TUGAS KIMIA MEDISINAL I

Menurut Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia
Nomor 24 Tahun 2017 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat, Obat Baru adalah
Obat dengan Zat Aktif baru, bentuk sediaan baru, kekuatan baru atau kombinasi baru yang
belum pernah disetujui di Indonesia. Proses pengembangan obat baru dilakukan melalui sutau
proses rancangan obat (drug development).

Rancangan obat adalah suatu seri program yang dilakukan dengan maksud untuk
menemukan senyawa kimia yang berguna untuk kesehatan, yaitu untuk mengobati dan
mencegah penyakit tertentu atau untuk memperoleh kembali kesehatan mental dan fisik.

Rancangan obat rasional adalah suatu rancangan untuk menemukan obat baru secara
logis dan dapat dijabarkan secara teoritis. Merancang obat secara rasional berhubungan
dengan pengetahuan tentang hal-hal berikut:

1. Mekanisme kerja dan sisi kerja obat pada tingkat molekul dan tingkat elektronik.
2. Hubungan kualitatif dan kuantitatif struktur kimia dan aktivitas biologis.
3. Reseptor obat dan topografi tiga dimensi.
4. Model interaksi obat-reseptor.
5. Efek farmakologis dari gugus yang spesifik (farmakofor).
6. Hubungan parameter sifat kimia fisika (hidrofobik, elektronik, dan sterik) dengan
aktivitas biologis.
7. Mekanisme reaksi kimia dan biokimia yang terlibat.
8. Biosintesis metabolit dan konstituen lain dalam organisme hidup.
9. Perbedaan sitologis dan biokimia antara manusia dan parasite.

Proses rancangan obat atau proses drug development sendiri didefinisikan sebagai
membawa suatu obat baru untuk disetujui peredarannya oleh pihak yang berwenang,
dilakukan melalui tiga tahapan yaitu: penemuan obat; uji praklinis; dan uji klinis. Secara
terperinci, tahap-tahap rancangan obat baru diurutkan sebagai berikut:

1. Memilih penyakit.
2. Identifikasi target obat (reseptor atau enzimnya).
3. Menetapkan prosedur uji.
4. Menemukan senyawa aktif penuntun.
5. HKSA.
6. Identifikasi farmakofor.
7. Desain obat – Optimisasi target interaksi (docking).
8. Desain obat – Optimisasi yang berhubungan dengan farmakokinetik.
9. Sintesis dan uji toksikologi dan keamanan.
10. Produksi skala besar.
11. Registrasi.
12. Uji klinik pada manusia.
 Penemuan obat dapat dilakukan dengan berbagai cara. Empat pendekatan utama
untuk penemuan obat baru yaitu:

1. Dari bahan alam. Dikenal dengan random screening atau penapisan untuk
menemukan komponen-komponen bioaktif. Pendekatan ini dilakukan dengan dua
cara yaitu bioassay guide activity (digunakan oleh ahli farmasi dan kedokteran)
dan guide new molecule (digunakan oleh para ahli kimia).
2. Dari obat-obatan yang sudah digunakan. Modifikasi untuk meningkatkan aktivitas
atau untuk menemukan aktivitas yang berbeda.
3. Dari senyawa-senyawa kimia sintetis dan hewan model. Screening/penapisan
pustaka kimia dengan penyakit pada hewan model.
4. Dari pendekatan modern untuk mendesain obat. Mendesain obat berdasarkan pada
mekanisme fisiologisnya.

Gambar 1. Bagan umum proses penemuan obat baru.

(Sumber : Prof. Muchtaridi, Ph. D., dkk. 2018. Kimia Medisinal : Dasar-dasar Dalam Perancangan Obat Edisi
Pertama)

Pada proses pengembangan obat baru, terutama yang dilakukan dengan cara
memodifikasi senyawa yang sudah ada, diperlukan suatu upaya untuk memprediksi sifat
fisikokimia, aktivitas biologis dan toksisitas senyawa yang akan disintesis. Metode yang
sekarang sedang dikembangkan adalah pemodelan molekul. Pemodelan molekul yang juga
disebut uji in silico ini mempunyai peran yang sangat penting dalam bidang Kimia Medisinal
dalam rangka merancang, menemukan dan optimasi senyawa bioaktif pada proses
pengembangan obat.

Cara melakukan uji in silico adalah dengan docking molekul yang akan diprediksi
aktivitasnya pada sel target yang dipilih. Docking adalah suatu upaya untuk menselaraskan
antara ligan yang merupakan molekul kecil ke dalam sel target yang merupakan molekul
protein yang besar. Uji in silico menghasilkan nilai energi ikatan atau Rerank Score (RS).
Energi ikatan menunjukkan jumlah energi yang dibutuhkan untuk membentuk ikatan antara
obat dengan reseptor. Semakin kecil energi ikatan berarti semakin stabil ikatan tersebut.
Semakin stabil ikatan obat dengan reseptor maka dapat diprediksikan bahwa aktivitasnya
juga semakin besar.

Selain keserasian ikatan obat-reseptor, yang melibatkan sifat elektronik dan sterik, hal
yang perlu diperhatikan dalam rancangan obat yang rasional adalah kemampuan senyawa
menembus membrane biologis (sifat lipofilik). Berdasarkan Hukum Lima Lipinski, senyawa
akan sulit diabsorpsi dan permeabilitasnya rendah apabila:

1. Berat molekulnya lebih besar dari 500.

2. Mempunyai nilai log koefisien partisi oktanol/air (log P) lebih besar dari +5.
3. Mempunyai ikatan H-donor, yang dinyatakan dengan gugus O-H dan N-H, lebih
besar dari 5.
4. Mempunyai ikatan H-aseptor, yang dinyatakan dengan jumlah atom O dan N,
lebih besar dari 10.

Selain rentang sifat kimia fisika, pada umumnya molekul obat memiliki kombinasi
dari beberapa gugus-gugus fungsi seperti : cincin benzena, cincin heterosiklik (alifatik dan
aromatik), amina alifatik (sebaiknya tersier), gugus karboksiamida, gugus hidroksil alcohol,
ester karboksi, dan gugus keto. Gugus-gugus tersebut merupakan calon yang potensial
sebagai titik farmakofor, yaitu gugus fungsi yang berpotensi untuk berinteraksi dengan
reseptor atau enzim. Menurut Muegge dkk (2001), untuk penapisan titik farmakofor ada
enam hukum dasar yang harus dipenuhi, yaitu:

1. Molekul dengan kurang dari 2 tiitk farmakofor atau lebih dari 7 titik farmakofor
“bukan calon obat yang baik”.
2. Dasar pengaturan titik farmakofor adalah gugus-gugus: amina, amida, alcohol,
keton, sulfon, sulfonamida, asam karboksilat, karbamat, guanidin, amidin, urea,
dan ester.
3. Titik farmakofor dihitung sebagai satu jika heteroatom dipisahkan oleh lebih dari
satu atom karbon.
4. Atom-atom N yang terdapat pada cincin yang sama (missal piperazin) dihitung
sebagai satu titik farmakofor.
5. Amina primer, sekunder, dan tersier dianggap titik farmakofor, sedangkan gugus
pirol, indol, diazin, tiazol, isoksazol, dan azol-azol lain tidak dianggap sebagai
titik farmakofor.
6. Senyawa dengan mempunyai lebih dari satu asam karboksilat dan senyawa yang
tidak mengandung struktur cincin juga bukan “calon obat yang baik”.

Uji in silico dengan metode docking dilakukan dengan bantuan komputer, disebut
juga rancangan obat dengan bantuan komputer atau CADD (Computer Assisted Drug Design).
 Program computer yang lengkap untuk keperluan rancangan obat rasional antara lain
adalah sebagai berikut :

1. LeadIt (BioSolveIt)
2. Discovery Studio (Accelrys)
3. Molecular Operating Environment (Chemcomp)
4. Maestro (Schrodinger)
5. SYBYL (Tripos)

Selain lima program di atas, terdapat juga program-program pendukung rancangan

obat yang dapat: memprediksi biovailibitas; menghubungkan secara kuantitatif struktur
molekul, sifat kimia fisika dengan aktivitas biologis (HKSA); menganalisis struktur molekul;
rancangan sintesis organic (Computer Assisted Organic Synthesis/CAOS); pengenalan pola
dan seleksi senyawa; dan memprediksi kesesuaian obat-reseptor.

Uji praklinis merupakan persyaratan uji untuk calon obat, dari uji ini diperoleh
informasi tentang efikasi (efek farmakologi), profil farmakokinetik dan toksisitas calon obat.
Pada mulanya yang dilakukan pada uji praklinik adalah pengujian ikatan obat pada reseptor
dengan kultur sel terisolasi atau organ terisolasi, selanjutnya dipandang perlu menguji pada
hewan utuh. Hewan yang baku digunakan adalah galur tertentu dari mencit, tikus, kelinci,
marmot, hamster, anjing atau beberapa uji menggunakan primata, hewan-hewan ini sangat
berjasa bagi pengembangan obat. Hanya dengan menggunakan hewan utuh dapat diketahui
apakah obat menimbulkan efek toksik pada dosis pengobatan atau aman.

Penelitian toksisitas merupakan cara potensial untuk mengevaluasi :

a. Toksisitas yang berhubungan dengan pemberian obat akut atau kronis

b. Kerusakan genetik (genotoksisitas, mutagenisitas)
c. Pertumbuhan tumor (onkogenisitas atau karsinogenisitas)
d. Kejadian cacat waktu lahir (teratogenisitas)

Di samping uji pada hewan, untuk mengurangi penggunaan hewan percobaan telah
dikembangkan pula berbagai uji in vitro untuk menentukan khasiat obat contohnya uji
aktivitas enzim, uji antikanker menggunakan cell line, uji anti mikroba pada perbenihan
mikroba, uji antioksidan, uji antiinflamasi dan lain-lain untuk menggantikan uji khasiat pada
hewan tetapi belum semua uji dapat dilakukan secara in vitro. Uji toksisitas sampai saat ini
masih tetap dilakukan pada hewan percobaan, belum ada metode lain yang menjamin hasil
yang menggambarkan toksisitas pada manusia, untuk masa yang akan datang perlu
dikembangkan uji toksisitas secara in vitro.

Setelah uji praklinis, dilakukan uji klinis. Uji klinis terdiri atas empat tahapan atau
fase, yaitu:
 1. Fase I
Uji klinik fase 1 merupakan studi pemberian awal OPB kepada manusia. Uji
klinik ini dilakukan lazimnya pada subjek sehat. Uji klinik didesain untuk
menentukan metabolisme dan mekanisme farmakologi OPB pada manusia,
melihat profil efek samping yang berhubungan dengan peningkatan dosis dan jika
mungkin untuk memperoleh bukti efektivitas tahap awal.
2. Fase II
Uji klinik Fase 2 merupakan studi menggunakan pembanding yang dilakukan
untuk menilai efektivitas OPB untuk indikasi yang akan diajukan dan untuk
menentukan efek samping umum jangka pendek atau risiko yang berhubungan
dengan obat. Uji klinik fase 2 umumnya dilakukan dengan melibatkan subjek sakit
berjumlah relatif kecil, sesuai perhitungan statistik.
3. Fase III
Uji klinik fase 3 adalah studi lebih lanjut dengan menggunakan pembanding atau
tanpa pembanding. Studi ini didesain sesudah mendapatkan bukti awal efektivitas
suatu obat, dan dimaksudkan untuk mendapatkan informasi tambahan tentang
efektivitas dan keamanan yang dibutuhkan untuk menilai risiko-manfaat (benefit-
risk) secara keseluruhan dari suatu obat, dan menjadi dasar informasi pada
penandaan/labeling. Uji klinik fase 3 biasanya melibatkan subjek sakit dengan
jumlah lebih banyak dari subjek fase 2 sesuai perhitungan statistik.
4. Fase IV
Uji klinik fase 4 adalah studi terhadap obat yang telah dipasarkan untuk
memperoleh profil efektivitas dan keamanan obat tersebut pada penggunaan yang
sebenarnya di masyarakat. Uji klinik fase 4 juga dapat merupakan studi untuk
mendukung perubahan seperti perubahan dosis, jadwal pemberian, populasi
berbeda.

Dalam melakukan uji klinis perlu diperhatikan etika penelitian biomedis. Salah satu
pedoman yang dapat digunakan yaitu The Nuremberg Code (1947), isinya:

1. Persetujuan dengan sukarela.

2. Penelitian mendapatkan manfaat bagi kebaikan individu dan masyarakat.
3. Penelitian diharuskan berdasarkan hasil percobaan dengan hewan coba.
4. Hindari penderitaan fisik dan mental pada subjek penelitian.
5. Penelitian tidak boleh dilaksanakan apabila sudah diprediksi akan terjadi efek
samping berat bahkan kematian.
6. Risiko yang diakibatkan tidak boleh melampaui kewajaran.
7. Persiapan yang baik sebelum melakukan suatu penelitian.
8. Penelitian harus dilakukan oleh peneliti yang berkualitas.
9. Manusia sebagai subjek penelitian memiliki hak untuk mengundurkan diri.
10. Peneliti harus menghentikan penelitian sewaktu terjadi hal membahayakan.

DAFTAR PUSTAKA
Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia Nomor 24 Tahun
2017 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat.

Prof. Muchtaridi, Ph. D. Apt. dkk. 2018. Kimia Medisinal : Dasar-dasar dalam Perancangan
Obat Edisi Pertama. Jakarta:Prenamedia Group.

Siswandono. 2016. Kimia Medisinal 1 Edisi 2. Surabaya: Airlangga University Press.

Sukandar, Elin Yulinah. 2006. Trend dan Paradigma Dunia Farmasi : Industri-Klinik-
Teknologi Kesehatan. Institut Teknologi Bandung.

Syahputra, Gita. 2018. Etika dalam Penelitian Biomedis dan Uji Klinis. BioTrends Vol. 9 No.
1 Tahun 2018.

Turner, J. Rick. 2007. New Drug Development : Design, Methodology, and Analysis.
Canada: John Wiley & Sons, Inc.