Penemuan Obat, Pengembangan Dan Proses Persetujuan: Kebutuhan Pendekatan Interdisipliner.

Dahiya, Khar, Mishra, Chhikkara

Pengantar Universitas, lembaga swasta, pemerintah dan laboratorium penelitian industri semua memainkan peran yang sangat signifikan dalam mengembangkan pengetahuan baru yang memberikan dasar untuk pengembangan produk baru. Produk farmasi didefinisikan sebagai obat, alat atau biologi yang memiliki dampak yang dirasakan pada sistem pelayanan kesehatan. Produk hasil dari pasar yang diakui perlu melalui proses bertahap atau evolusi berdasarkan penambahan tambahan pengetahuan atau teknologi.Industri farmasi merupakan contoh luar biasa dari kolaborasi sukses antara ilmuwan dari berbagai disiplin ilmu dengan tujuan umum untuk mengembangkan produk baru dan efektif. Hal ini dapat mengambil lebih dari sepuluh tahun sejak obat yang ditemukan untuk menyelesaikan semua fase klinis wajib dan memperoleh persetujuan peraturan untuk obat baru. Manajemen informasi yang efisien dapat menyimpan tahun berharga dan jutaan dolar terkait dengan penemuan obat & proses pembangunan, dan pendekatan kolaboratif kalangan profesional dari berbagai bidang dapat mempercepat proses mempercepat dan persetujuan dari badan obat baru.

New Drug Discovery Proses: Mencari Obat Baru

Proses penelitian ini adalah rumit, memakan waktu, dan mahal. Ribuan senyawa kimia harus dibuat dan diuji dalam upaya untuk menemukan satu yang dapat mencapai hasil yang diinginkan. USFDA memperkirakan bahwa dibutuhkan sekitar delapan-dan-a-setengah tahun untuk mempelajari dan menguji obat baru sebelum dapat disetujui untuk masyarakat umum. Perkiraan ini termasuk laboratorium awal dan pengujian hewan, serta kemudian uji klinis menggunakan subyek manusia. Tidak ada rute standar melalui pengembangan obat yang terjadi. Penelitian obat baru dimulai dengan pemahaman tentang bagaimana fungsi tubuh, baik secara normal dan tidak normal, pada tingkat yang paling dasar. Pertanyaan yang diajukan oleh penelitian ini membantu menentukan konsep bagaimana obat dapat digunakan untuk mencegah, menyembuhkan, atau mengobati penyakit atau kondisi medis. Hal ini memberikan peneliti dengan target. Kadang-kadang, para ilmuwan menemukan senyawa yang tepat dengan cepat, tetapi biasanya ratusan atau ribuan harus disaring. Dalam serangkaian percobaan tabung reaksi yang disebut tes, senyawa yang ditambahkan satu per satu waktu untuk enzim, kultur sel, atau zat seluler tumbuh di laboratorium. Tujuannya adalah untuk menemukan yang selain menunjukkan beberapa efek. Proses ini mungkin memerlukan pengujian ratusan senyawa karena beberapa mungkin tidak bekerja, tetapi akan menunjukkan cara untuk mengubah struktur kimia senyawa untuk meningkatkan kinerjanya. Namun, dalam beberapa kasus, etiologi penyakit tidak diketahui meskipun penyelidikan intensif. Dalam situasi yang terakhir, jalan menuju kesembuhan memuaskan atau metode pencegahan tidak dapat

diramalkan atau diperkirakan. Produk dalam kasus tersebut dapat dikembangkan dari penyelidikan cermat, dari pendekatan "revolusioner" yang baru atau dari finding.1 kebetulan Penemuan obat paling awal dibuat oleh sampling random mungkin tanaman yang lebih tinggi. Obat herbal telah penting sepanjang sejarah manusia, dan mereka masih are.2 Meskipun produk alami banyak digunakan dalam obat-obatan dalam struktur aslinya kimia, upaya sukses telah dilakukan untuk meningkatkan farmasi dan sifat therapeutical oleh modifikasi struktural. Beberapa modifikasi yang relatif sederhana, seperti pembentukan ester fosfat dari hidrokortison. Derivatif ini meningkatkan kelarutan air obat. Modifikasi lain mungkin lebih substansial, seperti dalam penggantian penisilin dan sefalosporin rantai samping dengan yang baru yang memodifikasi spektrum antibakteri.Pendekatan lain untuk meningkatkan sifat terapeutik adalah untuk mengidentifikasi bahwa sebagian dari molekul alami yang bertanggung jawab untuk aktivitas biologis dan mensintesis molekul baru yang didasarkan pada itu. Ini bagian aktif dikenal sebagai unit struktural penting. Perkembangan anestesi lokal dari kokain adalah contoh utama dari ini approach.2 Komputer dapat digunakan untuk mensimulasikan suatu senyawa kimia dan struktur desain kimia yang mungkin bekerja melawan itu. Enzim melekat pada situs yang benar pada membran sel, yang menyebabkan penyakit. Sebuah komputer dapat menunjukkan ilmuwan apa situs reseptor terlihat seperti dan bagaimana seseorang mungkin menyesuaikan senyawa untuk memblokir enzim dari melampirkan sana. Tapi meskipun komputer memberikan petunjuk kimiawan untuk yang senyawa untuk membuat, substansi yang masih harus diuji dalam makhluk hidup. Pendekatan lain melibatkan senyawa uji yang dibuat secara alami oleh organisme mikroskopis. Calon termasuk jamur, virus dan jamur, seperti yang menyebabkan penisilin dan antibiotik lainnya. Para ilmuwan menumbuhkan mikroorganisme dalam apa yang dikenal sebagai "kaldu fermentasi," dengan satu jenis organisme per kaldu.Kadang-kadang, 100.000 atau lebih kaldu diuji untuk melihat apakah ada senyawa yang dibuat oleh mikroorganisme memiliki efek yang diinginkan. Kimiawan organik dalam industri farmasi mensintesis ratusan senyawa baru setiap minggu. Dalam kebanyakan kasus, ahli kimia memiliki alasan khusus untuk mensintesis senyawa tertentu, biasanya didasarkan pada pertimbangan teoritis, kimia obat, mekanisme biologis atau kombinasi dari ketiganya. Salah satu faktor utama yang menyebabkan pendekatan yang lebih rasional untuk obat baru telah ditingkatkan pengetahuan tentang mekanisme kimia bio. Pencarian untuk obat baru masih melibatkan ukuran murah hati keberuntungan, namun pendekatan yang lebih rasional telah dikembangkan secara bertahap. Sebagai contoh, sebuah penemuan dalam penelitian biologi dasar dapat menyebabkan hipotesis bahwa mediator kimia tertentu, enzim tertentu atau mungkin reseptor spesifik memainkan peran kunci dalam kondisi patologis. Obat Calon dirancang dengan bantuan komputer dan disintesis sebagian atas dasar mediator diketahui, hormon, metabolit atau substrat.Penyaringan awal ratusan, atau mungkin ribuan, senyawa dapat dicapai dengan cepat dengan menggunakan uji in vitro dalam sistem enzimatik atau reseptor. Biasanya, beberapa senyawa yang unik memimpin aktif muncul, yang belajar di berbagai sistem biologi, baik membenarkan atau menyangkal hipotesis asli. Apakah atau tidak obat baru yang menjanjikan lahir, karakterisasi biologis yang luas sering

mengungkapkan tindakan tak terduga untuk satu atau lebih senyawa. Temuan ini tidak biasa sering mengarah ke konsep biologis baru, seri baru dari senyawa obat baru dan lain yang menjanjikan. Baru-baru ini, penekanan telah ditempatkan pada desain rasional obat-obatan baru. Ini adalah hal yang sulit untuk dilakukan karena pengetahuan yang terperinci dari reseptor makromolekul penting, dan pertimbangan bioavailabilitas dan farmakokinetik harus diatasi. Beberapa keberhasilan penting telah dihasilkan dari desain inhibitor spesifik enzim penting. Sebagai contoh, kaptopril obat antithypertensive dirancang untuk menghambat dipetidase peptidil, sebuah enzim yang memotong angiotensin I ke vasokonstriktor angiotensin II ampuh. Contoh lain adalah desain obat antikanker, 5-fluorouracil, sebagai inhibitor sintetase timidilat. Bahkan jika reseptor tersebut tidak diketahui secara rinci, desain rasional dapat diterapkan untuk modifikasi selektif struktur neurotransmitter atau hormon untuk membatasi spektrum aktivitas (menurunkan efek samping) atau mengubahnya menjadi antagonis. Dengan demikian, agen adrenergik, seperti terbutalin, memberikan bantuan dari bronkokonstriksi pada penderita asma, tanpa terlalu merangsang jantung. Perkembangan simetidin sebagai obat antiulcer didasarkan pada reseptor H2 antagonis untuk histamin. Ini melibatkan kombinasi intuisi kimia dan perhatian untuk perubahan aktivitas farmakologis diinduksi dengan memvariasikan fisiko-kimia sifat antagonis utama, berdasarkan pada structure.2 histamin

Sebuah substansi obat baru dapat dihasilkan oleh sintesis kimia, pemulihan dari produk alami, reaksi enzimatik, teknologi DNA rekombinan, fermentasi, atau kombinasi dari proses-proses. Pemurnian lebih lanjut dari zat obat mungkin diperlukan sebelum dapat digunakan dalam produk obat.

Keterlibatan berbagai cabang Ilmu Biologi dalam Pengembangan Obat Baru

Kimia Organik Terlibat Dalam Sintesis & Pemurnian Kimiawan organik mensintesis senyawa obat baru serta mengisolasi dan mengkarakterisasi produk alami, seperti alkaloid. Dalam setiap kasus, ada minat dalam hubungan yang kompleks antara struktur kimia dan tindakan farmakologis. Aktivitas farmakologi dari senyawa adalah fungsi yang terlibat struktur, dan perubahan yang sangat kecil mungkin pro-foundly memodifikasi efek farmakologis. Ini modifikasi struktural mungkin melibatkan menggantikan satu kelompok dengan yang lain pada titik tertentu dalam molekul, menggeser kelompok yang sama dari tempat ke tempat di molekul induk, menjenuhkan ikatan valensi atau memodifikasi keasaman atau kebasaan. Sintesis Total dimungkinkan oleh pengetahuan tentang struktur kimia dan, dalam banyak kasus, adalah penting secara ekonomi dalam mengurangi biaya drug.1 teknik kromatografi telah banyak digunakan untuk pemurnian senyawa yang baru disintesis.

Instrumental Teknik Untuk Karakterisasi Produk Langkah pertama dalam karakterisasi produk adalah untuk menentukan identitas kimia yang tepat dari produk. Hal ini penting untuk menentukan apakah material adalah senyawa, yaitu entitas kimia tunggal,

campuran senyawa terkait erat, campuran isomer, atau hanya sebuah kompleks molekul yang longgar komponen mudah tdk sesuai. Informasi tersebut merupakan dasar untuk evaluasi yang tepat dari sifat biologis material. Untuk senyawa asal sintetis, biasanya identitas jelas dalam sebagian besar kasus dengan rute sintetis digunakan. Namun, penting tidak hanya bahwa identitas dikonfirmasi dengan cara alternatif tetapi cara yang digunakan harus mampu memberikan verifikasi cepat setiap kali hal ini mungkin diperlukan pada setiap tahap program pembangunan. Teknik spektroskopi modern, seperti as1H dan 13C NMR dan spektroskopi inframerah adalah alat sensitif untuk tujuan tersebut. Mereka tidak ternilai dalam resolusi ambiguitas di mana dua atau lebih produk alternatif dapat dihasilkan dari sintesis, dan karakterisasi yang tepat dari products.4 alam yang kompleks Interpretasi data spektroskopi diperoleh dari senyawa, bagaimanapun, adalah wholely tergantung pada pengetahuan bahwa materi yang diteliti adalah homogen. Teknik separatis yang kuat, khususnya kromatografi dalam segala berbagai bentuk, memberikan metode yang sensitif untuk kedua kromatografi cair pemurnian, yang menggunakan perekam elektronik, juga sangat cocok dan banyak digunakan untuk penentuan kuantitatif dari komposisi campuran senyawa terkait seperti campuran isomer. Kecepatan dan kekuatan separatis tinggi kromatografi gas kapiler membuatnya sangat berguna, jika sangat khusus, teknik untuk pemisahan campuran kompleks selama fase penelitian pengembangan obat. Dimana produk terdiri dari lebih dari satu isomer, isomer harus mampu identifikasi dan pengukuran yang terpisah untuk membangun sarana untuk menjamin batch-to-batch konsistensi komposisi isomer. Untuk senyawa yang paling aktif optik, pengukuran polarimetrik sederhana rotasi optik spesifik pada panjang gelombang natrium D-line akan cukup. Kadang-kadang, bagaimanapun, di mana rotasi diukur kecil, pengukuran pada instrumen yang lebih sensitif pada panjang gelombang lain baik secara langsung atau setelah derivatisasi mungkin diperlukan untuk mengamankan kontrol yang memadai dari produk. Dalam kasus luar biasa, identifikasi isomer optik berbeda hanya dalam salah satu pusat kiral beberapa mungkin panggilan untuk penggunaan dispersi berputar optik atau dichroism melingkar untuk memberikan tingkat sensitivitas yang tidak dapat diperoleh dari pengukuran sederhana rotasi optik. NMR sangat berharga dalam membedakan isomer geometri. Hal ini penting tidak hanya untuk membangun identitas kimia dari zat obat baru tetapi juga untuk mengidentifikasi dan mengukur kotoran potensial pada tahap awal pembangunan. Kotoran ini berhubungan dengan sumber bahan (yaitu substansi itu sendiri jika itu adalah produk alami, atau bahan awal untuk sintesis), proses manufaktur dan stabilitas produk. Teknik yang relatif sederhana seperti dari kromatografi lapis tipis digunakan secara luas untuk deteksi dan kuantisasi dari kotoran organik, namun dalam perumusan tahap pengembangan tes tersebut harus bertumpu pada identifikasi formal struktur kimia kenajisan masing-masing, dan ini panggilan untuk ketergantungan berat sama pada teknik spektroskopi sebagai diperlukan untuk karakterisasi obat yang diteliti itu sendiri.Kotoran anorganik yang mungkin mengganggu dengan penilaian profil toksikologi terbatas pada residu dari unsur-unsur beracun yang timbul dari katalis dan reagen yang digunakan dalam sintesis. Melacak jumlah katalis logam beracun, seperti nikel dan platinum, dapat segera ditentukan langsung di bagian per juta tingkat dengan spektrofotometri serapan atom.Jejak beracun non-logam seperti boron, yang

berasal dari penggunaan reagen borohidrida, tidak setuju untuk pengukuran langsung dengan cara ini, dan memerlukan pengobatan awal untuk menghancurkan bahan organik sebelum penentuan oleh beberapa means.4 spektroskopi yang cocok

Statistik Pendekatan Di Penemuan Obat Setelah senyawa timbal baru farmasi telah ditemukan, upaya yang luas dan mahal biasanya dibuat untuk mempersiapkan serangkaian analog dengan harapan bahwa kegiatan yang lebih baik akan ditemukan. Dalam upaya untuk meningkatkan efisiensi pengembangan analog, berbagai metode statistik telah diperkenalkan. Mulai dari pendekatan Hnsch, di mana analisis varians digunakan untuk menurunkan persamaan mengekspresikan hubungan kuantitatif antara perubahan gugus fungsional dan aktivitas biologis, untuk pengenalan pola dan metode analisis faktor. Metode nonquantitative, seperti pendekatan Topliss, juga adalah popular.2

Computer-Aided Obat Desain Komputer-aided design, termasuk perhitungan energi kuantitatif dan metode grafis, telah dengan cepat diperkenalkan di industry.2 farmasi Masih terlalu dini untuk mengevaluasi efeknya pada penemuan obat. Teknik seperti komputer-dibantu desain obat yang digunakan untuk menjelaskan struktur tiga dimensi dari target biologis tertentu dan untuk merancang molekul yang berinteraksi secara khusus dengan target itu. Peneliti obat juga memiliki akses ke perpustakaan yang berisi sejumlah besar molekul, yang disaring terhadap beberapa target vitro biologi menggunakan high-throughput proses komputerisasi mencari reseptor-ligan signifikan reaction.5 Pendekatan teknologi tinggi adalah dengan menggunakan komputer untuk mensimulasikan enzim atau target obat lain dan untuk merancang struktur kimia yang mungkin bekerja melawan itu. Sebuah komputer dapat menunjukkan ilmuwan apa situs reseptor terlihat seperti dan bagaimana seseorang mungkin menyesuaikan senyawa untuk memblokir enzim dari melampirkan sana. Namun, sementara komputer memberikan petunjuk ahli kimia yang senyawa untuk membuat, mereka tidak memberikan jawaban akhir. Senyawa dibuat berdasarkan simulasi komputer masih harus dimasukkan ke dalam sistem biologi untuk melihat apakah mereka bekerja. [17] Senyawa perpustakaan memiliki peran penting dalam proses penemuan obat. Berbagai metode komputasi yang tersedia sebagai alat pendukung keputusan bagi ahli kimia obat yang terlibat dalam program sintesis senyawa perpustakaan. Metode-metode ini dapat digunakan untuk merakit desain skema perpustakaan yang fleksibel yang terdiri dari desain perpustakaan berbasis struktur diikuti oleh properti-bias perbaikan perpustakaan dan seleksi akhir sesuai dengan struktur-aktivitas hubungan-pertimbangan. Senyawa perpustakaan memiliki peranan penting dalam identifikasi hit, hit-to-memimpin dan optimasi fase sebelumnya memimpin dari proses penemuan obat.Mengingat sejumlah besar kemungkinan struktur diakses melalui sintesis otomatis modern dan teknologi pemurnian, pemilihan senyawa yang akan disintesis untuk program sangat penting. Di samping persyaratan seperti ketersediaan blok bangunan, ekonomi sintesis dan

pertimbangan kekayaan intelektual, senyawa yang dipilih harus menunjukkan druglikeness yang tepat, kelarutan dan bioavailabilitas. Berbagai model komputasi telah dikembangkan untuk memungkinkan klasifikasi senyawa maya sesuai dengan persyaratan sebelum sintesis. [14]

Bioteknologi Merevolusi Proses Penemuan Obat Kemajuan yang lebih baru di bidang bioteknologi telah memberikan peneliti obat dengan target biologis baru seperti saluran membran sel, serta aktif protein biologis yang kompleks seperti hormon. Contoh dari hal ini adalah penemuan bahwa eritropoietin adalah tombol pengatur produksi sel darah merah. Identifikasi gen penyandi urutan asam amino, dan penyisipan berikutnya dari gen manusia ke dalam sel non-manusia mamalia, memungkinkan erythropoietin untuk diproduksi secara massal untuk pengobatan anemia pada pasien dengan ginjal failure.5

Peran Farmakologi Dalam Pembangunan Dan Penelitian Obat Setelah senyawa baru menunjukkan potensi untuk pengembangan klinis, studi ekstensif pada farmakologi dan toksikologi yang dilakukan. Bentuk sediaan yang dioptimalkan untuk memberikan kelarutan yang tepat dan bioavailabilitas, dan farmakokinetik ditentukan. Penelitian farmakologi memainkan dua peran penting dalam kontribusinya terhadap pengembangan obat baru. Desain farmakolog dan mengoperasikan sistem model untuk mendeteksi dan mengevaluasi aktivitas senyawa untuk pengendalian penyakit seperti orang-orang dari SSP, saluran pencernaan, tempat tidur cardio-vascular dan organ endokrin. Menyusul penemuan obat baru, dosis, toksisitas, modus tindakan, metabolisme dan nasib bahwa obat dalam tubuh harus ditentukan dengan bantuan desain farmakologis. Hewan utuh, seluruh organ, jaringan terisolasi atau dimurnikan enzim dan reseptor sistem dapat digunakan dalam eksperimen farmakologi modern.Metode farmakologi klasik mengalami perubahan yang cepat untuk lebih otomatis dan lebih bio-kimia metode berorientasi. The elevasi atau depresi seperti zat metabolik penting seperti asetilkolin, histamin dan katekolamin yang digunakan sebagai panduan untuk studi obat. Farmakolog ini, atas dasar karya eksperimental pada berbagai spesies hewan laboratorium, harus memprediksi dosis manusia yang efektif, yang diharapkan akan menghasilkan samping minimal effects.1 The profiling calon obat baru untuk sifat farmakologi umum memerlukan pemeriksaan sistematis efek fungsional dari agen di berbagai in vitro dan in vivo tes. Profiling fungsional yang luas memberikan informasi berharga ke farmakolog praklinis sehubungan dengan selektivitas agen baru dan dapat berfungsi untuk mengidentifikasi indikasi terapi baru dan berguna dari obat yang diteliti. Pada saat yang sama, pengetahuan tentang efek pada sistem fisiologis juga dapat memainkan peran penting dalam penilaian keamanan. [11]

Pemeriksaan Toksikologi Untuk Membangun Profil Keamanan

Farmakologi aktivitas agen baru yang baik yang tidak diinginkan dan tidak diinginkan & dapat disebut sebagai "toksisitas farmakologi." Secara umum, spektrum toksisitas diungkapkan dalam efek farmakologis yang tidak mengancam nyawa dan mudah reversibel. Pada kesempatan langka, efek farmakologis tak terduga dan mengancam jiwa (misalnya, kejang-kejang, aritmia) terdeteksi yang serius dapat mengurangi kegunaan dari agen baru dan karena itu dapat mencegah proses pengembangan obat.Hal ini juga harus dicatat bahwa paparan berulang efek farmakologi akut dapat menyebabkan temuan kronis kurang jelas, seperti efek organ target atau pembentukan tumor pada hewan. Penafsiran toksisitas farmakologi sehubungan dengan profil keamanan calon obat baru tidak hanya tergantung pada jenis reaksi diamati dan dosis di mana mereka terjadi tetapi juga pada sifat dari efek yang ditimbulkan, apakah mereka mewakili ekstensi diharapkan dari mekanisme utama aksi senyawa atau merupakan reaksi yang tidak terkait dengan aktivitas farmakologi utama. Dampak utama dari toksisitas farmakologi, seperti halnya dengan semua temuan yang merugikan dalam penilaian praklinis, tergantung pada margin terapi proyeksi keselamatan serta risiko-to-manfaat rasio untuk entitas obat baru. Selain untuk melengkapi armamentarium ada studi keselamatan praklinis, profil farmakologis juga dapat memainkan peran penting dalam (1) Pemilihan calon obat baru dengan potensi beracun berkurang. (2) The desain dan pelaksanaan studi toksikologi praklinis. (3) Investigasi isu-isu keselamatan praklinis dan klinis. (4) Identifikasi efek fungsional potensial untuk dipantau paling dekat dalam uji klinis obat baru entitas. [11]

Dalam rangka untuk memastikan bahwa obat baru aman, studi rinci terbuat dari efek dosis bervariasi dan administrasi berkepanjangan obat itu. Farmakolog ini menyediakan data toksisitas akut. Toksikologi kemudian harus memperbaiki pengukuran toksisitas akut pada hewan laboratorium dan memulai studi subakut dan kronis. Yang terakhir dilakukan dalam berbagai spesies, pada tingkat dosis beberapa obat dan selama periode waktu berkisar hingga 30 bulan. Selama periode pengujian, hewan yang diamati dengan hati-hati untuk semua gejala yang merugikan. Pada akhir periode ini, dan kadang-kadang selama perkembangannya, hewan yang dikorbankan, dan jaringan vital mereka, seperti hati,, jantung ginjal, otak usus,, dll, akan dihapus dan dipelajari terlalu dan mikroskopik oleh seorang ahli patologi. Selain tanggapan patologi, biokimia dan fisiologis kotor dan mikroskopis diukur sebagai indikasi fungsi hati, fungsi ginjal, fungsi endokrin, dll 1 Tes hewan dirancang untuk menentukan: 1. Toksisitas relatif dari kimia baru. Tes ini akan mencakup toksisitas akut dan LD50 tes untuk menentukan dosis beracun, serta uji toksisitas median dan jangka panjang untuk efek berbahaya pada hewan dan pada organ berbagai spesifik, seperti mata, hati, dan otak. 2. Efek mungkin atau kemungkinan bahan kimia dalam penggunaan obat manusia, termasuk bidang minat untuk belajar, dosis, dan kemungkinan efek samping. Hewan tes atau "penyelidikan praklinis," karena mereka juga disebut, yang dirancang khususnya berkaitan dengan pengujian kemungkinan masa depan obat pada manusia, atau "penyelidikan klinis." 3

Praklinis Farmakokinetik

Suatu senyawa dengan farmakokinetik yang menguntungkan lebih cenderung berkhasiat dan aman. Oleh karena itu, evaluasi farmakokinetik praklinis harus cukup komprehensif untuk memastikan bahwa senyawa tidak gagal dalam klinik. Praklinis skrining ADME fasilitas penghapusan awal kandidat yang lemah dan mengarahkan seluruh fokus program pengembangan obat menuju sedikit calon potensial memimpin. Calon dengan profil di-vivo farmakokinetik diinginkan selanjutnya dapat diprofilkan in-vitro, menggunakan tes seperti stabilitas metabolik, fenotip reaksi, CYP-450 penghambatan dan induksi, dll plasma protein mengikat dalam mikrosom manusia, manusia rekombinan CYP-450 enzim dan manusia plasma. Ini juga memberikan indikasi awal apakah senyawa yang bekerja pada hewan akan bekerja pada manusia juga. Metabolisme yang luas umumnya dianggap kewajiban karena membatasi paparan sistemik dan mempersingkat senyawa paruh. Beberapa strategi seperti pengurangan lipofilisitas, modifikasi dan / atau pemblokiran bintik lembut metabolik dan penggunaan inhibitor enzim telah dikembangkan untuk memerangi metabolisme. Meskipun kekhawatiran beberapa fakta bahwa aktif metabolisme obat dipasarkan beberapa telah dikembangkan sebagai obat dengan efikasi yang lebih baik, keamanan dan profil farmakokinetik tidak dapat dipungkiri. Oleh karena itu bukannya mempertimbangkan ketidakstabilan metabolik kewajiban itu dapat dimanfaatkan sebagai alat untuk menemukan obat yang lebih baik. Hal ini sama pentingnya untuk mengidentifikasi jalur metabolisme dari calon obat dengan melakukan in-vitro CYP-450 reaksi fenotip tes. Hal ini diketahui bahwa obat terikat hanya farmakologi aktif dan oleh karena itu penilaian fraksi terikat oleh estimasi protein plasma pengikatan senyawa lain parameter penting yang harus dieksplorasi invitro. Studi toksisitas adalah dasar dari suatu Inda (Application Investigational Obat Baru) dan oleh karena itu pemilihan akhir suatu senyawa dapat dilakukan hanya setelah evaluasi toksikologi yang tepat pada hewan model. Toxicokinetics merupakan bagian integral dari studi toksisitas dan digunakan untuk menilai paparan calon dalam model toksisitas dan berkorelasi kadar obat dalam darah dan berbagai jaringan dengan temuan toksikologi. [12]

Farmakokinetik (Studi ADME) Bagian penting dari Farmakologi adalah studi penyerapan obat, distribusi, metabolisme dan ekskresi metabolisme iepharmacokinetics.The obat merupakan topik penting dalam pengembangan obat dan banyak upaya dihabiskan untuk analisis rinci bioconversions bahwa obat baru mengalami. Metode analisis modern, seperti spektrometri massa, memungkinkan identifikasi jumlah menit metabolit. Efek yang biasa metabolisme obat adalah untuk mengkonversi menjadi senyawa yang kurang aktif, kurang toksik, dan lebih mudah dikeluarkan. Namun, ada contoh di mana metabolisme menopang atau meningkatkan activity.2

Pharmacogenomics Revolusi: Sebuah Alat Baru Untuk Penemuan Obat Pharmacogenomics baru-baru ini menjadi bagian integral dari proses pengembangan obat. Revolusi pharmacogenomics datang pada saat perusahaan farmasi dihadapkan dengan tekanan yang meningkat untuk menurunkan biaya obat meskipun kenaikan lanjutan dalam pengeluaran penelitian dan pengembangan yang diperlukan untuk membawa obat baru ke pasar.

Perusahaan farmasi ingin menghindari kegagalan tahap akhir atau obat berlabel untuk penggunaan terbatas setelah mendapat persetujuan. Lebih dari dua puluh tahun penelitian farmakogenetik telah menetapkan banyak sifat genetik yang bertanggung jawab atas perbedaan interindividual dalam cara pasien metabolisme obat. Para polimorfisme genetik yang ditemukan dalam obat enzim metabolisme utama (DMEs) dan fenotipe yang terkait mapan. Ciri-ciri monogenetic memiliki pengaruh diprediksi pada efek farmakokinetik dan farmakologi dari sejumlah besar obat yang biasa diresepkan. Pengetahuan ini telah digunakan untuk mengembangkan terjangkau, kuat, metode genotip klinis yang dapat digunakan oleh perusahaan farmasi untuk layar pasien sebelum terapi obat. Prospective screening of Phase I volunteers for DME polymorphisms is done routinely at a number of pharmaceutical companies. As the pharmacogenomic initiatives at these companies evolve, more and more patients enrolled in Phase II-III clinical trials are genotyped to correlate efficacy with genetic markers that predict pharmacodynamic effects. There are a number of pharmacogenemic markers that provide useful diagnostic tools to prospectively evaluate treatment regimens, including the genetics of the host, cancerous tumours or infectious agents. The incorporation of pharmacogenomics into clinical drug development offers the opportunity for pharmaceutical companies to evaluate drugs with a better understanding of the effect that specific genetic variants will have on drug response. Prospective testing can ensure the inclusion of important phenotypic subgroups, thus impacting the efficiency of drug development. [13]

New Strategies For Effective Drug Candidate Selection Strategies to improve the quality of decisions in drug development are: the use and integration of new tools and technologies such as pharmacogenemics to improve our knowledge about the origin of the disease and to identity new therapeutic strategies; modeling and simulation of preclinical and clinical trials to bridge the gap between the early stages of the development of a new drug and its potential effect in humans; more sophisticated clinical pharmacokinetics to answer the question if the drug is present at the disease site for a sufficient time and to provide information on concentration-effect-relationships; selecting and evaluating surrogates/biomarkers for safety and efficacy; involvement of the target population as soon as possible; using information technologies to make better use of existing data. The more thorough and profound studies have been carried out during this exploratory stage of development, the earlier a decision can be made on the continuation or discontinuation of further development, thus saving development time and money and assessing and considerably reducing the risk for the patient and increasing the success-rate of the project in the later confirmatory effectiveness trial. [15]

Transgenic Systems For Innovative Drug Discovery And Development Those pharmaceutical companies whose goal is to come out with novel innovative drugs are faced with the challenge that only a fraction of the compounds tested in clinical trials eventually become a registered drug. This problem of attrition is compounded by the fact that the clinical trial or development stage is by far the most costly phase of bringing a new drug to market, consuming around 80 per cent of the total spend.

Transgenic technology represents an attractive approach to reduce the attrition rate of compounds entering clinical trials by increasing the quality of the target and compound combinations making the transition from discovery into development. Transgenic technology can impact at many points in the discovery process, including target identification and target validation, and provides models designed to alert researchers early to potential problems with drug metabolism and toxicity, as well as providing better models for human diseases.

Transgenic Animals Can Also Be Used To Generate Better Disease Models. Predictive Animal Models To Test New Compounds And Targets Will Significantly Speed Up The Drug Discovery Process And, More Importantly, Increase The Quality Of The Compounds Taken Further In The Research And Development Process. [19]

Role Of Regulatory Agency In Drug Development & Approval Process

USFDA7 Amerika Serikat Food and Drug Administration (paling dikenal sebagai FDA) adalah lembaga dalam Layanan Kesehatan Masyarakat AS, yang merupakan bagian dari Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan. Persetujuan obat baru merupakan salah satu fungsi utama dari FDA. FDA mensyaratkan bahwa obat - baik resep dan over-the-counter - akan terbukti aman dan efektif. Dalam memutuskan apakah akan menyetujui obat baru, FDA tidak melakukan penelitian sendiri, melainkan memeriksa hasil penelitian yang dilakukan oleh produsen. FDA harus menentukan bahwa obat baru menghasilkan manfaat yang seharusnya tanpa menyebabkan efek samping yang akan lebih besar daripada manfaat. Penegakan UndangUndang Pangan, Obat dan kosmetik federal di Amerika Serikat adalah tanggung jawab Food and Drug Administration. FDA mempertahankan bangunan kantor pusat di District of Columbia, namun kegiatan utamanya berada di markas 5600 Fishers Lane, Rockville, MD 20.852,3

Praklinis Tahap Pengembangan pra-klinis adalah tahap dalam pengembangan obat baru yang dimulai sebelum uji klinis (uji coba pada manusia) dapat dimulai, di mana keselamatan penting dan data farmakologi dikumpulkan. Tujuan utama dari studi pra-klinis adalah untuk menentukan obat farmakodinamik, farmakokinetik, ADME, dan toksisitas melalui pengujian hewan. Data ini memungkinkan peneliti untuk allometrically memperkirakan dosis awal yang aman dari obat untuk uji klinis pada manusia. Studi pra-klinis harus mematuhi Good Laboratory Practices (GLP) dalam Pedoman ICH dapat diterima untuk diserahkan kepada badan pengatur seperti Administrasi Makanan & Obat di Amerika Serikat. [6]

Selama pengembangan obat praklinis, pengembangan obat tim / perusahaan / sponsor mengevaluasi efek obat beracun dan farmakologis melalui in vitro dan in vivo pengujian laboratorium hewan. Skrining genotoxicity dilakukan, serta investigasi terhadap penyerapan obat dan metabolisme, toksisitas metabolit obat, dan kecepatan dengan mana obat dan metabolitnya dikeluarkan dari tubuh. Pada tahap praklinis, FDA umumnya akan bertanya, minimal yang mensponsori: (1) Mengembangkan profil farmakologi dari obat; (2) Tentukan toksisitas akut obat dalam setidaknya dua spesies hewan, dan (3) Melakukan studi toksisitas jangka pendek mulai dari 2 minggu sampai 3 bulan, tergantung pada durasi usulan penggunaan substansi dalam studi klinis yang diusulkan. Tes praklinis, oleh karena itu, dirancang dengan pertimbangan sebagai berikut: (1) Jangka waktu diharapkan dari pemberian obat untuk manusia. (2) Kelompok usia dan status fisik subyek manusia dimaksud dengan pertimbangan khusus untuk bayi, ibu hamil, atau orang lanjut usia. (3) Efek yang diharapkan dari obat pada manusia. Sebelum lembaga pengujian klinis pada manusia, Pemberitahuan Diklaim Pembebasan Investigational untuk Obat Baru harus diajukan dengan Food and Drug Administration oleh sponsor. Formulir ini juga disebut sebagai IND, atau aplikasi obat yang diteliti baru. IND harus menampilkan informasi berikut: 1. Nama deskriptif terbaik yang tersedia dari obat termasuk sejauh diketahui, nama kimia dan struktur zat obat baru (sebuah entitas kimia baru). 2. Sebuah daftar lengkap dari komponen obat. 3. Komposisi kuantitatif obat. 4. Nama dan alamat pemasok zat obat baru jika selain sponsor (orang atau perusahaan mengirimkan IND) dan deskripsi persiapan (sintesis kimia atau metode lainnya dari pembuatan) dari setiap substansi obat baru. 5. Sebuah pernyataan dari metode, sarana, dan kontrol yang digunakan untuk pembuatan, pengolahan, dan pengemasan obat baru. 6. Sebuah pernyataan yang mencakup semua informasi yang tersedia kepada sponsor yang berasal dari penyelidikan praklinis dan setiap studi klinis dan pengalaman dengan obat. 7. Salinan label untuk obat-obatan dan materi informasi yang akan diberikan kepada penyidik. Bahan ini harus menggambarkan penelitian praklinis dengan obat dan menggambarkan semua bahaya yang relevan, efek samping, kontra indikasi, dan informasi lainnya yang berkaitan dengan penggunaan obat oleh penyidik. 8. Penjelasan mengenai pelatihan ilmiah dan pengalaman yang dianggap tepat oleh sponsor untuk memenuhi syarat penyidik sebagai ahli yang cocok untuk menyelidiki obat. 9. Nama dan riwayat hidup dari semua peneliti. 10. Garis besar dari penyelidikan yang direncanakan dari obat pada manusia.

Investigational Baru Obat

The factor of newness that requires the greatest amount of work is the presence of a new chemical entity. After its synthesis, a new chemical entity is normally subjected to a screening process, which involves initial testing of the drug in a small number of animals of different species (usually three) plus microbiologic tests to detect any beneficial effects of the chemical. In addition to the usual LD50 and acute and chronic toxicity studies, tests involving teratogenicity, mutagenicity, and carcinogenicity are often conducted. If the initial screening proves the new chemical to be worthy of further investigation, more extensive animal tests for its suspected properties are conducted. If the properties are similar to those of a drug already on the, market, the two compounds may be tested against each other to determine their relative merits. Animal pharmacology and toxicology data are obtained to determine the safety and efficacy of the drug. An investigational new drug (IND) application for human testing is submitted to the Food and Drug Administration (FDA). Specific information on the planned studies for all phases of the investigation must be submitted to the Food and Drug Administration in the IND before work is begun.

Clinical Investigational Phase Some common terminologies used in this phase of development are[20]: 1. Clinical Investigation: means any experiment in which a drug is administered or dispensed to one or more human subjects. 2. Investigator: means an individual under whose immediate direction the drug is administered or dispensed to a subject. 3. Sponsor: means a person who takes responsibility for and initiates a clinical investigation. 4. Sponsor-Investigator: means an individual who both initiates and conducts an investigation and under whose immediate direction the investigational drug is administered or dispensed. The term does not include any person other than an individual. These investigations are divided into three phases. The first two phases are termed clinical pharmacology studies. Phase 1 is the initial introduction of the drug into humans for the purpose of determining toxicity, metabolism, absorption, elimination, safe dosage range, and other pharmacological action. The Phase I studies are carried out most often in healthy male volunteers in order to study the safety and pharmacokinetics of a new drug. The first trial of a drug in man is done with great caution and on a very limited basis. When dosing limits have been established and are found acceptable, the drug is made available to a larger number of practicing specialists for the Phase 2. Phase 2 covers the initial trials for specific therapeutic effect and is conducted on a limited number of patients. Phase2 study is principally concerned with the determination of safety and efficacy in patients having the primary disease for which the drug is to be tested. The minimum effective dose, the maximum tolerated dose and the dose response (intermediate doses), also must be determined Phase 1 and 2 studies are limited in nature and should be very closely controlled by the sponsor.

Phase 3 is termed the clinical trial of the new drug and is intended to assess its safety and effectiveness in one or more particular indications. If, after Phase 2, the drug still looks promising, it is distributed more widely to selected practicing physicians in the Phase 3 study. The purpose at this stage is to secure data from a large number of patients on efficacy and incidence of side effects.1Phase 3 studies are expanded controlled and uncontrolled trials. They are performed after preliminary evidence suggesting effectiveness of the drug has been obtained in Phase 2, and are intended to gather the additional information about effectiveness and safety that is needed to evaluate the overall benefit-risk relationship of the drug. This phase is also known as the therapeutic confirmatory phase. It consists of large-scale studies designed to find the efficacy and safety of the new drug relative to already accepted drugs. Phase 3 studies also provide an adequate basis for extrapolating the results to the general population and transmitting that information in the physician labeling. Phase 3 studies compare specific doses of the investigational drug with an alternative therapy, usually the current therapeutic standard for the indication in question. The new drug may also be tested against a placebo at this stage. It is common for these studies to enroll more than 1,000 patients.9 Phase 3 studies usually include several hundred to several thousand people. Thousands of subjects are involved at this point, including people from different populations, such as those with concomitant illnesses who receive other drugs, so that we can learn about drug interactions. These studies are usually controlled with a placebo or with drugs that are universally accepted for treating that specific condition. Phase 3 studies allow us to build a good profile of how the drug behaves when it is used in large populations. The drug is eventually submitted to health authorities and if it is approved, the next phase, Phase 4, begins.10 Phase 4. Even after the regulatory authorities have granted marketing authorization for the new drug, systematic studies are still carried out to provide information on the long-term safety and efficacy of the product. These post-marketing studies involve several thousand patients.9There is no pre-determined endpoint for Phase 4. Research on the new drug stops only when we no longer seek new information about it. Basically, Phase 4 consists of studies that differentiate the investigational drug from other drugs in its class; studies that compare the drug's efficacy and demonstrate the drug's benefits in terms of pharmacoeconomics. Phase 4 can be a never-ending process for the collection of post- marketing data.

Post Approval Studies Post approval studies are experimental studies and surveillance activities undertaken after a drug is approved for marketing. Clinical trials conducted after a drug is marketed (referred to as phase IV studies in the United States) are an important source of information on as yet undetected adverse outcomes, Especially in populations that may not have been involved the premarketing trials (eg, children, the elderly, pregnant women) and the drug's long-term morbidity and mortality profile. Regulatory authorities can require companies to conduct Phase IV studies as a condition of market approval. Companies often conduct post-marketing studies in the absence of a regulatory mandate. [16] Post-approval studies test a marketed drug in new age groups or patient types.Beberapa penelitian fokus pada efek samping yang sebelumnya tidak diketahui atau faktor risiko yang terkait. Seperti dengan semua

tahap pengujian pengembangan obat, tujuannya adalah untuk memastikan keamanan dan efektivitas obat dipasarkan. [21] An important part of any clinical testing under an IND is its supervision by Institutional Review Boards (IRBs). To assure, so far as possible, that all humans subjected to the investigational testing are protected from unnecessary risk, the FDA requires that the sponsor of any such test have it reviewed and approved by a board of nongovernmental employees. This board is directed to assure the protection of the rights and welfare of any humans subject to such a test.[3, 20] Institutional Review Boards (IRBs) are used to ensure the rights and welfare of people participating in clinical trials both before and during their trial participation. IRBs make sure that participants are fully informed and have given their written consent before studies ever begin. IRBs are monitored by the FDA to protect and ensure the safety of participants in medical research.[20] An IRB must be composed of no less than five experts and lay people with varying backgrounds to ensure a complete and adequate review of activities commonly conducted by research institutions. In addition to possessing the professional competence needed to review specific activities, an IRB must be able to ascertain the acceptability of applications and proposals in terms of institutional commitments and regulations, applicable law, standards of professional conduct and practice, and community attitudes. Therefore, IRBs must be composed of people whose concerns are in relevant areas.7

Registration Filing Once Phase III has been concluded, the manufacturer can submit an application for approval to the regulatory authorities. Before the new drug can be marketed, a New Drug Application (NDA) must be filed with the FDA and approval obtained. The NDA contains most of the information included in the IND, which has been revised and updated, as well as the results of the clinical studies proving safety and efficacy. It usually takes at least six months to process. The new medicine cannot be brought onto the market until marketing authorization has been granted. New drug application (NDA) A drug may be considered new because of its composition, its use, its dosage, or its dosage form. It can readily be understood that a drug that contains as its active ingredient a new chemical entity would be considered to be a new drug; however, a drug may be new owing to the composition of its inactive ingredients, the proportion of ingredients, active or inactive, or the combination of ingredients, active or inactive. A drug's recommended new use or change in recommended dosage, dosage form, or route of administration also can cause it to be considered a new drug. The basis for a drug's newness determines what steps must be taken to obtain an approved new drug application.3 USFDA describes NDA as: the new drug application (NDA) is the vehicle through which drug sponsors formally propose that the FDA approve a new pharmaceutical for sale in the United States. To obtain this authorization, a drug manufacturer submits in an NDA nonclinical (animal) and clinical (human) test data and analyses, drug information, and descriptions of manufacturing procedures.

An NDA must provide sufficient information, data, and analyses to permit FDA reviewers to reach several key decisions, including: Whether the drug is safe and effective for its proposed use(s), and whether the benefits of the drug outweigh its risks. Whether the drug's proposed labeling is appropriate, and, if not, what the drug's labeling should contain. Whether the methods used in manufacturing the drug and the controls used to maintain the drug's quality are adequate to preserve the drug's identity, strength, quality, and purity. The sponsor, upon completion of a sufficient amount of clinical work to demonstrate the safety and effectiveness of the new drug for the use or uses for which it is intended, may then submit a new drug application (NDA) to the FDA. This application must include: (1) Detailed reports of the preclinical (animal) studies; (2) Reports of all clinical (human) studies; (3) Information on the composition and manufacture of the drug and on the controls and facilities used in its manufacture (4) Samples of the drug and its labeling. Summaries of the data must be provided, and the full case reports of each person who received the drug are needed only in limited circumstances. Material previously submitted to the FDA in the IND or in periodic reports must be included by reference in the NDA.The information contained therein must be sufficient to justify the claims made in the proposed labeling for the drug as to effectiveness, dosage, and safety, and foreign data can be used. The exact wording that may be used in the labeling of a drug usually is decided by an exchange between the sponsor and the FDA.Once a new drug application is approved, any significant change in the manufacturing, control, packaging, or other physical properties of the drug, or any change in its labeling that may have an effect on safety and effectiveness relative to either the drug itself or the manner in which it is used must be covered by a supplemental new drug application. The requirements of an NDA for prescription and over-the-counter drugs are similar. It is extremely rare, however, that any new chemical entity would be approved by the FDA for over-the-counter sale for reasons of lack of sufficient data to support the safety in use of a totally new drug. Since the basic test is the ability to provide on the label adequate direction for use, most applications specifically for over-the-counter drugs would tend to be supplemental applications, mainly on the particular showing that the drug might be safely used without direct medical supervision.

Disingkat Obat Aplikasi Baru The ANDA represents a form of new drug application in which certain information is not needed because previously acquired data has been filed with the FDA. FDA's intent is, in the ANDA procedure, to minimize duplication of effort in preparing applications for drugs about which some of the needed information is already available, while assuring that the new product will be equivalent to established marketed products. Normally, the information allowed to be omitted relates to preclinical and clinical studies pertaining to the safety and effectiveness of the active ingredient(s), which have been on the market for many years. Since

many of the items are established generic drugs, it is unnecessary to reverify their efficacy. It may simply be necessary to have assurance that the manufacturing procedures, specifications, and labeling are adequate. In other cases it will be necessary to demonstrate the bioequivalence of the new product relative to currently available standard products or to the original NDA approved product. Unlike the NDA-which requires submission of well-controlled clinical studies to demonstrate effectiveness, data to show safety, and detailed description of the manufacturing and packaging of a drug as well as stability data-the ANDA only requires the following: a description of the components and composition of the dosage form to be marketed; brief statements that identify the place where the drug is to be manufactured; the name of the supplier of the active ingredients; assurance that the drug will comply with appropriate specifications; an outline of the methods and facilities used in the manufacturer and packing; certification that the drug will be manufactured in compliance with current GMP as defined by regulation; labeling; and- when so specifieddata adequate to assure the drug's biological availability. In selecting drugs suitable for the ANDA, one considers the characteristics of the drug, method of use, method of manufacture and packaging, stability, extent of use, safety and potency, and past history. Difficulties or known problems in any of these areas usually prevent the drug from being included in the abbreviated new-drug procedure category. For example, the limited information included in an abbreviated application would not be sufficient to permit the FDA to conclude that a high-potency drug which requires extremely careful handling during manufacturers is suitable for marketing. The same is true of a drug where the container plays a critical part in its administration, for instance, a metered aerosol. The purpose of the ANDA procedure is thus to eliminate unnecessary and costly animal and human experimentation, to assist the manufacturers in attempting to market duplication drug products, and to make all drug substances not covered by patents readily available to the consumer in a competitive market.8

Obat Generik In USA an amendment to the Food, Drug and Cosmetic Act was passed in 1984 and was entitled Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act of 1984. This revised the Abbreviated New Drug Application (ANDA) procedure and allowed for the approval of post-1982 drugs once the patent of the innovator had expired. This has also become known as the Waxman-Hatch Amendment to the act. The result of this amendment has allowed many generic products to be placed in the market with a minimum amount of clinical effort, but with the establishment of the physical and chemical equivalency of the, marketed materials. These are generic equivalent materials of previously patented drug products. The amount of bioequivalency study necessary will vary with the particular drug product. This act was also tied into the patent restoration act, which allows an extended time to be given to innovator firms for new drug substances. Although this amendment allows numerous individuals to get into generic manufacturing of drugs, the act is specific about the requirements, and only those who can document the ANDA adequately will be permitted to distribute the drugs in the marketplace.8 After the patent expiration of a brand drug product, a generic drug product may be developed. A generic product contains the same amount of the drug in the same type of dosage form (eg, tablets, liquids, injectables). A generic drug product must be

bioequivalent (ie, have the same rate and extent of drug absorption) to the brand drug product.22 Therefore, a generic drug product is expected to give the same clinical response. These studies are normally performed with healthy human volunteers. The generic drug product may differ from the brand product in physical appearance (ie, size, color, shape) or in the amount and type of excipients. Before a drug product is marketed, the manufacturer must submit an abbreviated new drug application (ANDA) to the FDA for approval. All generic drugs must be reviewed and approved by FDA.23 A brief summary of the Drug Approval Process 1. Preclinical (animal) testing. 2. An investigational new drug application (IND) outlines what the sponsor of a new drug proposes for human testing in clinical trials. 3. Phase 1 studies (typically involve 20 to 80 people). 4. Phase 2 studies (typically involve a few dozen to about 300 people). 5. Phase 3 studies (typically involve several hundred to about 3,000 people). 6. The pre-NDA period, just before a new drug application (NDA) is submitted. A common time for the FDA and drug sponsors to meet. 7. Submission of an NDA is the formal step asking the FDA to consider a drug for marketing approval. 8. After an NDA is received, the FDA has 60 days to decide whether to file it so it can be reviewed. 9. If the FDA files the NDA, an FDA review team is assigned to evaluate the sponsor's research on the drug's safety and effectiveness. 10. The FDA reviews information that goes on a drug's professional labeling (information on how to use the drug). 11. The FDA inspects the facilities where the drug will be manufactured as part of the approval process. 12. FDA reviewers will approve the application or find it either approval or not approval. [17]

Review Of NDAs At FDA Once a new drug application is filed, an FDA review team comprising of medical doctors, chemists, statisticians, microbiologists, phrmacologists, and other experts evaluate whether the studies the sponsor submitted show that the drug is safe and effective for its proposed use. No drug is absolutely safe; all drugs have side effects. Safe in this sense means that the benefits of the drug appear to outweigh the risks. The review team analyzes study results and looks for possible issues with the application, such as weakness of the study design or analyses. Reviewers determine whether they agree with the sponsor's results and conclusions, or whether they need any additional information to make a decision. [17] While scrutinizing the New Drug Applications the FDA officials specifically give considerations to the following factors:

1. Validity of pivotal/key studies. 2. Consistency of the studies that is replicability. 3. Generalization of the studies across various population groups geographical reasons etc. 4. Establishment of safe dosage and dose regimens along with supporting documents. 5. Clinical significant of the efficacy results. 6. Safety profiles with respect to the seriousness of the condition /disease being treated. 7. Over all usefulness of drug to the patients (risk/benefit ratio). [18] The sooner the drug can reach its intended market, the sooner can its therapeutic promise be realized in the prevention and treatment of disease.24

Hurdles In The Road To Approval A designation of approval means that the drug can probably be approved, provided that some issues are resolved first. This might involve the sponsor and the FDA coming to a final agreement on what should go on the drug's labeling, for example. It could also involve more difficult issues, such as the adequacy of information on how people respond to various dosages of the drug. A designation of not approval describes deficiencies significant enough that it is not clear that approval can be obtained in the future, at least not without substantial additional data. Common problems include unexpected safety issues that crop up or failure to demonstrate a drug's effectiveness. A sponsor may need to conduct additional studies--perhaps studies of more people, different types of people, or for a longer period of time. Manufacturing issues are also among the reasons that approval may b delayed or denied. Drugs must be manufactured in accordance with standards called good manufacturing practices, and the FDA inspects manufacturing facilities before a dug can be approved. If a facility isn't ready for inspection, approval can be delayed. Any manufacturing deficiencies found would need to be corrected before approval. The FDA outlines the justification for its decision in an action letter to the drug sponsor.[17]

Kesimpulan In addition to specialists in biology and therapeutic chemistry, the discovery of a new drug involves the collaboration of pharmaceutical R&D specialists and clinical research teams, composed of doctors, pharmacists, nurses, chemists and other health specialists. For the rational design of new pharmaceuticals, chemical synthesis involving modern instrumental techniques for purification and characterization are used while statistical methods are employed to improve the efficiency of analogue development process. Computer aided drug designs are used to elucidate the three-dimensional structure of a particular biological target and to design a molecule that interacts specifically with the target. Computer libraries have an important role in drug discovery process. To ascertain the safety of a new drug pharmacokinetic and toxicological examinations are carried out. The detailed analysis of bioconversions that a new drug candidate undergoes is performed and the final selection

can be performed only after proper toxicological evaluation in animal models. Transgenic technology facilitates drug discovery into development by providing models designed to alert researchers early to potential problems with drug metabolism and activity as well as providing better models for human diseases. At various stages of drug development, regulatory agencies like USFDA are involved and approve a new pharmaceutical for sale only after a drug manufacturer follows a set procedure of filing of drug applications and submits all the relevant data to the regulatory body. Hal ini dapat mengambil lebih dari sepuluh tahun sejak obat yang ditemukan untuk menyelesaikan semua fase klinis wajib dan memperoleh persetujuan peraturan untuk obat baru. A collaborative and inter-disciplinary approach to this process can speed up this process and cut down the huge volume of expenditure involved.

Penulis 1). SAURABH DAHIYA (Main Corresponding Author) Research Scholar, Faculty of Pharmacy, Jamia Hamdard University, New Delhi- 110062, India. Email: saurabhdahiya@gmail.com 2).Prof.Roop K. Khar, Professor of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, Jamia Hamdard University, New Delhi- 110062, India. 3).Dr.Anil K. Mishra, Scientist F, Institute of Nuclear Medicine & Allied Sciences, Timar Pur, Delhi-110054, India. 4).Dr. Aruna Chhikkara, Reader (Chemistry) Dayal Singh College(University of Delhi) Lodhi Road, New Delhi-110001, India The corresponding authors mailing address: SAURABH DAHIYA (M.Pharm.) A-132, Majlis Park, Delhi-110033. India REFERENSI:

1. Jack W Reich, Research. Remington: The Science and Practice of Pharmacy.1995 (19th Edn) Vol. 1: 5259. 2. Jaime N. Delgado, William A. Remers. Pendahuluan. Wilson and Gisvold's Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry. JB Lippincott Company. 1991 (9th Edn): 1-2. 3. William R.Pendergast and Raymond D.Mcmurray. Drug Regulatory Affairs. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy by Leon Lachman, Liberman and Kanig, Verghese Publishing House, 1987 (3rd Edn): 856-882.

4. Stenlake. JB Instrumental methods in the development and use of medicines. Practical Pharmaceutical Chemistry. CBS Publishers and Distributors. 1997. Vol. 2: 1-8. 5. Clinical trial registration: a statement from the International Committee of Medical Journal Editors. Med J Aust 2004;181:293-4. 6. Wikipedia contributors. Pre-clinical development Wikipedia, The Free Encyclopedia. December 20, 2006, 03:18 UTC. Available at: http//en wikipedia.org; March 24, 2007. 7. The New Drug Approval Process. Available at http://www.fda.gov/cder/handbook. 8. Garnet E.Peck. Food and drug laws that affect drug product design, manufacture and distribution. Modern Pharmaceutics. Marcel Dekker Inc; New York, USA (2nd Edn): 829-850. 9. Bayer report 2/20006: 59. 10. Honorio Silva. Phases of Drug Development; Good Practices In Clinical Research. Available at : http://www.hstelearning.mit.edu. 11.Williams PD. The role of pharmacological profiling in safety assessment. Regul Toxicol pharmacol. 1990 Dec;12 (3 pt 1):238-52. 12. Singh SS. Preclinical Pharmacokinetics: an approach towards safer and efficacious drugs. Curr Obat Metab. 2006 Feb;7(2):165-82. 13. Murphy MP. Current pharmacogenemic approaches to clinical drug development. Pharmacogenemics. 2000 May;1(2):115-23. 14. Christoph M. Huwe. Synthetic library design. Drug Discovery Today. August 2006; Vol. 11, Numbers 15/16: 763-767. 15. Kuhlmann J. Alternative strategies in drug development: clinical pharmacological aspects. Int J Clin Pharmacol Ther. 1999 Dec;37(12):575-83. 16. The Drug Development and Approval Process. Available at: http://www.mhsource.com/resource/process.html. 17. From Test Tube To Patient. A special Report from FDA Consumer Magazine. Available at: http://www.fda.gov/fdac/special/testtubetopatient/studies.html. 18. Ross Tonkens. An Overview of the Drug Development Process. The physician Executive May-June 2006: 48-52. 19. Michael R. Snaith and Jan Tornell. The use o9f transgenic systems in pharmaceutical research. Briefings in Functional Genomics and Proteomics. July 2002; Vol 1. No. 2: 119-130.

20. Center For Drug Evaluation And Research (CDER). Frequently Asked Questions on Drug Development and Investigational New Drug Applications. Available at: http//www.fda.gov/cder/about/smallbiz/faq. 21. PPD About Drug Discovery and Development: Frequently Asked Questions (FAQ).Tersedia di: 22. Center For Evaluasi Obat Dan Penelitian (CDER). Generic Drugs: Questions and Answers. Available at: http//www.fda.gov/cder/consumerinfo.

23. Center For Drug Evaluation And Research (CDER). Think it's easy becoming a generic drug in America? Pikirkan lagi. Available at: http//www.fda.gov/cder/consumerinfo/generic_info/generics_question_brochure. 24. Allergan. Drug Development Process. Available at: http//www.allergan.com. Copyright Priory Lodge Education Limited 2007 First Published June 2007