PENGEMBANGAN

OBAT
Perkembengan obat adlh usaha penemuan obat baru bersifat
coba-coba (trial and error) sehingga biaya pengembangan satu
jenis obat baru sampai dapat dipasarkan dibutuhkan biaya lebh
kurang Rp. 1 trilyun.
Perlu dipahami mengingat dari 800 sampai 10.000 senyawa
baru yang disintesis atau yang didapat dari sumber alam, setelah
melalui berbagai uji kimia, fisika, aktivitas, toksisitas,
farmakokinetik, farmakodinamika dan uji klinik, kemungkinan
hanya satu senyawa yang secara klinik dapat digunakan sebagai
obat ( Gambar 1 ).
- Waktu yang dibutuhkan lebih kurang 10 tahun.
- Penyebabnya adlh ketatnya peraturan-peraturan
tentang obat baru untuk diijinkan dapat dipasarkan.
- Istilah obat tidak hanya meliputi senyawa yang
digunakan untuk pengobatan penyakit dan bahan diagnostik
saja, tetapi meliputi semua senyawa kimia yang dapat
mempengaruhi atau menimbulkan efek pada sistem biologis,
termasuk insektisida, fungisida, herbisida, flaran, odoran,
penarik dan pengusir serangga, serta senyawa-senyawa
yang digunakan untuk uji farmakologi dan fisiologis
- Dahulu pengembangan obat baru lebih banyak
dilakukan di universitas (50 %)
- Sekarang pengembangan obat baru lebih banyak
dilakukan oleh industri (90 %), universitas hanya 9 % sedang
lembaga riset pemerintah 1 %.
- Langkah pertama dalam pengembangan obat adalah
melakukan pengenalan masalah.
Pada pengenalan masalah dilakukan studi riset dasar yaitu tentang
proses:

Percobaan kimia pertama 8000-10000

Penapisan farmakolgi
Uji toksisitas akut 2500
Studi percobaan farmakologis yang lebih luas
2500
Uji toksisitas kronik dan uji klinik

1 50
1

1
Gambar 1.

Langkah selanjutnya = mencari senyawa aktif baru, dengan cara

isolasi atau ekstraksi dari bahan alam yang secara empiris
digunakan sebagai obat tradisional, atau dari penapisan produk
sintesis senyawa organik. Cara ini pada umumnya bersifat coba-coba
(trial and error) dan membutuhkan biaya yang besar. Cara yang lebih
rasional adalah melakukan pendekatan dengan melalui rancangan obat.
Rancangan obat adalah usaha untuk mengembangkan obat yang telah
ada, yang sudah diketahui struktur molekul dan aktivitas biologisnya,
atas dasar penalaran yang sistematik dan rasional, dengan mengurangi
faktor coba-coba seminimal mungkin.
Tujuan dari rancangan obat pada awalnya adalah mendapatkan obat
baru dengan aktivitas yang lebih baik dengan biaya yang layak
secara ekonomi, kemudian berkembang untuk mendpatkan obat
dengan efek samping yang minimal (aman digunakan), bekerja
lebih selektif, masa kerja yang lebih lama, dan meningkatkan
kenyamanan pemakaian obat.
Rancangan obat sering digambarkan sebagai proses elaborasi
sistematik untuk mengembangkan lebih lanjut obat yang sudah ada,
dengan tujuan mendapatkan obat baru dengan efek biologis yang
diinginkan dan mengurangi atau menghilangkan efek samping yang
ada, melalui manipulasi molekul.
 Langkah-langkah rancangan obat :
1. Mencari senyawa penuntun (lead compound), yaitu
senyawa yang digunakan sebagai pangkal tolak modifikasi
molekul. Senyawa penuntun adalah senyawa yang dapat
menimbulkan aktivitas biologis, seperti aksi terapeutik, aksi
toksik, regulasi fisiologis, hormon, dan feromon, serta senyawa
yang terlibat atau berpengaruh terhadap proses biokimia dan
patologi pada hewan atau tumbuh-tumbuhan.

2. Manipulasi molekul (modifikasi molekul atau modifikasi

struktur), yaitu mensintesis sejumlah turunan senyawa
penuntun, melakukan identifikasi strukrtur dan menguji
aktivitas biologisnya. Gugus atau substituen yang
disubsitusikan dapat dipilih dengan menggunakan metode
Topliss, metode pencarian Fibonacci, metode Rangkaian
optimisasi simpleks atau Analisis klaster.
Jumlah senyawa yang disntesis tergantung dari metode yang
digunakan.
3. Merumuskan hubungan kuantitatif sementara antara
strktur-aktivitas biologis dari senyawa yang jumlahnya
terbatas dengan menggunakan statistik analisis regresi.

Pada tahap ini umumnya digunakan model LFER Hansch

(model ekstratermodinamik) atau model de novo Free-Wilson.
Parameter sifat kimia fisika yang digunakan dalam HKSA
model Hansch adalah parameter lipofilik seperti log P, , f dan
Rm, parameter elektronik, seperti pKa, , i, *, F, dan R, serta
parameter sterik, seperti MR, (P), Es, L, dan B1-B5.
 4. Hasil analisis regresi kemudian dievaluasi dan merancang
sejenisnya untuk mengembangkan dan menyempurnakan
hubungan tersebut.
Peneliti harus sudah yakin bahwa senyawa sejenis yang akan
disintesis merupakan pilihan terbaik secra hipotesis.

EMPAT LANGKAH PENTING DALAM

PENGEMBANGAN OBAT YANG
HARUS DIKETAHUI

A. MENCARI SENYAWA PENUNTUN

Beberapa pendekatan dalam mencari dan menemukan senyawa penuntun
(lead compound, parent compound) antara lain:

1. Penapisan Acak Senyawa Produk Alam

Penemuan senyawa produk alam pada umumnya dilakukan
karena penapisan secara masal dari bahan alam, diisolasi dan
dimurnikan senyawa yang terkandung, ditentukan struktur
kimianya, diuji dengan sistem uji biologis dengan metode yang
sesuai ( in vitro, in situ dan in vivo) sehingga didapatkan senyawa
penuntun.

2. Senyawa Kimia Aktif dari Kejadian secara Tidak

Sengaja atau Kebetulan
Beberapa obat kadang-kadang diketemukan kebetulan dalam
laboratorium atau klink oleh ahli farmasi,ahli kimia, dokter atau
peneliti lain.
 Contoh :
Chan dan Hepp (1886), memberikan resep yang salah,
seharusnya memberikan naftalen untuk pengobatan parasit
saluran usus tetapi keliru memberikan asetanilid, yang ternyata
mempunyai efek antipiretik.

3. Uji Metabolit Obat yg Mungkin Memberikan

Aktivitas
Kadang-kadang ada obat yang menimbulkan aktivitas setelah
mengalami proses metabolisme (pra-obat/pro-drug). Hasil
metabolit aktif tersebut dapat digunakan langsung sebagai obat
atau dijadikan senyawa penuntun.
Contoh :
Prontosil rubrum direduksi menjdi sulfanilamid yang
berkhasiat sebagai antibakteri.

4. Studi Biomolekul dan Endokrinologi

Proses biokimia, termasuk biologi molekul dan endokrinologi
pada manusia dan mamalia, merupakan lapangan yang luas
untuk mencari secara sistematik senyawa bioaktif yang mungkin
dapat dijadikan senyawa penuntun.
Berkembangnya Pengetahuan tentang peran Replikasi
kromosom dan multiplikasi biopolimer membuka lapangan
baru untuk menemukan senyawa penuntun pada rancangan obat.
Replikasi ADN, transkripsi informasi genetik dari ADN ke
mesengger ARN, dan translasi protein pada ribosom
memerlukan perhatin yang khusus karena banyak senyawa aktif
yang dapat mempengaruhi tahap-tahap penting proses biosintesis
protein tersebut.
Contoh :
a. Antibiotik mitomisin C bekerja sebgai antikanker dengan
menghambat proses replikasi ADN melalui reaksi alkilasi
 b. Doksorubisin bekerja sebagai antikanker dengan
menghambat proses replikasi dan trans-kripsi ADN, melalui
interaksi interkalasi dengan pasangan basa pada dobel heliks
ADN.

5. Studi Perbandingan Biokimia

Proses biokimi bersifat universal, sehingga senyawa
antimetabolit dan antivitamin umum menunjukkn aktivitas yang
juga universal, yaitu bekerja pada spesies yang luas mulai dari
mikroorganisme, mamalia dan manusia. Dalam hal inistudi
perbandingan proses biokimia sangat penting karena dapat
membantu untuk melihat adanya perbedaan proses biokimia
antara spesies.

6. Analisis Mekanisme Aksi Senyawa Multipoten

Senyawa multipoten adalah senyawa yang mempunyai
kemampuan untuk menyebabkan dua atau lebih tipe aktivitas
yang berbeda, melalui mekanisme yang berbeda dan berbeda
pula tipe reseptornya.
Contoh ; aktivitas -dan -adrenergik turunan katekolamin,
subsitusi gugus yang terikat pada atom N rantai samping
mempunyai hubungan yang bermakna dengan aktivitas -
adrenergik, sedang inti katekol berhubungan dengan aktivitas -
adrenergik.

7. Efek Samping Obat

Efek samping mempunyai mekanisme aksi yang terpisah.
Contoh ;
Antihistamin yang menimbulkan efek samping sedatif kuat,
seperti prometazin, dapat dikembangkan lebih lanjut melalui
rancangan obat, menjadi senyawa tranquilizer yang paten,
seperti klorpromazin.
8. Uji Hasil Antara Proses Sintesis Obat
Senyawa antar (intermediate) adalah senyawa lain disamping
produk yang terjadi pada reaksi sintesis.
A+B C (senyawa antara) + D (produk akhir)

Ciri-ciri senyawa antara adalah mengandung gugus tertentu yang

sama dengan produk akhir, dan mempunyai aktivitas biologis
yang mirip. Senyawa antara di atas dapat dikembangkan sebagai
senyawa penuntun.

9. Merancang Struktur Kimia Baru dan Penetapan

Aktivitas Biologis
Dasar pengembangan ini adalah melakukan sintesis senyawa
secara kimia murni kemudian dilakukan penapisan aktivitas
biologisnya secara acak lengkap dengan harapan beberapa
diantaranya mungkin menunjukkan aktivitas yang berguna.
Diperkirakan untuk mendapatkan obat antikejang baru,
diperlukan penapisan lebih kurang 500.000 senyawa kimia.
Contoh lain adalah cara penapisan acak secara langsung dan
rasional dalam usaha mndapatkan obat antimalaria seperti
klorokuin, ternyata memerlukan penapisan lebih kurang 14.000
senyawa kimia. Obat yang didapat dengan metode ini antara
lain adalah asetaminofen,sebagai hasil metabolit asetanilid atau
fenasitin , sikloguanil dari klorguanid, desipramin, dari
imipramin, oksofenarsin dari arsfenamin, dan
oksifenabutazon dari fenilbutazon.

B. PENGEMBANGAN SENYAWA PENUNTUN

Senyawa penuntun yang mempunyai aktivitas biologis
tertentu dan menarik untuk digunakan sebagai bahan awal
pengembangan obat baru dapat dikembangkan lebih lanjut
dengan tujuan pengembangan subsitusi untuk mendapatkan
senyawa yang lebih poten, spesifik, aman, dan efek samping
minimal, tujuan perubahan spektrum aktivitas, dan tujuan
modulasi farmakokinetik.

1. Pengembangan substituisi untuk mendapatkan senyawa

yang lebih poten, spesifik, aman, dan efek samping minimal.
2. Pengubahan spektrum aktivitas
Contoh :
a. Mengubah senyawa agonis menjadi antagonis spesifik.
b. Memisahkan komponen utama dari spektrum aktivitas ke
dalam molekul
c. Kombinasi aktivitas dari obat yang berbeda
d. Memperkecil efek samping obat
e. Selektif terhadap spesies atau organ tertentu
3. Tujuan suatu modulasi farmakokinetik yaitu mengatur
ketersediaan biologis dan fisiologis senyawa bioaktif dengan
melakukan modifikasi molekul.
a. Modulasi (mengatur) hubungan dosis-efek,yaitu mengtur
hubungan antara dosis obat dengan kadar dalam jaringan
target sehingga terjadi perubahan potensi obat. Contoh:
pengembangan turunan benzilpenisilin sehingga tahan
terhadap asam lambung dan dapat diberikan peroral, seperti
ampisilin
b. Modulasi hubungn waktu-kadar,yaitu dengan membuat
sedian depo atau sediaan lepas lambat bila diinginkan efek
obat yang lebih lama,atau dibuat sediaan intravena bila
diinginkan efek obat yang cepat.
1. Ester dari hormon steroid yang sangat lipofili,seperti
hidroksi progesteron kaproat dan medroksi
progesteron asetat, obat kontrasepsi yang bila
diberikan secara intramuskular,efektif selama lebih
 kurang tiga bulan.
2. Bentuk garam sodium dari deksametason dapat dibuat
sediaan intrvena,yang digunakan bila diinginkan efek
obat secara cepat.

c. Modulasi distribusi obat pada berbagai kompartemen.

Misalnya obat dibuat hidrofilik kuat sehingga tidak dapat
menembus membran biologis tertentu dan efek pada
kompartemen tertentu. Contoh: sulfatiasol dirancang dalam
bentuk hemiptalil(ptalilsulfatiasol) atau hemisuksinil
amida(suksisnilsulfatiasol) yang sukar diabsorsi dalam
saluran cerna,sehingga efektif untuk poengobatan infeksi
saluran cerna.

C. PROSEDUR PENGEMBANGAN OBAT

(14-04-2012)
Ariens membagi prosedur pengembangan obat berdasarkan
perubahan stuktur dan sifat kimia fisika sebagai berikut:
1. Pembuatan sediaan homolog.
2. Mengubah jenis atau kedudukan subtituen pada rantai
samping.
3. Mengganti bagian yang kurang penting dan
mempertahankan gugus fungsi yang ada.
Contoh : pengembangan turunan sulfonamida dan turunan
penisilin.
4. Melakukan penyederhanaan struktur.
Contoh : penyederhanaan struktur kokain (anestesis setempat)
dihasilkan benzokain dan prokain.

5. Konversi produk alami.

Conto : aktivitas dan -adrenergik dari turunan katekolamin
(tabel 4).
6. Modifikasi dengan petunjuk tetapan kimia fisika dari subtituen.
 Contoh : pengembangan turunan kloramfenikol (Bab 11)
7. Penggunaan prinsip isosterik
Contoh : penggantian gugus ester (COO) pada molekul prokain,
senyawa anestesi setempat, dengan gugus amida (CONH) akan
menghasilkan prokainamid yang berkhasiat antiaritmia.
8. Memisahkan campuran isomer
9. Pembentukan senyawa kembar
10. Modifikasi molekul secara alami.
11. Transformasi mikroba

D. RANCANGAN OBAT RASIONAL

Impian ahli kimia madisinal dan farmakogi adalah dapat
membuat obat yang aktif secara farmakologis dan bekerja
sangat selektif melalui rancangan rasional yang benar.
Merancang obat secara rasional berhubungan dengan
pengetahuan tentang hal-hal berikut :
a. Mekanisme kerja dan sisi kerja obat pda tingkat molekul dan
tingkat elektronik.
b. Hubungan kualitatif dan kuantitatif struktur kimia dan
aktivitas biologis
c. Reseptor obat dan topografi tiga dimensi
d. Model interaksi obat reseptor
e. Efek farmakologis dari gugus yang spesifik
f. Hubungan parameter sifat kimia fisika(hidrofob, elektronik
dan sterik) dengan aktivitas biologis
g. Mekanisme reaksi kimia dan biokimia
h. Biosintesis metabolit dan konstituen lain dalam organisme
hidup
i. Perbedaan sitologi dan biokomia antara manusia dan parasit
Metode yang digunakan dalam rancangan obat
rasional antara lain adalah :

a. Rancangan obat dengan bantuan komputer (Computer

assited Drug Design = CADD)' terutama berhubungan dengan
parameter kimia fisika yang terlibat dalam aktivitas
obat,hubungan kuantitatif struktur-aktivitas dan model kimia
kuantum atau perhitungan orbit molekul

*Program komputer untuk rancangan obat rasional antara

lain :
1) BIOCES : Biochemical Expert System, untuk model protein,
rekayasa protein dan Kimia Medisinal
2) CoMFA : Comparative Moleculer Field Analysis (SYBYL).
3) EMIL : Example Mediated Innovation for Lead Evolution,
untuk mencari evolusi atau rancangan analog.
4) MMMS : untuk model molekul, rancangan obat dan
perhitungan kimia kuantum.
5) GREEN : untuk studi struktur reseptor
6) RECEPT : untuk rasional superkomposisi molekul dan
mapping reseptor
7) MMS-X : untuk rancangan obat, mapping reseptor dan
analisis konformasi

* Program komputer untuk menghubungkan struktur

molekul dengabn aktivitas biologis antara lain :
1) ALS : Adaptive Least Square
2) LDA : Linear Discriminant Analysis
3) SIMCA :Statistical Isolinear Multiple Compound Analysis
4) LLM ;Linear Learning Machine
5) SAS : Statitistical Analysis System
6) HANSCH : metode Hansch,regresi linear.
 7) QSAR : analisis regresi dan de novo

Program komputer untuk analisis struktur molekul:

1) CIS : Chemical Information System, berisi data-data sp[ektra massa,
13C
NMR, 1HNMR, struktur kristal x-ray, dan sistem model matematik.
2) CONGEN : Constained Structure Generation, bagian dari program
DENDRAL, untuk membantu elusidasi struktur sistem cinci,substitusi isomer,
rangka terpen, dan senyawa produk alam

* Program komputer untuk rancangan sintesis organik

- SECS : Simulation of Chemical Synthesis, bagian dari program SUMEX, untuk
menentuka jalur sintesis molekul target, dan elusidasi struktur

b. Grafik molekul, terutama untuk mengetahui bentuk

konformasi dan model molekul senyawa sebagai petunjuk
dalam rancangan analog.

* Program komputer yang digunakan antara lain ;

a. 3D-CG (3 Dimensional Computer Graphics) .
b. LHASA : Grafik struktur interaktif,untuk sintesis organik
c. OCCS ; grafik struktur interaktif,untuk sintesi organik
d. PROPHET : Model bangunan tiga dimensi, tabulasi,
graphics, dan analisis statistik data farmakologis
e. MOLPAT ; untuk mencari pola farmakoforik

c. Pengenalan pola (Pattern recognition), untuk seleksi senyswa-

senyawa yang diinginkan. Program komputer yang digunakan:
ADAPT

d. Kesesuaian reseptor(Reseptor- fit),

untuk karakterisasi reseptor farmakologis
 dan melihat model interaksi obat-reseptor atau substrat-
enzim serta ikatan-ikatan kimia yang terlibat dalam
interaksi obat-reseptor.

Contoh obat yang diketemukan melalui rancangan rasional

antara lain ;
1. Pralidoksin, senyawa reaktivator
kolinesterase,digunakan sebagai obat penunjang atropin pada
pengobatan keracunan oleh senyawa organofosfat.
2. Asiklovir, senyawa antivirus yang efektif terhadap
herpes; dapat mengikat secara kuat dan spesifik enzim
timidikinase pada virus herpes
3. Brokresin, penghambat histidin dekarboksilase, enzim
yang berperan pada biosintesis histamin; sehingga dapat
bekerja sebagai antihistamin yang poten
4. Kaptopril, suatu penghambat enzim
pengubahangiotensin (ACE inhibitor),yang digunakan
sebagai antihipertensi.
5. -Metildopa, suatu penghambat enzim l-asam amino
aromatik dekarboksilase, yang digunakan untuk pengobatan
hipertensi.

Dari berbagai macam cara untuk mendapatkan obat di atas,

modifikasi molekul dan rancangan obat secara rasional
merupakan cara yang sekarang banyak dilakkukan dan
dikembangkan oleh para ahli farmasi, kimia, kedokteran, dan
farmakologi dalam usaha membuat obat-obat baru.
Dengan kemajuan teknologi komputer, maka
diperkirakan pada awal abad 21 akan lebih banyak diketahui
struktur molekul reseptor secara tiga dimens, sehingga diketahui
cara kerja obat pada tingkat molekul dan peran berbagai
kekuatan fisik dan kimia pada proses interaksi obt-reseptor.
Hal tersebut akan lebih mendorong ditemukannya molekul obat
baru yang dirancang secara rasional.