 1.

Pendahuluan
 2. Pengembangan obat
◦ Senyawa penuntun dan rancangan obat rasinal
 3. Hubungan struktur, sifat kimia fisika dengan proses
absorpsi, distribusi dan ekskresi obat
 4. Hubungan struktur dan metabolisme obat
 5. Hubungan struktur, stereokimia dan aktivitas obat
 6. Hubungan struktur, sifat kimia fisika dan aktivitas biologis
obat
 7. Hubungan struktur, ikatan kimia dan sifat biologis obat
 8. Hubungan struktur dan interaksi obat dan reseptor
 9. Metabolisme obat
 10. Hubungan kualitatif struktur aktivitas
 11. Hubungan kuantitatif struktur dan aktivitas (HKSA-QSAR)
◦ (Free Wilson, Hansch dan Topliss)
◦ 12. Modifikasi struktur molekul obat
 Obat

Medicine / Pharmacology
any synthetic, semisynthetic, or natural chemical
substance used in the treatment, prevention, or diagnosis of
disease, or for other medical reasons
 Law / Recreational Drugs
 1. a substance such as a narcotic or hallucinogen ,
taken for the pleasant effects it produces. , that affects
the central nervous system, causing changes in
behavior and often addiction
 2. a substance used in the diagnosis, treatment, or
prevention of a disease or as a component of a
medication.
 (Such a substance as recognized or defined by the U.S.
Food, Drug, and Cosmetic Act)

 3. a chemical or dye.
 Burger (1970)
Cabang dari kimia dan biologi, menjelaskan dan
memahami mekanisme kerja obat
Isolasi, karakterisasi, sintesis senyawa u/ dlm bid
kedokteran
 IUPAC (1974)
Penemuan, pengembangan, identifikasi dan interpretasi
cara kerja obat pada tingkat molekul
identifikasi dan produk metabolisme obat
 Taylor dan Kennewell (1981)
Studi kimiawi obat yang mempunyai efek
menguntungkan dalam sistem kehidupan, QSAR,
mekanisme pada sistem biologi u/mendapatkan efek
maksimal dan memperkecil efek samping yang tidak
menguntungkan
 Isolasi dan identifikasi
 Sintesis struktur yang analog
 Mencari struktur induk yang baru
 Menghubungakan struktur kimia dan cara kerjanya
 Mengembangkan rancangan obat
 Mengembangkan QSAR melalui sifat kimia fisika

Nama-nama untuk kimia medisinal:

Medicinal chemistry
Pharmaceutical chemistry
Pharmaco Chemistry
Chimi Theurapetique
  Kimia analisis Farmasetika
 Kimia organik Biofarmasi
 Kimia fisika
 Biokimia

 Kimia medisinal Farmakologi Kedokt.kimia

 Biologi Toksikologi
 Mikrobiologi Patologi
 Fisiologi

 Abad 19: obat alam secara empiris diisolasi, lalu

disintesis
 1. Alamiah, glikosida jantung, kuinin, minyak
ikan, belerang
 2. Semisintetis, kodein, heroin
 3. Sintetis,metilsalisilat, kamfer, menthol

 Antihistamin, diuretika, analgesik-antipretik

 Sintesis kimia 48.9 %
 Semisintetik 9.5 %
 Mikroorganisme 6.4 %
 Vaksin 4.3 %
 Sera 2%
 Mineral 9.1 %
 Tumbuh-tumbuhan 11.1 %
 Hewan 8.7 %

 Sifat aktivitas biologis.

 Sinergis
 Antagonis
 Setelah diketahui struktur, aktivitasnya
kemudian dikembangkan lagi dengan
mengaitkan gugus-gugus fungsional tertentu
dengan respons biologis tertentu pula.
 GAGAL…..???
1. Gugus fungsi sama aktivitas sama
fenol, kresol, eugenol, timol
Karena pengaruh proses biokimia yang sama
sulfanilamid, sulfasetamid, sulfaguanisin,
sulfametokzasol
Karena bekerja pada reseptor yang sama
2. Struktur berbeda aktivitas biologi sama
eter, siklopropan, halotan dan tiopental
sulfamid, tiazid, merkuri organik dan
azetasolamid
Karena bergantung pada sifat-sifat kimia fisika,
kelarutan

3. Struktur sama aktifitas berbeda-beda

sulfonamid
Karena perubahan sedikit dapat berinteraksi
dengan reseptor yang tak sama shg
memberikan aktivitas berbeda
 Dapson Sulfadoksin
 (antilepra) (antimalaria)

Sulfanilamid
(antibakteri)

Karbutamid
Probenesid
 (antidiabetes) (urikosurik)

 Hidroklorotiasid (diuretik)
 Penemuan obat (trial-error)---1 trilyun– 10 th
 Obat tidak hanya yang u/ tubuh, senyawa kim
 Insektisida, pestisida, fungisida, repellant,
attractant, flavor dan odorant
 Riset obat :
 industri 90%,
 university 9%
 lemlit 1%
 Rancangan obat:
Pendekatan yang rasional dan sistematis

Tujuan: mendapatkan obat baru

1. Aktivitas lebih baik
2. Efek samping minimal
3. Selektif
4. Masa kerja lama
5. Nyaman bagi pemakai obat
6. Ekonomis
 Pencarian senyawa aktif

Uji farmakologis Uji toksisitas akut

Uji stabilitas Uji farmakologis lanjut Uji toksisitas

subakut
Studi farmakokinetik Uji teratogen/mutagen
Uji klinik fasa I (keamanan)

Uji stabilitas dalam Uji klnik fasa II (efikasi) Uji toksisitas klinik
bentuk sediaan
Uji klinik fasa III (efikasi multi center)
Studi farmakokinetik
Pada manusia Aplikasi obat baru

Pemasaran obat

Uji klinik fasa IV

Skema pengembangan obat baru

 Langkah-langkah merancang obat:

A. mencari senyawa penuntun (lead compound)

1. Isolasi senyawa bahan alam

2. penemuan senyawa aktif
3. uji aktivitas
4. studi biomolekul
5. studi banding biokimia
6. analisis senyawa multipoten
7. efek samping
8. uji intermediet
9. merancang obat baru dan uji aktivitas
biologi

 B. pengembangan senyawa penuntun

 C. Prosedur pengembangan obat
 D. Merancang obat rasional
 1. Penelitian bahan alam
 Penelitian obat tradisional masih terus
dikembangkan
 Jutaan tumbuhan tanaman tingkat tinggi dan
rendah dalam usaha mencari obat baru
 Isolasi, uji in vitro dan in vivo

Senyawa produk isolasi

Vinkristin-vinblastin
Kokain, morfin, kumarin, eugenol,
2. Penemuan senyawa aktif
Tidak sengaja contoh:
 Cahn and Hepp (1886) naftalen keliru
asetanilida
 Fleming : penisilin
 Fox: anti TB iproniazid, antidepresi
 Spague dan Bayer: klorotiazid sbg diuretik
Berguna untuk penyakit lain:
 Reserpin: transquilizer dan sedatif
 Pargilin: antidepresi dan hipotensif
 Alopurinol : leukimia dan urikosurik
3. Uji metabolit obat yang mungkin mempunyai
aktivitas

Obat baru menimbukan aktivitas setelah mengalami

metabolisme (pra-obat)
1. sebagai obat
2. senyawa penuntun

4. Studi biokimia dan endokrinologi

Kortison red.keton hidrokortison
antinflamasi
Diazepam hidroksilasi oksazepam sedatif
Prokainamid N-asetilasi N-asetilprokainamid
antiaritmia
Imipramin N-demetilasi desmetilmipramin
5. Studi perbandingan biokimia
Bersifat universal, aktivitas juga universal
 ada perbedaan mamalia, mikroorganisme dan
manusia
 Dapat membantu melihat perbedaan antar spesies

 6. Analisis mekanisme aksi obat multipoten

 Senyawa yg menyebabkan 2 atau lebih aktivitas yang
berbeda, melalui mekanisme yang berbeda dan
reseptor yang berbeda pula

 7. Efek samping obat

 Tidak diinginkan karena mempenaruhi kesehatan
 Tapi dpt digunakan sebagai seny penuntun
 Prometazin (antihistamin), efek samping sedatif kuat
 Dikembangkan obat baru, klorpromazin
 8. Uji intermediet
 Senyawa intermediet (by product)
 Mengandung gugus yang hampir sama, aktivitas
mirip
 digunakan untuk senyawa penuntun
 A + B menjadi C (intermediet) + D
 A = INH
 D = sulfametizol
 C = tiosemikarbazon
 Pengembangan lebih lanjut dr INH diperoleh
iproniazid sbg antidepresi

 9. Merancang senyawa baru

 Sintesis senyawa baru harapan lebih poten
 Sintesis senyawa baru sebagai penuntun
Usaha mencari antimalaria klorokuin, 14.000 senyawa
Penapisan antibiotika 6.000 diperoleh 200 senyawa baru

B. Penembangan senyawa penuntun

Senyawa penuntun yang mempunyai
aktivitasdikembangkan untuk bahan awal obat baru
yang lebih poten, aman, spesifik dan efek samping
minimal.
Contoh:
Amfetamin menjadi metamfetamin merangsang sss
Sulfanilamid (antibakteri topikal) menjadi sulfadiazin
(sistemik) dan sulfaguanidin antibiotik untuk saluran
cerna

C. Prosedur pengembangan obat

 C. Prosedur pengembangan obat
1. Pembuatan seri senyawa homolog
2. Mengubah substiruen rantai samping
3. Mengganti bagian gugus yang kurang
penting
4. Melakukan penyerderhanaan struktur
5. Konversi produk alami
6. Modifikasi tetapan kimia dan fisika
7. Penggunaan prinsip isosterik
8. Memisahkan isomer campuran
9. Pembentukan senyawa kembar
10. Modifikasi molekul secara alami
11. Transformasi mikroba
1. pembuatan seri homolog
 Memperpanjang rantai karbon ©, aktivitas berubah

2. Mengubah substiruen rantai samping

Tranil sipromin (MAO) menjadi amfetamin

3. Mengganti gugus yang kurang penting,

mempertahankan gugus yang ada
Pengembangan sulfonamida

4. Melakukan penyerderhanaan struktur

Kokain (anestesi lokal) menjadi prokain dan benzokain
5. Konversi produk alami

6. Modifikasi tetapan kimia dan fisika

QSAR (HKSA)

7. Penggunaan prinsip isosterik

Penggantian gugus isostere tanpa mengubah sifat
fisika kimia

8. Memisahkan isomer campuran

Untuk mendapatkan aktivitas yang lebih tinggi dan
selektif
(+)-propoksifen antibatuk dan D-(-)-treo-
kloramfenikol

9. Pembentukan senyawa kembar

2 molekul digabung, kembar identik dan tak identik
10. Modifikasi molekul secara alami
Azaguanin antikanker, disintesis 1949
1961 diisolasi Streptomyces alba: patosidin sbg
antibiotika

11. Transformasi mikroba

Biosintesis antibiotika oleh mikroba dipengaruhi oleh
zat-zat yang ditambahkan dalam medium

D. Rancangan obat rasional

Impian ahli medisinal dan farmakologi
Merancang secara logis dan teoritis
Untuk mendapatkan senyawa baru yang dapat
mengobati dan mencegah penyakit
Dengan bantuan komputer CADD (comp. assisted drug design)
 Merancang obat secara rasional berhubungan dengan
1. mekanisme kerja obat tingakt molekul dan elektronik
2. HKSA dan HKSA
3. Reseptor obat dan topografi 3 demensi
4. Model interaksi obat reseptor
5. Efek farmakologis dari gugus spesifik
6. Parameter sifat kimia fisika dengan aktivitas biologis
7. Mekanisme reaksi kimia dan biokimia
8. Biosintesis metabolit dan konstituen lain dlm
organisme
9. Perbedaan sitologis dan biokima antara manusia dan
parasit
Program komputer yang ada:
BIOCES, EMIL, MMMS, GREEN, RECEPT, MMS-X, ALS, LDA,
SIMCA, LLM, SAS, HANSCH, QSAR, 3D-CG, LHASA,
OCCS, PROPHET, MOLPAT, CONGEN, DENDRAL DSB.
 I
Diagnosis Absorption
N Toxicity
& Distribution
P &/OR
Drug Metabolism
U Efficacy
Selection Elimination
T

Pharmacokinetics Pharmacodynamics