III.

ASPEK KIMIA RESEPTOR

Oleh : Maria Ulfah, S.Farm, M. Sc., Apt.

Definisi reseptor obat :
 Suatu makromolekul jaringan sel hidup,
mgd gugus fungsional atau atom-atom
terorganisasi, reaktif scr kimia dan bersifat
spesifik, dpt berinteraksi scr reversibel dg
molekul obat yg mgd ggs fungsional
spesifik, mghasilkan respon biolologis yg
spesifik.
INTERAKSI OBAT-RESEPTOR
 Reseptor obat banyak terdapat di membran
sel.
 Untuk dapat berinteraksi dengan reseptor
spesifik, molekul obat harus mempunyai
faktor sterik dan juga distribusi muatan
yang spesifik
 Semangkin besar energi interaksi obat-
reseptor yang diperlukan, semangkin kuat
ikatan terbentuk
 Interaksi obat-reseptor terjadi dua tahap,
yaitu:
1. Interaksi molekul obat dengan reseptor
spesifik, interaksi ini memerlukan
afinitas
2. Interaksi obat yang mampu
menyebabkan perubahan konfirmasi
makromolekul protein sehingga
menimbulkan respons biologis.
Interaksi ini memerlukan efikasi
(aktivitas intrinsik)
Teori interaksi obat-reseptor
Teori klasik
Teori pendudukan
Teori kecepatan
Teori kesesuaian terimbas
Teori gangguan makromolekul
Teori pendudukan – aktivasi
Konsep kurir kedua
Teori mekanisme dan farmakofor sbg dsr
rancangan obat
A. TEORI KLASIK
 Crum, Brown, Fraser (1869) : aktivitas biologis
suatu senyawa mrpk fungsi dr struktur kimianya
dan tempat obat berinteraksi pd sistem biologis
mpy sifat yg karakteristik.
 Langley (1878) memperkenalkan konsep reseptor
pertama kali, kmd dikembangkan Ehrlich
 Ehrlich (1907) : memperkenalkan istilah reseptor
dan membuat konsep sederhana ttg interaksi obat-
reseptor : corpora non agunt nisi fixata (obat tdk
dpt menimbulkan efek tanpa mengikat reseptor).
B. TEORI PENDUDUKAN
 Clark (1926) memperkirakan bahwa satu
molekul obat akan menempati satu sisi
reseptor dan obat hrs diberikan dlm jml yg
berlebih agar tetap efektif selama proses
pembentukan kompleks.
k1
(O) + (R) (OR) (E)
k2
k1 : kec penggabungan
k2 : kec disosiasi
 Em

(E)

½ Em

KD

(O)

 Besar efek biologis yg dihasilkan scr lgsg sesuai

dg jml reseptor spesifik yg diduduki oleh molekul
obat
 Clark hy meninjau dr segi agonis saja, kmd
dilengkapi oleh Gaddum (1937) yg
meninjau dr sisi antagonis.
 Jadi respon biologis yg tjd stlh pengikatan
obat-reseptor dpt mrpk :
Rangsangan aktivitas (efek agonis)
Pengurangan aktivitas (efek antagonis)
Ariens (1954) dan Stephenson (1956),
memodifikasi dan membagi interaksi obat-
reseptor mjd 2 tahap :
1. Pembentukan kompleks obat-reseptor
2. Menghasilkan respon biologis
O+R afinitas O-R efikasi Respon Biologis
Kompleks

Afinitas : ukuran kemampuan obat utk mengikat

reseptor.
 Efikasi (aktivitas intrinsik) : ukuran kemampuan obat
utk dpt memulai timbulnya respon biologis.
O + R O-R Respon (+) : seny.
Agonis (afinitas besar >> aktivitas intrinsik = 1)
O + R O-R Respon (-) :
seny.antagonis
(afinitas besar, aktivitas intrinsik = 0)
 Efek biologis = akt intrinsik x (kompleks O-R)
Contoh :
 100

75
% Kontraksi
50 AK A B C D

25

10-5 10-4 10-3 10-2

Dosis (mmol)

Keterangan :
AK : H3C-CH2-COO-CH2-CH2-N+(CH3)3 = Asetilkolin
A : H3C-CH2-O-CH2-CH2-N+(CH3)3
B : H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-N+(CH3)3
C : H3C-CH2-CH2-N+(CH3)3
D : H3C-N+(CH3)3
 C. TEORI KECEPATAN
 Croxatto dan Huidobro (1959) : obat hanya efisien
pd saat berinteraksi dg reseptor
 Paton (1961) : efek biologis dr obat setara dg
kecepatan ikatan obat-reseptor dan bukan dr jml
reseptor yg didudukinya. Kerja obat ditentukan
kecepatan penggabungan (asosiasi) dan peruraian
(disosiasi)
 Agonis : asosiasi dan disosiasi besar
 Antagonis : asosiasi sgt besar, disosiasi sgt kecil
 Agonis parsial : asosiasi dan disosiasi tdk maksimal
asosiasi disosiasi
O+R Kompleks O-R Respon biologis
 D. TEORI KESESUAIAN TERIMBAS
(E) + (S) Kompleks E-S Respon biologis
 Koshland (1959) : ikatan enzim (E) dg substrat (S)
dpt menginduksi tjdnya perubahan konformasi
struktur enzim shg menyebabkan orientasi ggs-ggs
aktif enzim
 Contoh : pengikatan substrat pd enzim
fosfoglukomutase dpt menginduksi perubahan
konformasi enzim
 Agonis jika perubahan struktur protein
menyebabkan obat terikat kurang kuat, mudah
terdisosiasi
 Antagonis jika perubahan struktur protein
menyebabkan obat terikat cukup kuat
E. TEORI GANGGUAN MAKROMOLEKUL
 Belleau (1964) : interaksi mikromolekul obat dg
makromolekul protein (reseptor dpt menyebabkan
tjdnya perubahan bentuk konformasi reseptor sbb :
1. Gangguan konformasi spesifik (SCP)
2. Gangguan konformasi tdk spesifik (NSCP)
 Agonis : obat yg mpy aktivitas intrinsik, dpt
mengubah struktur reseptor mjd btk SCP shg
menimbulkan respon biologis
 Antagonis : obat yg tdk mpy aktivitas intrinsik, dpt
mengubah struktur reseptor mjd btk NSCP shg
menimbulkan pemblokan
Contoh : SCP,
C5N+(CH3)3 stimulasi
(agonis)
C9N+(CH3)3
NSCP,
Reseptor
Asetilkolin
pemblokan
istirahat (antagonis)

C7N+(CH3)3
AK

SCP NSCP (agonis parsial)

F. TEORI PENDUDUKAN-AKTIVASI
 Ariens dan Rodrigues de Miranda (1979) :
sebelum berinteraksi dg obat, reseptor
berada dlm kesetimbangan dinamik antara
2 keadaan yg berbeda fungsinya, yaitu :
1. Btk teraktifkan (R*) : menunjang efek
biologis
2. Btk istirahat (R) : tdk menunjang efek
biologis
agonis
R R*
antagonis
G. KONSEP KURIR KEDUA
(SECOND MESSENGER)
Rangsangan
Membran sel 5’-AMP
Kelenjar
endokrin
Adenil Nukleotida PDE
Hormon siklase siklik

(first messenger) Prostaglandin Siklik-AMP (second messenger)

Proteinkinase
Biotransformasi Protein Protein-PO4

Proteinfosfatase
Ekskresi Enzim, permeabilitas

Respon fisiologis

Steroid, hormon tiroid

H. TEORI MEKANISME DAN FARMAKOFOR
SBG DASAR RANCANGAN OBAT
 Contoh : Kaptopril menghambat ACE
 Mekanisme kerja kaptopril sbg antihipertensi :
Angiotensinogen

Angiotensin I
Kaptopril ACE
Angiotensin II

Angiotensin III

Vasokontriksi Sekresi Aldosteron naik

Retensi Na+, volume H2O naik

Peningkatan tekanan darah

Interaksi kaptopril dg reseptor ACE :

Zn++
CH3

S CH2 CH C N
O

H O C
- O
X
ACE +