A.

Rancangan Dan Pengembangan Obat Baru

Selama beberapa ribu tahun. Manusia telah menggunakan tumbuh”an atau ramuannya untuk
pengobatan berbagai macam penyakit, tetapi baru ada pada pertengahan abad kesembilan belas
dilakukan upaya serius untuk mengisolasi dan memurnikan senyawa aktif yang terkandung
dalam tumbuh tumbuhan tersebut. Sejak itu, berbagai macam senyawa biologis aktif telah
diperoleh dan strukturnya telah diketahuinya. Misal: morfin dan opium, kokain dari daun koka,
dan kina dari kulit pohon kina. Produk produk alam tersebut dicoba untuk dibuat secara sintetik,
atau dijadikan senyawa penuntun untuk dikembangkan lebih lanjut menjadi turunan yang lebih
baik, dalam upaya untuk memperbaiki apa yang telah disediakan oleh alam. Sebagian besar
pengembangan ini dilakukan secara coba-coba(trial and error) tanpa desain atau alas an yang
jelas sehigga hasilnya kurang maksimal dan memerlukan biaya yang sangat besar.
Menurut Imming (2008) Senyawa obat baru dikatakan ideal bila memenuhi beberapa aspek
sebagai berikut.
1. Senyawa entitas kimia yang baru untuk paten dan pendaftaran
2. Proses sintetis maksimum empat tahap, tidak ada katalis logam berat dan tidak ada
limbah yang menimbulkan masalah lingkungan: serta ada Langkah Langkah pemurnian
kromatografi sehingga menghasilkan derajat kemurnian yang lebih besar dari 99%
3. Stabil Hingga suhu 70’C, juga terhadap kelembaban udara dan cahaya
4. Berbentuk Padat ( Kristal, tidak polimorf, tidak higroskopis ) dan mudah dibuat tablet
5. Mempunyai kelarutan dalam air yang cukup untuk menghasilkan larutan isotonic darah
yang stabil.
6. Bioavaibilitas pada pemberian oral > 90% dan tidak ada variasi antar individu
7. Mempunyai Aktivitas biologis yang tinggi, toksisitas rendah dan masa kerja yang lama,
sehingga memungkinkan diberikan sehari satu kali dengan dosis sekitar 5-10 mg

Langkah awal dalam pengembangan obat adalah melakukan pengenalan masalah. Pada
pengenalan masalah dilakukan studi riset dasar, yaitu pemilihan jenis penyakit yang
dijadikan target, proses penyakit, fungsi system normal tubuh dan perubahan system
akibat penyakit, dan juga dilakukan studi dasar dasar kimia dan biokimia.

Dalam pengembangan obat harus didasarkan pada target dan prioritas tertentu, yaitu
sebagai berikut.

a) Target Terapeutik, yaitu menentukan jenis penyakit yang akan dijadikan objek
penelitian pengembangan obat, seperti: diabetes, osteoporosis, AIDS,
osteoarthritis, penyakit Alzheimer, penyakit kardiovaskular, obesitas, depresi atau
penyakit kanker.
b) Target Jaringan, yaitu menentukan tujuan obat spesifik pada jaringan atau organ
yang sakit. Teknik Teknik formulasi, nanoteknologi, rekayasa molekul dan aspek
farmakokinetik sangat berperan untuk pencapaian obat pada jaringan atau sel
target.
c) Target sel. Biologi molekuler merupakan alat yang sangat penting dalam
penemuan obat: yaitu mempercepat identifikasi komponen sel baru(protein:
transport reseptor, enzim atau gen) yang terlibat dalam proses timbulnya penyakit
dan hal ini sangat berguna dalam pengembangan obat.

Selanjutnya dilakukan pemilihan target, identifikasi dan validasi target yang akan dicapai melalui
factor factor system biologis, genetic, genomic, proteomic dan model transgenic. Hal yang harus
diperhatikan dalam pemilihan target adalah factor spesifisitas dan selektifitas. Semakin selektif
obat terhadap target, semakin sedikit kesempatan senyawa untuk berinteraksi dengan target yang
berbeda sehingga makin kecil kemungkinan terjadinya efek samping yang tidak diinginkan.
Identifikasi bioassay, baik terhadap hewan coba maupun jaringan tertentu, sel, atau enzim yang
diisolasi secara in vitro dan in vivo juga diperlukan untuk mendapatkan hasil penelitian yang
optimal ( Vogel, 2008 )

Langkah berikutnya adalah mencari senyawa aktif ( induk) baru, yitu senyawa yang digunakan
sebagai pangkal tolak modifikasi molekul, dengan cara isolasi atau ekstraksi dari bahan alam
yang secara empiris digunakan sebagai obat tradisional atau dari penapisan produk sintesis
senyawa organic, dan kemudian diidentifikasi strukturnya. Pada umumnya cara ini bersifat coba
coba ( Trial and Error ) dan membutuhkan biaya yang besar. Cara yang lebih rasional adalah
melakukan pendekatan dengan melalui rancangan obat ( Wermuth, 2008 )

Rancangan obat sering digambarkan sebagai proses elaborasi sistematis untuk mengembangkan
lebih lanjut obat yang sudah ada, dengan tujuan mendapatkan obat baru dengan efek biologis
yang diinginkan dan mengurangi atau menghilangkan efek samping yang adda, melalui
manipulasi molekul.
Ada 2 tipe rancangan obat, yang pertama adalah rancangan obat berbasis ligan ( ligand based
drup design = LBDD ) yang juga disebut sebagai rancangan obat secara tidak langsing dan yang
kedua adalah rancangan obat berbasis struktur ( Structure based drug design = SBDD ) atau
rancangan obat secara langsung.

Rancangan obat berbasis ligan adalah memilih serangkaian molekul yang telah menunjukan
aktifitas yang baik dan mengikat target biologis yang diinginkan ( dari data penelitian Hubungan
Kuantitatif struktur – Aktivitas = HKSA ).

Rancangan obat berbasis struktur adalah merancang molekul molekul yang dapat masuk dalam
lubang (cavity) pada sisi reseptor dan dapat berinteraksi dengan reseptor ( target biologis) secara
serasi (doking).

B. Menyari Senyawa Penuntun

Senyawa penuntun ( lead Compund, Parent Compound ) adalah senyawa yang dapat
menimbulka aktivitas biologis, seperti aksi terapeutik, aksi toksik, regulasi fisiologis, hormone
dan feromon, serta senyawa yang terlibat atau berpengaruh terhadap proses biokimia dan
patologi pada hewan atau tumbuh tumbuhan.

Pada umumnya senyawa yang akan dikembangkan mempunyai sifat yang kurang
menguntungkan, seperti aktivitas yang lemah, kurang spesifik, efek samping besar, kurang stabil,
masa kerja singkat atau mempunyai bau dan rasa yang kurang menyenangkan.
Beberapa pendekatan dalam mencari dan menemukan senyawa penuntun antara lain adalah
penapisan acak senyawa produk alam, penemuan secara kebetulan, hasil uji metabolit obat, studi
biomolekul dan epidokrinologi, studi perbandingan biokimia, analisis aktivitas senyawa
multipotent, efek samping obat , hasil antara proses sintesis obat, dan penapisan hasil sintesis
kimia.

1. Penapisan acak senyawa produk alam

Penemuan senyawa produk alam pada umumnya dilakukan dengan penapisan secara asal
dari bahan alam, diisolasi dan dimurnikan senyawa yang terkandung, ditentukan struktur
kimianya, diuji dengan system uji biologis dengan metode yang sesuai, sehingga didapatkan
senyawa penuntun.

2. Penemuan obat secara kebetulan

Beberapa obat kadang kadang diketemukan secara kebetulan dalam laboratorium atau
klinis oleh ahli farmasi, ahli kimia, dokter atau peneliti lain ( Ariens. 1972 )
Seperti contoh Cahn dan Hepp yang tidak sengaja menemukan obat dengan efek antipiretik,
fleming menemukan efek antibakteri dari benzil penisilin karna adanya pengotoran jamur pada
media bakteri dll.

3. Uji Metabolit obat yang mungkin memberikan aktivitas

Kadang” ada obat yang baru menimbulkan aktivitas setelah mengalami proses metabolisme.
Hasil metabolit aktif tersebut dapat digunakan langsung sebagai obat atau dijadikan senyawa
penuntun.

4. Studi Biomolekul dan Endokrinologi

Proses biokimia, termasuk biologi molekul dan endokrinologi pada manusia dan
mamalia, merupakan lapangan yang luas untuk mencari secara sistematis senyawa bioaktif yang
mungkin dapat dijadikan senyawa penuntun.

5. Studi perbandingan biokimia

 Proses biokimia bersifat universal, sehngga senyawa antimetabolit dan antivitamin secara
umum menunjukan aktivitas yang juga universal, yaitu bekerja pada spesies yang luas mulai dari
mikroorganisme, mamalia, dan manusia.

6. Analisis mekanisme aksi senyawa multipotent

Senyawa multipotent adalah senyawa yang mempunyai kemampuan untuk menyebabkan dua
atau lebih tipe aktivitas yang berbeda, melalui mekanisme yang berbeda dan berbeda pula tipe
reseptornya.

7. Efek samping obat

Efek samping mempunyai mekanisme aksi yang terpisah, dan pada banyak obat efek samping
dipandang sebagai efek yang tidak diinginkan karena mempengaruhi Kesehatan
individu.meskipun demikian efek samping dapat dikembangkan menjadi obat ( senyawa
penuntun ) dengan efek yang diinginkan dan dapat berguna secara terapeutik.

8. Uji Hasil Antara Proses sintesis obat

Senyawa antara ( Intermediate ) adalah senyawa lain di samping produk yang terjadi pada reaksi
sintesis.
A + B -> C ( Senyawa antara ) -> D ( Produk Akhir )

Ciri ciri senyawa antara adalah mengandung gugus tertentu yang sama dengan produk akhir, dan
mempunyai aktifitas biologis yang mirip. Senyawa antara di atas dapat dikembangkan sebagai
senyawa penuntun.

9. Merancang Struktur Kimia Baru dan Penapisan Aktivitas Biologis

Dasar Pengembangan ini adalah melakukan sintesis senyawa secara kimia murni kemudian
dilakukan penapisan aktivitas biologis secara acak dengan harapan beberapa diantaranya
mungkin menunjukan aktifitas yang berguna.