Sholihatil Hidayati, M.Farm.

, Apt
 Topik Bahasan
1. Pendahuluan Rancangan Obat
2. Aktivitas dalam perancangan obat
3. Pengukuran kuantitatif aktivitas biologis
4. Sifat-sifat protein
5. Drug development
6. Senyawa penuntun
7. Modifikasi senyawa penuntun
8. Rancangan Obat Rasional – H2 Antagonis
9. Metode optimalisasi
10. Rancangan pra-obat
11. Elusidasi struktur
12. HKSA
Rancangan Obat
Obat
 senyawa yang digunakan untuk pengobatan penyakit,
bahan diagnostik
 senyawa kimia yang dapat mempengaruhi/menimbulkan
efek pada sistem biologis, termasuk : insektisida,
fungisida, herbisida, flavoran, odoran, penarik dan pengusir
serangga.
 senyawa yang digunakan untuk uji farmakologi dan fisiologi.

Usaha penemuan obat baru pada awalnya bersifat coba-

coba  biaya pengembangan obat baru sangat mahal ±
Rp. 7,5 trilyun, dan memakan waktu ± 10 tahun.
Dari 5.000 senyawa baru yang disintesis atau dari sumber
alam, setelah melalui berbagai uji, hanya satu senyawa
yang secara klinik dapat digunakan sebagai obat.
 Pencarian Senyawa Aktif

RANCANGAN OBAT
Uji Toksisitas Akut
Penapisan Farmakologis

Uji Stabilitas Uji Toksisitas Subakut

Uji Farmakologis Lanjut

Studi Farmakokinetik Uji Teratogenisitas dan

Calon Obat Baru
pada Hewan Mutagenisitas

Uji Klinik Fasa I

(keamanan)

Pengembangan dan Uji Uji Klinik Fasa II

Studi Toksisitas Klinik
Stabilitas (efikasi)
Bentuk Sediaan
Uji Klinik Fasa III
(efikasi multi-center)
Studi Farmakokinetik
pada Manusia

Aplikasi Obat Baru

Pemasaran Obat

Uji Klinik Fasa IV

(Setelah Obat Beredar)
 Pengenalan Masalah

Pertimbangan Pelaksanaan Riset

Pencarian Literatur

Rancangan Kimia Rancangan Biologis

Penggabungan Program Riset

Mencari Senyawa Aktif Baru dari Sumber Alam dan Sintesis

RANCANGAN OBAT

Pengembangan Metode Sintesis Pengembangan Teknik Uji

Sintesis Senyawa Analog Penapisan Awal

Perlindungan Paten
Pengenalan Masalah
 dilakukan studi riset dasar yaitu tentang proses
penyakit, penyakit yang disebabkan oleh
mikroorganisme, fungsi sistem normal tubuh dan
perubahan sistem akibat penyakit, dan studi dasar-
dasar kimia dan biokimia.

Mencari Senyawa Aktif Baru

 dengan cara isolasi atau ekstraksi dari bahan alam
yang secara empiris digunakan sebagai obat tradisional,
atau penapisan produk sintesis senyawa organik. Cara
ini bersifat coba-coba (trial and error) dan membutuhkan
biaya besar.
 pendekatan dengan melalui rancangan obat yang
rasional.
Rancangan obat :
 usaha untuk mengembangkan obat yang telah ada,
yang sudah diketahui struktur molekul dan aktivitas
biologisnya, atas dasar penalaran yang sistematik dan
rasional, serta mengurangi faktor coba-coba seminimal
mungkin.
 proses elaborasi sistematik untuk mengembangkan
lebih lanjut obat yang sudah ada, dengan tujuan
mendapatkan obat baru dengan efek biologis yang
diinginkan dan mengurangi atau menghilangkan efek
samping yang ada, melalui manipulasi molekul.
Tujuan :
1. mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang lebih baik
dengan biaya yang layak secara ekonomi,
2. mendapatkan obat dengan efek samping minimal (aman
digunakan), bekerja lebih selektif, masa kerja lebih
lama, dan meningkatkan kenyamanan pemakaian obat.
Langkah-langkah dalam merancang obat :
 Mencari senyawa penuntun (lead compound) untuk pangkal tolak
modifikasi molekul.
Senyawa penuntun : senyawa yang dapat menimbulkan aktivitas
biologis, seperti aksi terapetik, aksi toksik, regulasi fisiologik,
hormon, dan feromon, serta senyawa yang terlibat atau
berpengaruh terhadap proses biokimia dan patologi pada hewan
atau tumbuh-tumbuhan.
Senyawa yang dikembangkan mempunyai sifat kurang mengun-
tungkan, seperti : aktivitas yang lemah, kurang spesifik, efek
samping besar, kurang stabil, masa kerja singkat, atau mempunyai
bau dan rasa yang kurang menyenangkan.
 Manipulasi molekul (modifikasi struktur) : mensintesis sejumlah
turunan senyawa penuntun, melakukan identifikasi struktur dan
menguji aktivitas biologisnya.
Gugus atau substituen yang disubstitusikan dapat dipilih dengan
menggunakan : metode Topliss, metode pencarian Fibonacci,
metode rangkaian optimisasi simpleks atau analisis klaster. Jumlah
senyawa yang disintesis tergantung dari metode yang digunakan.
 Merumuskan hubungan kuantitatif sementara antara struktur-
aktivitas biologis dari senyawa yang jumlahnya terbatas dengan
menggunakan statistik analisis regresi. Pada tahap ini digunakan
model LFER Hansch atau model de novo Free-Wilson.
Parameter sifat kimia fisika dalam HKSA model Hansch :
1. parameter lipofilik, seperti log P, , f dan Rm,
2. parameter elektronik, seperti pKa, , i, *, F, dan R,
3. parameter sterik, seperti MR, [P], Es, L, dan B1-B5 .
Parameter dapat ditentukan melalui percobaan atau perhitungan
teoritis  misal: perhitungan nilai log P dengan menggunakan
tetapan  Hanch-Fujita, tetapan fragmentasi f Hansch-Leo dan f
Rekker-Mannhold, atau menggunakan program komputer tertentu.
 Hasil analisis regresi dievaluasi dan merancang senyawa sejenis
untuk mengembangkan dan menyempurnakan HKSA.
Peneliti harus yakin bahwa senyawa sejenis yang akan disintesis
merupakan pilihan “terbaik” secara hipotesis.
 Dari proses di atas didapatkan senyawa-senyawa terpilih untuk
calon obat, dan selanjutnya dipatenkan.
 Senyawa terpilih  diuji farmakologi lebih lanjut pada
beberapa spesies hewan, seperti tikus, anjing dan
primata, yaitu uji toksisitas subakut, studi teratogenik
dan mutagenik, selain itu juga dilakukan studi
farmakokinetik pada hewan dan uji dosis yang
menimbulkan gejala toksisitas dan kematian.
 Merancang penggunaan bentuk sediaan obat yang
sesuai.
 Merancang aturan dosis yang sesuai.
 Evaluasi klinik (Fasa I sampai IV).

Langkah di atas melibatkan bidang disiplin ilmu lain,

seperti farmasetika, farmakologi, toksikologi dan
kedokteran klinik.
 Dalam pengembangan obat harus didasarkan pada
target dan prioritas tertentu, yaitu:
 Target Terapetik :
Menentukan jenis penyakit yang akan dijadikan obyek penelitian
pengembangan obat, seperti : diabetes, osteoporosis, AIDS,
osteoarthritis, penyakit Alzheimer, penyakit kardiovaskular, dan
penyakit kanker.
Di Indonesia prioritas penelitian ditujukan untuk penanggulangan
penyakit malaria, paru dan penyakit yang berhubungan dengan
ketuaan.
 Target Jaringan :
Menentukan tujuan obat spesifik pada jaringan atau organ yang
sakit.
Teknik-teknik formulasi, rekayasa molekul dan aspek farmakokinetik
sangat berperan untuk pencapaian obat pada jaringan/sel target.
Contoh : pemberian obat aerosol yang dapat mencapai target
jaringan cabang bronchial  Tx asma.
 Target Sel :
Biologi molekular merupakan alat yang sangat penting
dalam penemuan obat yaitu mempercepat identifikasi
komponen sel baru (protein : transpor reseptor, enzim,
atau gen) yang terlibat dalam proses timbulnya
penyakit, dan hal ini sangat berguna dalam rancangan
obat. Biologi molekular menghasilkan sumber target
molekul baru yang tak pernah ada habisnya.
 Proses Kimia :
Selektivitas kimia ditunjukkan dengan :
1. Teknik sintesis dengan prosedur dan kimia kombina-
torial
2. Skrining high-throughput dari perpustakaan kimia yang
sangat luas
3. Rancangan rasional menggunakan model molekul.
Berdasarkan sumbernya obat digolongkan menjadi :
1. Obat alami : obat yang berasal dari alam  tanaman : morfin dan
atropin, hewan : minyak ikan dan hormon, mineral : belerang (S)
dan KBr.
2. Obat semisintetik : obat hasil sintesis yang bahan dasarnya
berasal dari bahan obat alami, contoh : morfin  kodein, dan
diosgenin  progesteron.
3. Obat sintetik murni : obat yang bahan dasarnya tidak berkhasiat,
setelah disintesis diperoleh senyawa dengan khasiat farmakologis
tertentu, contoh : analgetik-antipiretika, antihistamina dan diuretika.

 Obat alami sudah banyak yang dibuat secara sintetik, contoh :

metilsalisilat, kamfer, mentol dan asam-asam amino.

 Obat alami yang diproduksi dengan mengisolasi dari sumber alam

karena tidak dapat dibuat secara sintetik atau biaya produksi
secara sintesis terlalu mahal, contoh : morfin, glikosida jantung
(digoksin, digitoksin), kuinidin, atropin dan insulin.