat pertumbuhan sel kanker
juga akan menghambat pertumbuhan sel-sel
yang normal
Ikatan Van Der Walls

 Merupakan kekutan tarik menarik antar

molekul atau atom yang tidak bermuatan
dan letaknya berdekatan atau memiliki jarak
atom krg lbh 4 – 6 Ao .
 Terjadi karena sifat kepolarisasian molekul
atau atom
 Contoh : Isatin beta tiosemikarbason (anti
virus), aktivitasnya ditentukan oleh jarak
atom substituen pada posisi 5 dan 6
Ikatan hidrofob

 Merupakan ikatan antara daerah non polar

molekul obat dengan daerah non polar reseptor
biologis dalam suatu media
Transfer muatan

 Selalu berkaitan dengan pergerakan elektron

dengan daya tariknya
 Pada kondisi tertentu, pembentukan kompleks
mol obat dapat melibatkan transfer muatan
antara molekul elektron donor dengan molekul
elektron akseptor yang mana kondisi ini
distabilkan oleh daya tarik menarik
elektrostatiknya
Lanjutan…
 Kompleks transfer muatan
 Donor elektron
 Alkena;alkuna;seny aromatik dng
substitusi elektron (kaya phi elektron)
ROH;ROR;RSR;RI;R3N;RSSR (memiliki
pasangan elektron bebas)
 Akseptor elektron
1,3,5-trinitrobenzena,
tetrasianoetilen,seny dng ggs pendorong
elekt (krg phi elektron)
ROH;ArOH;RSH(memp hydrogen ;
bersifat asam lemah)
lanjutan

 Pada sistem biologis : makromolekul dng ggs

protein/as amino dapat membentuk kompleks
dng melalui transfer muatan
 Sebagai donor elektron :
asapartat,glutamat,sistin,metionin
 Sebagai akseptor elektron : sistein;arginin;
lisin
 Kombinasi : histidin; asparagin
Lanjutan…

 Mol obat dpt pula membentuk

kompleks melalui transfer muatan
 Molekul obat yg bekerja sebagai
donor elektron
 Molekul obat yg bekerja sebagai
akseptor elektron
 kombinasi
Lanjutan….

 Gambaran interaksi mol obat membentuk

kompleks melalui tranfer muatan
 Antara seny fenol dengan seny anilin, ada
interaksi spesifik antara 2 gugus dan ada
interaksi antara 2 awan elektron molekul
Lanjutan…

 Akridin : aktivitasnya terlihat

melalui interkalasi diantara pas bs
DNA yg berdekatan shg dpt
menghambat sint DNA dan RNA
 Aminokuinolin: yg spesifik terjadi
interaksi yg melibatkan bag cincin
aromatik dng bs DNA
lanjutan

 Beberapa obat halusinogen,

psikomimetik, psikotropik, turunan
indol bersifat donor elektron dpt
membentuk kompleks dng reseptor
yg bersifat akseptor elektron
Hubungan struktur dan
interaksi obat dan reseptor
 Reseptor : makromolekul jaringan sel hidup,
dng gugus fungsional atw atom terorganisasi,
reaktif scr kimia, bersifat spesifik.
 Reseptor : dpt berinteraksi scr spesifik dan
reversibel dng mol obat yg memiliki ggs
fungsional spesifik dan menghasilkan respon
biologis yg spesifik
Lanjutan….
 Interaksi obat dengan reseptor
 Interaksi
mol obat dng reseptor spesifik :
memerlukan afinitas
 Interaksi yang dapat menyebabkan
perubahan konformasi molekul protein
(timbul respon biologis) : memerlukan
efikasi, kemampuan mol obat merubah
bentuk konformasi makromolekul protein
shg dpt timbul respon biologis
Lanjutan……

 Interaksi obat reseptor sangat dipengaruhi

oleh adanya energi, adanya perubahan
konformasi makromolekul obat dalam resptor
memicu timbulnya energi yg dapat
merangsang timbulnya respon biologis. ( ada
energi yang menstabilkan interaksi mol obat
dengan reseptor nya)
Lanjutan…

 Ada 2 respon biologis yang dapat timbul pada

interaksi molekul dengan reseptor
 Interaksi yang menimbulkan respon biologis
yang bersifat agonis (respon +)
 Interaksi yang menimbulkan respon biologis
yang bersifat antagonis (respon -)
Ada beberapa teori interaksi
obat dengan reseptor
 Teori klasik
 Teori pendudukan
 Teori kecepatan
 Teori kesesuaian terimbas
 Teori gangguan makromolekul
 Teori pendudukan aktivasi
 Konsep kurir kedua
 Teori mekanisme dan farmakofor sbg
dasar rancangan obat
Lanjutan…

 Teori pendudukan
 Satu mol obat akan menduduki satu
reseptor dan mol obat diberikan dalam
jumlah berlebih agar supaya tetap efektif
selama proses pembentukan kompleks mol
obat reseptor
O + R = OR= Respon biologis
Rangsangan aktivitas (efek agonis)
Pengurangan aktivitas (efek antagonis)
Lanjutan…..
 O + R === OR === respon biologis

Respon positif : senyawa agonis (afinitas besar,

aktivitas intrinsik =1)

Respon negatif : senyawa antagonis (afinitas

besar, aktivitas intrinsik =0)
Lanjutan….
 Teori kecepatan
efek / respon biologis setara dng kecepatan
pembentukan ikatan kompleks mol obat
dengan reseptor BUKAN dari jumlah reseptor
yang ditempati

Respon positif : senyawa agonis ( kecepatan

asosiasi nya besar)
Respon negatif : senyawa antagonis (kec
asosiasi besar tp disosiasinya lambat)
Lanjutan…..
 Teori kesesuaian terimbas
umum terjadi pada ikatan antara enzim dan
substratnya, peranan gugus aktif dari enzim
sangat berperanan terhadap terjadinya respon
biologis

E + S == Komplek ES = Respon Bio

Respon Positif : agonis (terjadi ikatan yg lemah
shg mudah terdisosiasi)
Respon negatif : antagonis (ikatan yg terbentuk
kuat disosiasi rendah)
Lanjutan….

 Teori mekanisme dan farmakofor sebagai

dasar merancang obat

farmakofor : bagian inti dari molekul obat

yang tidak boleh hilang karena memiliki
aktivitas biologis yang spesifik
Thank You 