RESUME JURNAL

“Natural product”

Dosen pengampu : apt. Nurmaya Effendi, S.Sc., Ph.D

Oleh

Winadia Nur Islamiyah

0004.12.02.2022

PROGRAM PASCASARJANA
MAGISTER FARMASI
UNIVERSITAS MUSLIM INDONESIA
MAKASSAR
2022
 Natural Products for Drug Discovery in the 21st Century: Innovations for
Novel Drug Discovery

Pada jurnal ini membahas mengenai penemuan obat baru yang berasal dari
tumbuhan karean sudah banyak dari zaman dulu penemuan penemuan obat dalam
mengobati beberapa penyakit. Pada penemuan awal dari obat obat sebelumnya
merupakan penemuan obat dari manusia purba yang merupakan percobaan dari
pengobatan penyakit yang di derita.

Pad akhir akhir ini banyak kesulitan dalam mendapatkan kemanjuran dari
terapeutik dari produk alami hal ini biasanya dikarenakan aksi sinergis dan
simultan dari beberapa bahan kimia serta banyaknya penyakit seperti kanker yang
memebrikan ketergantungan pada penemuan obat yang gagal memberikan
penyembuha yang efektif. Oleh karena itu pada penelitian ini dilakukan penerapan
teknologi inovatif dari bahan alam diperlukan untuk mengatasi tantangan
kesehatan global dengan bantuan inovasi teknologi.

Peneliti menggunakan metode penemuan obat dengan cara

1. pendekatan multidisiplin dengan memanfaatkan teknologi yang tersedia dan

inovatif untuk mengemas senyawa bahan alam tersebut untuk praktik medis
dan pengembangan obat. Dengan cara seperi ti itulah sehingga bisa
mendapatkan Keberhasilan penggunaan pendekatan yang akan
memungkinkan pengembangan obat-obatan generasi mendatang untuk
memerangi tantangan kesehatan yang terus meningkat saat ini dan masa
depan. Tetapi Dalam penerapan teknologi inovatif yang dikombinasikan
dengan biologi sistem, fokusnya tidak boleh pada pendekatan reduksionis
untuk mencoba sumber senyawa aktif tunggal tetapi untuk
mempertimbangkan efek sinergis dari senyawa.
2. Selanjutnya yang dibahas yaitu metode dengan cara Penelitian dan
Pengembangan Penemuan Obat Bahan Alam dan Omics (Genomics
Proteomics and Metabolomics/Metabonomics). Dimana metode ini sangat
penting untuk membangun metode identifikasi yang akurat untuk tanaman dan
spesies produk alami dan juga Teknik berbasis genom mewakili platform yang
efektif untuk identifikasi produk alami tetapi bagian berbeda dari tanaman
yang sama dengan urutan yang sama mungkin memiliki kualitas, utilitas
klinis, dan indikasi yang berbeda karena beragam kondisi di mana mereka
tumbuh. Selain penggunaannya dalam identifikasi produk alami, genomik juga
dapat digunakan dalam penargetan produk atau senyawa alam. Kemudain ada
juga metode Pendekatan genomik dan transkriptomik tambahan untuk kontrol
 kualitas dan variasi sampel adalah penggunaan platform proteomik dalam
menjelaskan mekanisme kerja banyak produk alami. Metode ini telah berhasil
digunakan dalam mengidentifikasi spesies jamu Cina,Panax ginsengmelawan
Panax quinquefolium. Dengan menggunakan pendekatan baru ini,
dimungkinkan untuk mengidentifikasi beberapa protein target untuk produk
alami individu menggunakan analisis proteomik .
3. Kemudian ada metode Identifikasi Target Produk Alami Bebas Label yang
merupakan salah satu metode langsung yang digunakan untuk
mengidentifikasi protein target dengan menggunakan produk alami bebas
label. etode ini mengambil keuntungan dari perubahan stabilitas protein yang
terikat produk alami versus protein yang tidak terikat ketika mengalami
perlakuan proteolitik Metode ini mengukur oksidasi residu metionin yang
tidak dapat diubah pada protein target. Namun metode ini membutuhkan
protein yang sangat pekat untuk analisis. Modifikasi metode SPROX yang
diberi nama stable isotop labeling with amino acids in cell culture (SILAC)
berbasis SPROX merupakan penyempurnaan dari metode awal dan memiliki
keunggulan mencakup lebih banyak protein target.
4. Cellular Thermal Shift Assay (CETSA) merupakan metode Keuntungan dari
metode ini adalah penggunaan sel utuh yang jelas tanpa perlu perawatan atau
persiapan. Karena penggunaan langkah Western blot bisa sangat selektif.
Namun, beberapa protein target dengan tempat pengikatan yang tidak dilipat
mungkin tidak terdeteksi.
5. Pendekatan Metabolomik dan Metabonomi untuk Penemuan Obat Bahan
Alam.metode ini tidak ditargetkan untuk menemukan senyawa yang menarik
dari produk alami memiliki potensi untuk mengarah pada obat inovatif untuk
kesehatan global. Pembuatan profil metabolomik produk alami menggunakan
teknologi seperti kromatografi cair kinerja tinggi ultra-kinerja–quadruple TOF
MS (UPLC–MS) telah memungkinkan identifikasi senyawa yang memberikan
sifat terapeutik pada tumbuh-tumbuhan sepertiNewbouldia laevis,Singkatan
Cassia, Hyptis suaveolensdanPanaxRempah.
6. Data Besar dalam Pengembangan Obat untuk Pengembangan Obat Bahan
Alami dan Obat Presisi. Metode ini Skrining kandidat senyawa berbasis
komputer untuk penemuan obat memanfaatkan database besar terutama untuk
mengidentifikasi senyawa dengan aktivitas serupa. Data transkriptomik,
digunakan sebagai penanda gen, dapat digunakan untuk membandingkan
perbedaan dan persamaan dalam menanggapi senyawa kandidat
7. Data transkriptomik, digunakan sebagai penanda gen, dapat digunakan untuk
membandingkan perbedaan dan persamaan dalam menanggapi senyawa
kandidat. Dan juga uga memungkinkan asosiasi dibuat antara penyakit dan
 obatobatan. Analisis pencocokan pola yang sama dapat digunakan untuk
produk alami, ekspresi gen, dan penyakit.
Salah satu tantangan utama dengan penggunaan penemuan obat berbasis
data besar adalah relatif rendahnya kehadiran perubahan somatik serupa pada
pasien kanker yang terdaftar dalam sebuah penelitian. Hal ini disebabkan oleh
heterogenitas tumor, penyebab utama kemoresistensi dan kegagalan terapi obat.
Tantangan bagi para ilmuwan yang menggunakan data besar untuk
menginformasikan pengembangan dan pengujian obat adalah bagaimana
mengintegrasikan banyak informasi ke dalam unit yang bermakna dan dapat
dikelola.

Mengotomatiskan Penemuan Obat Produk Alami biasanya diasosiasikan

dengan perasaan negatif, dengan banyak orang mengasosiasikan otomatisasi
dengan kehilangan pekerjaan dan konsekuensi tidak berdasar seperti robot
mengambil alih dunia. Sering kali, inovasi dan kemajuan teknologi menimbulkan
harapan palsu dan tidak pernah memenuhi harapan. Otomasi dan inovasi dalam
penemuan obat harus cepat, tetapi juga berkelanjutan dalam jangka panjang.
Bagian penting dari otomatisasi sintesis senyawa adalah ketersediaan dan
penggunaan bahan penyusun dan reaksi kimia yang dapat menghasilkan produk
sampingan yang beragam. Penggunaan volume kecil senyawa awal dan sintesis
kompak ditambah dengan pemurnian dan analisis in-line pada akhirnya mengarah
pada pengembangan mesin baru untuk mensintesis struktur kompleks yang
merekapitulasi biosintesis sebagian besar senyawa alami. Hipotesis yang dipandu
mesin atau pembuatan struktur gabungan juga jauh lebih cepat dan dapat
menghasilkan desain yang berbeda pada saat yang bersamaan. Oleh karena itu,
kecerdasan buatan adalah teknologi yang memungkinkan, membantu ilmuwan
dalam pengenalan pola dan dapat dioptimalkan untuk melakukan pengenalan pola

Desain Obat Berbantuan Komputer dari Produk Alami banyak kasus

beberapa senyawa sintetik baru akan dibuang karena tidak cocok untuk desain
obat. Apa yang disebut kriteria "aturan tiga" dan "aturan lima" yang sering
digunakan untuk pengambilan keputusan sehubungan dengan lead obat terlalu
ketat dan beberapa desain baru akan gagal [268–272]. Faktanya, banyak pedoman
yang digunakan selama perancangan obat menunjukkan bias pada manusia dan
oleh karena itu cakupan dan keefektifannya terbatas, terutama bila diterapkan
pada produk alami. Penggunaan desain obat komputasional dan prediksi target
sekarang nyata dan akan terus mempengaruhi pengembangan obat dalam waktu
dekat.tetapi banyak obat yang terbuang karena tidak sesuai dengan yang di
inginkan. Sekarang, beberapa pendekatan untuk skrining berbasis komputer untuk
desain dan pengobatan kombinasi obat sedang dalam pengembangan.
 Produk Alami dan Obat Presis yang dimana akan menargetkan fitur
khusus ini untuk mendapatkan penyembuhan. Studi asosiasi genome (GWAS)
adalah cara genotipe yang hemat biaya dan tidak bias dan perbandingan variasi
genom antara pasien dengan penyakit dan individu sehat. GWAS telah mengarah
pada identifikasi penentu genetik penyakit dan mekanisme yang mendasari yang
mendorong perkembangan penyakit. Terapi presisi dalam onkologi dapat
dirancang hanya untuk memengaruhi sel kanker. Biomarker dapat diidentifikasi
melalui pengurutan generasi berikutnya, profil ekspresi gen, dan proteomik.
Penggerak dan pengatur jalur penting yang terlibat dalam proliferasi,
kelangsungan hidup, dan kemoresistensi sel kanker dapat diidentifikasi. Hanya
dengan pengetahuan ini pengembangan obat baru dapat dicapai.

Kesimpulan dari jurnal ini yaitu dalam membuat keberhasilan dalam

penemuan obat yang inovatif membutuhkan banyak perubahan dan butuh banyak
inspirasi. Tetapi ada sejumlah obat blockbuster yang mengesankan telah diisolasi
atau disintesis dari senyawa timbal produk alami. Hal inilah yang membuat
suksenya penemuan obat baru untuk pengembangan obat terapeutik baru.
Penemuan obat baru ini sangat penting untuk mencapai tujuan pembangunan
berkelanjutan di bidang kesehatan.
 The structural modification of natural products for novel drug discovery

Dalam jurnal ini membahas mengenai modifikasi struktur dalam

pengembangan obat menggunakan produk alami yangdigunakan sebagai petunjuk
dan sumber utama penemuan obat baru. Pengembangan obat NP ini dilakukan
karena adanya kelarutannya yang rendah, ketidakstabilan metabolik, dan
mekanisme aksi yang tidak diketahui secara pasti, yang terutama menghambat
pengembangan obat serupa dan juga k NP sering secara struktural kompleks, dan
struktur 'berat' mereka melanggar aturan Lipinski dan kemungkinan besar akan
membatasi penyerapannya dari usus ke dalam darah, sehingga menghambat
formulasi oral. Tetapi NP ini juga kadang menemukan obat baru hanya karena
adanya perubahan structural yang dapat meningkatkan resistensi terhadap obat
tersebut. Dalam jurnal inilah di bahas mengenai penerapan modifikasi struktural
NP dalam penemuan obat, termasuk menguraikan cara kerja, mengatasi resistensi
multiobat, penggunaan kembali obat, penyederhanaan struktural, optimalisasi
stabilitas metabolik dan kelarutan.

Contoh yang pertama yaitu pada obat epoxomicin hingga YU-101 .

sebuah peptida α', β'-epoksiketon ditemukan dari
sebuahActinomycetesketegangan, memiliki kuatin vivo aktivitas antitumor dan
anti-inflamasi setelah itu epoxomicin dikaitkan dengan biotin melalui ikatan yang
tidak dapat diubah untuk mensintesis analog epoxomicin terbiotinilasi, yang dapat
digunakan untuk menarik protein targetnya melalui resin berlapis avidin. Setelah
itu target yang diisolasi kemudian dielusi dari resin dan divisualisasikan dengan
SDS-PAGE dalam kombinasi dengan identifikasi dengan Western blotting serta
spektrometri massa dan di dapatkan hasil protein target epoxomicin adalah
proteasome. proteasome adalah hasil dari pembentukan ireversibel dari adisi
morpholino beranggota enam antara α', β'-epoksi keton dari epoxomicin dan
residu Thr-1 katalitik terminal amino dari proteasome 20S. dan untuk Untuk
meningkatkan aktivitas antikanker epoxomicin, pendekatan klasik kimia obat
diterapkan untuk mengoptimalkan senyawa dengan mengubah substitusi P1 ke P4.
Dan setelah perubahan tersebut akhirnya di dapatkan hasil dengan penemuan
senyawa baru YU-101 (4),yang menunjukkan aktivitas penghambatan yang lebih
kuat terhadap proteasome daripada epoxomicin.

Kemudian yang ke 2 yaitu pembahasan mengenai Menjelajahi mode

pengikatan vankomisin dan peptidoglikan dari organisme resisten. Dalam metode
ini menjelaskan mengenai perubahan struktur pada obat natibiotik yang
digunakan untuk mengobati sejumlah infeksi bakteri, dan penggunaan
terpentingnya adalah dalam pengobatan resisten methicillinStaphylococcus aureus
(MRSA) infeksi, yang vankomisin adalah obat pilihan terakhir. D-ala-DResidu -
Ala melalui serangkaian kontak hidrofobik van der Waals dan lima ikatan
hidrogen di ujung untaian peptidoglikan dan bertindak untuk mengasingkan unit
prekursor vital ini kemudian Substitusi ester untuk amida dengan pertukaran
hanya gugus fungsi tunggal (NH menjadi O) mengurangi pengikatan vankomisin
1000 kali lipat. Kemudian dilakukan perancangan analog vankomisin untuk
diikatD-ala-D-Lac dengan menghapus interaksi pasangan bebas yang tidak stabil
untuk mendukung hipotesis. Dalam pengubahan struktur ini dilakukan dengan
cara difokuskan untuk mengubah gugus karbonil pada posisi C-14, dengan
harapan menciptakan senyawa dengan aktivitas yang sebanding terhadap
keduanya.D- Ala-D-Ala danD-ala-D-Lac untai peptidoglikan. Perubahan pertama
yang diperiksa adalah penghilangan atom oksigen karbonil untuk meninggalkan
gugus metilen di tempatnya, untuk menghilangkan interaksi tolak-menolak
potensial antara pasangan elektron bebas dalam kasusD-ala-Dinteraksi –Lac. Dan
menunjukkan perubahan peningkatan 40 kali lipat dalam afinitas pengikatan
untuk sebuah modelD-ala-D-Lac ligan dan pengurangan afinitas lima kali lipat
untuk yang sesuaiD- Ala-D-Ala ligan, sehingga menghasilkan karakteristik
pengikatan yang relatif seimbang untuk kedua varian. Kemudian dilanjutkan
dengan penggantian dari fungsionalitas amida dengan gugus amidin dan
menghasilkan karakteristik pengikatan yang meningkat secara signifikan untuk
kedua ligan. Hasil pengikatan untukD-alaD-Lac bahkan lebih mengesankan,
dengan senyawa7menampilkan afinitas pengikatan yang sebanding dengan yang
adaD-ala-D-Ala ligan, yang sesuai dengan peningkatan 600 kali lipat
dibandingkan dengan aglikon vankomisin dan peningkatan lebih dari 10 kali lipat
dibandingkan dengan6.

Kemudian yang ke 3 yaitu Menyelidiki jalur seluler antikanker oridonin .

kali ini membahas mengenai eksplorasi mode aksi antikankernya, probe fluoresen
oridonin dirancang dan disintesis dengan menghubungkan gugus 14-hidroksi
oridonin dengan gugus kumarin yang berbeda melalui penghubung dengan
berbagai panjang. Dan terjadi sitokrom C memainkan peran penting dalam
apoptosis yang bergantung pada mitokondria yang diinduksi oridonin. Selain itu,
keton α, β tak jenuh adalah gugus aktif oridonin, yang sangat penting untuk
serapan, lokalisasi, dan sitotoksisitasnya.

Kemdian Resistensi multiobat membahas mengenai MDR yang

menyebabkan kegagalan terapi NP pada Pengobatan kanker . sehingga
memerlukan modivikasi untuk mendaptkan peningkatan potensi dan spektrum
aktivitasnya serta melawan mekanisme resistensi. Dan akan dilakukan perubahan
struktur sebagai berikut
 Yang pertama yaitu Cabazitaxel. Paclitaxel dan docetaxel dikembangkan
dari 10-deacetylbaccatin-III, yang dapat diekstraksi dari jarum pohon yew Eropa
(Taxus baccata). protein MDR memiliki afinitas yang meningkat terhadap taxel,
dan ini membuat banyak sel tumor lebih resisten terhadap obat. Untuk mengatasi
MDR, gugus hidroksi pada posisi C-7 dan C-10 docetaxel diganti dengan gugus
metoksi, menghasilkan cabazitaxe. Ternyata dengan perubahan struktural ini
menghasilkan peningkatan yang sangat besarin vitropotensi di kedua docetaxel-
sensigaris sel yang resisten dan docetaxel, tanpa pengenalan fungsi asam yang
signifikan (18–19) peningkatan toksisitas pada dosis maksimum yang dapat
ditoleransi. Cabazitaxel memiliki lipofilisitas yang lebih tinggi daripada
docetaxel, yang menghasilkan peningkatan penetrasi sel melalui influx pasif,
menghasilkan aktivitas yang lebih baik terhadap garis sel yang resisten.

Yang ke 2 yaitu Ceftobiprole. Membahs mengenai perubahan structural

karena kurang kuat melawan MRSA. Secara historis, sefalosporin dan antibiotik
β-laktam lainnya memiliki aktivitas yang kurang melawan MRSA karena afinitas
yang rendah terhadap protein pengikat penisilin 2a (PBP2a) yang bermutas.
Setelah dilakukan oerubahan eneliti menemukan bahwa ketika kelompok
imidazo[1,2-b]pyridazin-1-ium dalam senyawa15diubah menjadi pyrrolidinone,
penghambatan yang signifikan terhadap PBP2a diperoleh. Studi lebih lanjut
menunjukkan bahwa gugus pirolidinon dapat disubstitusi dengan berbagai gugus
fungsional.

Yang ke 3 yaitu Spektinamida. Membahs mengenai perubahan structural

karena aktivitas antimikobakteri yang buruk membatasi aplikasi klinisnya untuk
mengobati tuberculosis. Dan setelah dilakukan modifikasi dari 3′kelompok keto
dilakukan untuk meningkatkan interaksi stabilisasi tambahan dengan RNA
ribosom 16S. Serangkaian spektinamid tersubstitusi disintesis. ditemukan
menunjukkan aktivitas konsentrasi penghambatan minimal (MIC) yang baik
khusus untukMycobacterium tuberculosis. (1,6 µg/mL), dan yang terpenting,
senyawa24dapat menghindari penghabisan yang dimediasi pompa, yang
merupakan faktor utama yang menyebabkan resistensi obat diM.tuberkulosis dan
menunjukkan aktivitas antituberkulosis yang sangat baik pada model tuberkulosis
akut dan kronis.

Yang diatas merupaka beberapa produk yang dilakukan perubahan

structural . yang pada kesimpualn dari jurnal Np in yang membahas mengenai
perubahan structural dari produk obat untuk mendapatkan hasil yang lebih baik
yaitu . NP, dengan keragaman strukturalnya yang luar biasa, telah memainkan
peran penting dalam penelitian obat. Artikel ini menyajikan ikhtisar penerapan
modifikasi struktural NP dalam penemuan obat, termasuk mengeksplorasi mode
aksi, repurposing, penyederhanaan struktur atau optimalisasi logP, stabilitas
metabolik, dan kelarutan NP dengan modifikasi kimia yang dirancang khusus.
Dengan pengembangan strategi baru dan pelengkap untuk memodifikasi NP
tradisional, mereka memiliki potensi untuk terus memberikan kontribusi yang
signifikan terhadap penemuan dan pengembangan obat.