Interaksi Obat-Reseptor (RZH)

Curriculum Vitae
Nama : Prof. Dr. dr. Rozaimah Zain-Hamid, MS, Sp FK

Pekerjaan : * Guru Besar Tetap Departemen Farmakologi dan Terapeutik,
Fakultas Kedokteran, Universitas Sumatera Utara (USU)
* Staf Pengajar Prodi S1 & Pendidikan Dokter, Prodi S2 Biomedik
& Prodi S3 Kedokteran FK USU; Prodi S2 & PPDGS Orthodontie,
Periodontie, Prostodontie, Konservasi Gigi FKG USU; Prodi S2
Administrasi Kedokteran Komunitas / Epidemiologi, FKM USU.
* Ketua Pengembangan Organisasi Yayasan Asma Indonesia,
Sumatera Utara
* Anggota KomIsi Etik Penelitian dan Pengembangan
Kesehatan Nasional (KEPPKN) ; masa bakti: 2016-2020
Riwayat Pendidikan:
* Dokter (dr), dari Fakultas Kedokteran, USU. Medan
* Magister Sains (MS), Ilmu Kedokteran Dasar (Basic Medical Sciences),
dari Fakultas Pascasarjana, Universitas Indonesia, Jakarta
* Ph.D (Dr), Farmakologi Klinik (Clinical Pharmacology),
dari Institute of Postgraduated Studies, Universiti Sains Malaysia, Malaysia
* Spesialis Farmakologi Klinik (SpFK), dari Dewan Penilai Kepakaran
Persatuan Dokter Ahli Farmakologi Klinik Indonesia / Perdafki Pusat,
Jakarta.
Interaksi obat-reseptor
Disampaikan oleh:
Rozaimah Zain-Hamid
Departemen Farmakologi dan Terapeutik

Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
Farmakodinamik
Departemen Farmakologi & Terapeutik,

Fakultas Kedokteran, Universitas Sumatera Utara.
Farmakodinamik
 Menjelaskan aktivitas biokimia dan faal

serta efek obat di dalam tubuh
 Fase ini terjadi bila obat mencapai

sel target, jaringan, organ

Menghasilkan efek terapi & e.s.o
Farmakodinamik
 Kerja obat
 Teori reseptor
 Aspek kuantitatif dari kerja obat
 Kurva dosis-respon

Kerja obat vs. Efek obat
• Kerja obat (drug action):

Bagaimana obat bekerja,
biasanya dengan meningkatkan
atau menghambat fungsi sel
• Efek obat (effect of the drug):

akibat dari kerja obat pada tubuh

Farmakodinamik
(bagaimana obat bekerja pada tubuh)
Paul Ehrlich :
Corpora non agunt nisi fixata
Obat tidak akan bekerja,

kecuali bila obat berikatan
dengan
 Molekul protein
 DNA  * antimikroba
* anti neoplasma
* karsinogen
Farmakodinamik
 Kebanyakan obat bekerja melalui ikatan
pada berbagai reseptor:
 Di dalam atau pada beberapa sel
 Membentuk ikatan yang sangat kuat
dengan ligand
 Mempunyai persyaratan yang tepat
(exacting requirements):
(ukuran, bentuk, stereospecificity)
 Dapat sebagai agonis (salbutamol),
atau antagonis (propranolol)
 Reseptor mempunyai beberapa metode
transduksi sinyal (signal transduction)
Farmakodinamik
 Beberapa obat berikatan dengan:
 Protein (pada manusia/hewan, mikroba)
 Genome (cyclophosphamide)
 Microtubules (vincristine)
Farmakodinamik
(lanjutan)
 Banyak obat  menghambat berbagai enzim

 Berbagai enzim mengatur
sejumlah proses metabolik
 Beberapa kerja obat yang paling lazim
(melalui aktivitas enzim)

 Pada pasien (ACE inhibitors)
 Pada mikroba (sulfas, penicillins)
 Pada sel kanker (5-FU, 6-MP)
Kerja obat melalui hambatan enzim
Konsep:
 Enzim mengkatalisa
biosintesis produk dari substrat
 Beberapa obat berikatan dengan enzim

dan menghambat aktivitas enzim
 Hilangnya produk akibat penghambatan enzim

terjadi melalui efek dari penghambat enzim
(enzyme inhibitors)
Kerja obat melalui hambatan enzim
Enzim yang aktif
Substrat Produk
Fungsi selular
Enzim yang tidak aktif
Substrat
Berikatan dengan penghambat enzim
Enzyme inhibitor (obat)

Kerja obat yang diperantarai
oleh enzim penghambat
Konsepnya:
• Enzim mengkatalisa biosintesis produk

dari substrat
• Beberapa obat berikatan dengan enzim
dan menghambat aktivitas enzimatik
• Hilangnya produk yang dikaitkan
dengan hambatan enzim,
diperantarai oleh efek penghambat enzim
(enzyme inhibitors)
Kegunaan klinis obat, yang bekerja
melalui hambatan enzim
 Penghambat enzim cyclooxygenase

(cyclooxygenase Inhibitors ) rasa sakit,
khususnya berkaitan dengan artritis
(aspirin; ibuprofen [Motrin®])
 HMG-CoA reductase inhibitors


 hiperkolesterolemia
(atorvastatin [Lipitor®]; pravastatin [Pravachol®])
Kegunaan klinis obat, yang bekerja
melalui hambatan enzim
(lanjutan)
Angiotensin Converting Enzyme (ACE) Inhibitors


Hipertensi, gagal jantung dan
insufisiensi ginjal kronik
(captopril [Capoten®]; ramipril [Altace®])


Reseptor obat
 Komponen makromolekular
yang berinteraksi dengan obat
Respon
 Lazimnya berupa protein

Tipe reseptor protein
1. Regulatori :
perubahan aktivitas enzim selular
2. Enzim :
mungkin menghambat atau mengaktivasi
3. Transport:
misalnya: Na+ /K+ ATP’ase
4. Struktur:
membentuk bagian sel

Prinsip penting
pada interaksi obat-reseptor
1. Obat bekerja dengan mempengaruhi

proses biokimia dan faali dalam tubuh
2. Sebagian besar obat bekerja

pada reseptor yang spesifik:
 Menyerupai / sejalan
dengan efek molekul endogen
(agonis)
 Mencegah / berlawanan
dengan efek molekul endogen
(antagonis) Departemen Farmakologi & Terapeutik,
Prinsip penting
pada interaksi obat-reseptor
(lanjutan)
3. Obat yang spesifik:
 bekerja hanya pada satu jenis reseptor,
 tetapi dapat menghasilkan banyak efek
(berkenaan dengan lokasi reseptor
pada berbagai organ
4. Obat yang selektif: hanya menghasilkan
satu efek
5. Obat yang bekerja spesifik & selektif,
 lebih bermanfaat secara klinis
dibandingkan obat yang lebih poten,
(berdasar pada dosis) Departemen Farmakologi & Terapeutik,
 Afinitas: kekuatan tarikan di antara

obat - reseptor
 Efficacy (aktivitas intrinsik):

Efek maksimum (Emax)
yang dihasilkan suatu obat,
tanpa menghiraukan dosis
 Potensi: jumlah obat yang diperlukan

untuk menghasilkan efek

Agonis
Antagonis
Non-reseptor antagonis
(Kimia atau fisiologik)
I. AGONIS
 Agonis sebagian (Partial agonist)
 Agonis terbalik (Inverse agonist)
II. ANTAGONIS
 Antagonis kompetitif
 Antagonis non-kompetitif
III. Reseptor cadangan (Spare receptor)

Agonis

Agonis
Berikatan dengan reseptor

dan menghasilkan efek biologik
(Obat yang mengaktivasi reseptor ketika berikatan)
Ikatan adrenalin dengan reseptornya,

menghasilkan efek adrenergik

Perangsangan Adrenergik
Organ efektor Reseptor Efek

Jantung 1  kontraktilitas
Vena 1 Konstriksi
Bronkus 2 Relaksasi
Uterus 1 Kontraksi
2 Relaksasi

Interaksi agonis-reseptor
Mekanisme
gembok & kunci
Agonis Reseptor
Interaksi agonis-reseptor
Agonis

Agonis
 Obat yang berinteraksi

dengan dan mengaktivasi reseptor;
mempunyai afinitas & efficacy
 Dua (2) tipe obat agonis:

 Agonis penuh (full agonist):
agonis dengan efficacy maksimal
 Agonis sebagian (partial agonist):
agonis dengan efficacy maksimal
yang lebih rendah
Partial Agonist
Norepinephrine () & phenylephrine ()  agonis penuh
dengan nilai aktivitas intrinsik = 1.
Norepinephrine  afinitas >> terhadap reseptor.
Seperti terlihat pada gambar, afinitas mempengaruhi
posisi kurva dosis-respon pada sumbu X.
Agonis sebagian / partial
Obat berikatan dengan reseptor

pada daerah aktifnya
 menghasilkan respon sebagian
& tidak pernah mencapai efek maksimal,
meskipun seluruh reseptor
sudah terikat dengan obat agonis partial
Morphine dengan buprenorphine

Respon
• Clonidine () dan methoxamine () agonis sebagian /

partial
• Clonidine  afinitas terhadap reseptor lebih tinggi,
tetapi aktivitas intrinsik clonidine < methoxamine.
• Aktivitas intrinsik mempengaruhi besarnya respon
Antagonis

Antagonis (anti agonis)
Berikatan dengan reseptor

& menghambat atau melawan efek agonis,
tetapi tidak memberikan efek,
bila agonis tidak ada
Propranolol, penghambat adrenergik ,

berikatan dengan reseptor adrenergik ,
dan memblok atau menghambat adrenalin
berikatan dengan reseptornya
Antagonis yang menggeser kurva ke kanan:
1,0 B D
Efek maksimum
Kondisi pada A
Konsentrasi agonis rendah
 efek kecil 0,5
Kondisi pada B A C
Konsentrasi agonis tinggi 0,0
Log Dosis
efek maksimal
Kondisi pada C:
Lebih banyak dibutuhkan agonis
untuk mencapai efek yang sama
sebab antagonis bersaing menduduki R
Keadaan pada D:
Efek maksimal dapat dicapai, bila:
konsentrasi agonis >>> konsentrasi antagonis
Antagonis (anti agonis)
1. Antagonis kompetitif
 Bekerja pada reseptor yang sama
 Memblok ikatan agonis terhadap reseptornya
 Menurunkan potensi agonis
 Dapat diatasi dengan konsentrasi agonis
yang lebih tinggi, tergantung dari afinitas
masing-masing obat
(mis: obat adrenergik vs penghambat adrenergik;
adrenalin vs propranolol)
2. Antagonis non-kompetitif
Bekerja pada reseptor yang berbeda
Menghasilkan efek yang saling berlawanan
(fisiologik atau farmakologik)
Antagonis kompetitif
 Berikatan pada reseptor yang sama
 Memblok ikatan agonis dengan reseptor,
sementara reseptor tetap dalam kondisi inaktif
 Mengurangi potensi agonis
 Penghambatan yang terjadi dapat diatasi
dengan meningkatkan konsentrasi agonis
 Dengan adanya antagonis kompetitif,
kurva dosis-respons agonis akan bergeser
ke kanan, paralel terhadap kurva tanpa agonis
 Contohnya: adrenergik vs adrenergik bloker
 adrenalin vs propranolol
Antagonis reseptor ireversibel
• Komponen kimia reaktif,

yang terikat secara kovalen dengan reseptor
• Reseptor diinaktivasi secara ireversibel,

dan penghambatan / blokade yang terjadi,
tidak dapat mengatasi
peningkatan kadar agonis
• Menyebabkan pergeseran ke kanan

kurva dosis-respons agonis
& menekan respons maksimal
Gambar kurva dosis-respons agonis
dengan adanya antagonis kompetitif yang ireversibel
(skala logaritma kadar obat)
A. Antagonis kompetitif menggeser kurva agonis ke kanan
B. Antagonis non-kompetitif menggeser kurva agonis
ke bawah Departemen Farmakologi & Terapeutik,
Antagonis non-kompetitif
• Bekerja pada reseptor yang berbeda
• Menghasilkan efek yang saling berlawanan
• Mengurangi efikasi agonis
Phenoxybenzamine (antagonis -adrenoseptor),

mengkontrol hipertensi
yang disebabkan oleh penglepasan katekolamin
dari phaeochromocytoma
Antagonis non-reseptor
Kimia Fisiologik

Antagonis non-reseptor

Antagonis kimiawi
•Antagonisme efek obat oleh agen lain,

sebagai hasil dari interaksi kimiawi
• Menginaktivasi agonis yang dikehendaki

dengan memodifikasi atau mengasingkannya,
agonis tidak mampu lebih lama berikatan
dan mengaktivasi reseptor
•Protamin dengan heparin

(protamin  dengan cepat menterminasi efek heparin)
• EDTA (chelating agent) dan timbal
• Antasid untuk menetralisir asam lambung
Antagonis fisiologi
 Antagonisme  bila efek yang berlawanan
dihasilkan oleh interaksi dua obat
dengan dua sistem reseptor yang terpisah
 Mengaktivasi atau memblok reseptor

yang memediasi respon yang secara fisiologik
berlawanan terhadap reseptor agonis yang original
 Obat penghambat  adrenergik  menetralkan

efek takikardia yang dihasilkan hormon tiroid
 Histamin dan adrenalin
 Ach dan Nor epinephrin  tekanan darah
Agonis terbalik
(Inverse agonis)

Agonis terbalik (inverse agonist)
• Agonist
• Antagonist
 Bekerja dengan meniadakan aktivitas intrinsik

reseptor bebas (unoccupied receptor)
Agonis terbalik & antagonis kompetitif)
 Persamaannya:
 Mengurangi aktivitas reseptor

 Pada keberadaan agonis penuh,
keduanya bekerja untuk mengurangi
potensi agonis
 Perbedaannya:
 Antagonis kompetitif tidak memberikan
efek pada kondisi ketidakadaan agonis;
sementara agonis terbalik meniadakan
aktivasi reseptor yang didapati aktif,
pada ketidakadaan agonis
Reseptor cadangan
(Spare receptor)

Reseptor cadangan (spare receptor)
Reseptor yang tidak berikatan dengan obat,

yang seharusnya diperlukan untuk
memperoleh efek maksimal

Ilustrasi hubungan di antara jumlah reseptor
yang diduduki dengan respons
 Gambaran hiperbola  hubungan non-linear
jumlah reseptor yang diduduki dengan respons
 Gambaran garis lurus  hubungan linear jumlah reseptor
yang diduduki dengan respons
(50% reseptor diduduki  50% respons)
 Absis: persentase jumlah reseptor yang diduduki
 Ordinat: efek Departemen Farmakologi & Terapeutik,
Pada pemberian obat, hubungan di antara

reseptor yang diduduki dengan respon
pada sebagian besar sistem faaIi tidak linear
Pada pendudukan reseptor, ada fungsi lain

yang tidak diketahui dan pada gambar,
ditampilkan sebagai hiperbola

Reseptor cadangan (lanjutan)
 Seperti yang digambarkan pada sistem ini,

seluruh reseptor tidak diduduki untuk
menghasilkan respons penuh
 Oleh karena hubungan hiperbolik di antara

reseptor yang diduduki dengan respons ini,
respons maksimal diperoleh
ketika pendudukan reseptor tidak maksimal

Reseptor cadangan (lanjutan)
 Sejumlah reseptor tertentu berperan sebagai

cadangan (“spare”)
 Reseptor cadangan adalah kelebihan reseptor

yang masih tetap ada pada saat
dihasilkannya efek yang penuh.
Reseptor cadangan ini tidak tersembunyi
& tidak berbeda dengan reseptor lainnya.

Kemungkinan mekanisme molekularnya:

 Reseptor masih teraktivasi, sesudah agonis
tidak ada lagi  memperkenankan 1 molekul agonis
mengaktivasi beberapa reseptor secara bersamaan
 Jalur sinyal sel (the cell signaling pathways)

 memperkenankan amplifikasi sinyal
yang relatif kecil, dan mengaktivasi
hanya sebagian kecil reseptor yang cukup untuk
menghasilkan respon maksimal
mis.: reseptor G protein-coupled (Gs)
(a) Jalur sinyal (b) Jumlah
molekul
teraktivasi
Ikatan epinephrin dengan G protein-linked 1 molekul
receptor
PENERIMAAN (RECEPTION)
TRANSDUKSI
G protein inaktif 102
G protein aktif molekul
Adenylyl cyclase inaktif 102
Adenylyl cyclase aktif molekul
ATP v 104
Cyclic AMP molekul
Protein kinase A inaktif 104
Protein kinase A aktif molekul
Fosforilase kinase inaktif 105
Fosforilase kinase aktif molekul
Fosforilase glikogen inaktif 106
Fosforilase glikogen aktif molekul
RESPONS Glikogen 108
Glukosa 1-fosfat molekul
 Memungkinkan tercapainya respons maksimal
tanpa seluruh reseptor diduduki
 meningkatkan sensitiviti dari sistem
 Dapat berikatan dan mengalami
internalize  extra ligand
mencegah respons >>>>,
bila ligand terlalu banyak
Teori reseptor menganggap  bila seluruh reseptor

diduduki  respon maksimal.
Pada separuh efek maksimal (EC50=kd),
terkadang efek penuh terlihat,
ketika baru sebagian reseptor diduduki
Regulasi reseptor

Regulasi reseptor
Regulasi penuruan (Down-regulation)

•  internalisasi dan degradasi reseptor
• Memperlambat mula kerja obat (onset)
dan memperlama timbulnya efek
dibanding desensitisasi
• Terjadi berjam-jam atau berhari-hari
• Merupakan  total induksi agonis
pada reseptor di permukaan sel
• Menyebabkan intensitas dan lama kerja
(duration of action) yang terbatas dari EGF,
PDGF, dan agen lain yang bekerja melalui
reseptor tyrosine kinase
• Kepekaan sel terhadap ligand berkurang
Desensitisasi
 Agonis cenderung  desensitisasi reseptor

 Homologous ( jumlah reseptor)
 Heterologous ( transduksi sinyal)
 Antagonis cenderung  pengaturan reseptor

Kerja obat tanpa ikatan dengan reseptor
 Diuretik osmotik
 Pencahar osmotik
 Antasida
 Agen pengikat logam berat

(heavy metal chelating agents)

Kesimpulan
 Pada umumnya farmakodinamik

dari suatu obat dihasilkan oleh
adanya ikatan obat dengan reseptornya
 Ikatan obat dengan reseptornya,

dapat menghasilkan efek agonis
atau antagonis
 Namun ada sebagian obat yang berkerja

tanpa melalui ikatan dengan reseptornya
Terima Kasih
Sitou Timou Tumou Tou

(Sam Ratulangi , 1890 -1949)

Interaksi Obat-Reseptor (RZH)

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Interaksi Obat-Reseptor (RZH)

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Curriculum Vitae

Nama : Prof. Dr. dr. Rozaimah Zain-Hamid, MS, Sp FK

Departemen Farmakologi dan Terapeutik

Departemen Farmakologi & Terapeutik,

 Menjelaskan aktivitas biokimia dan faal

 Fase ini terjadi bila obat mencapai

Departemen Farmakologi & Terapeutik,

• Kerja obat (drug action):

• Efek obat (effect of the drug):

Departemen Farmakologi & Terapeutik,

Obat tidak akan bekerja,

 Beberapa obat berikatan dengan:

 Protein (pada manusia/hewan, mikroba)

 Banyak obat  menghambat berbagai enzim

 Beberapa obat berikatan dengan enzim

 Hilangnya produk akibat penghambatan enzim

Enzim yang aktif

Departemen Farmakologi & Terapeutik,

• Enzim mengkatalisa biosintesis produk

 Penghambat enzim cyclooxygenase

 HMG-CoA reductase inhibitors

Angiotensin Converting Enzyme (ACE) Inhibitors

Departemen Farmakologi & Terapeutik,

Departemen Farmakologi & Terapeutik,

 Lazimnya berupa protein

Departemen Farmakologi & Terapeutik,

Departemen Farmakologi & Terapeutik,

1. Obat bekerja dengan mempengaruhi

2. Sebagian besar obat bekerja

 Afinitas: kekuatan tarikan di antara

 Efficacy (aktivitas intrinsik):

 Potensi: jumlah obat yang diperlukan

Departemen Farmakologi & Terapeutik,

III. Reseptor cadangan (Spare receptor)

Departemen Farmakologi & Terapeutik,

Departemen Farmakologi & Terapeutik,

Berikatan dengan reseptor

Ikatan adrenalin dengan reseptornya,

Departemen Farmakologi & Terapeutik,

Organ efektor Reseptor Efek

Departemen Farmakologi & Terapeutik,

Departemen Farmakologi & Terapeutik,

 Obat yang berinteraksi

 Dua (2) tipe obat agonis:

Obat berikatan dengan reseptor

Morphine dengan buprenorphine

• Clonidine () dan methoxamine () agonis sebagian /

Departemen Farmakologi & Terapeutik,

Berikatan dengan reseptor

Propranolol, penghambat adrenergik ,

• Komponen kimia reaktif,

• Reseptor diinaktivasi secara ireversibel,

• Menyebabkan pergeseran ke kanan

• Bekerja pada reseptor yang berbeda

• Menghasilkan efek yang saling berlawanan

• Mengurangi efikasi agonis

Phenoxybenzamine (antagonis -adrenoseptor),

Departemen Farmakologi & Terapeutik,

Departemen Farmakologi & Terapeutik,

•Antagonisme efek obat oleh agen lain,

• Menginaktivasi agonis yang dikehendaki

•Protamin dengan heparin

 Mengaktivasi atau memblok reseptor