20/03/2021

Pendahuluan

1. Apakah obat itu?

 Obat adalah senyawa yang berinteraksi dengan sistem
biologis untuk menghasilkan respon biologis.
 Tidak ada obat yang aman secara total. Obat mempunyai efek
samping yang bervariasi.
 Tingkat dosis yang menentukan apakah suatu senyawa
merupakan obat atau racun.
 Indeks terapi adalah ukuran efek menguntungkan obat pada
dosis kecil dibanding efek membahayakan pada dosis tinggi.
Indeks terapi yg tinggi menunjukkan besarnya batas aman
antara efek menguntungkan & berbahaya
 Prinsip toksisitas selektif artinya obat bersifat toksik pada sel
asing atau sel abnormal, tapi aman terhadap sel host.

1
 20/03/2021

2. Target obat
 Bagaimana obat yg merupakan senyawa kimia kecil
mampu memberikan efek pada sistem biologis yang
besar?
 Di dalam tubuh terjadi banyak sekali reaksi kimia
untuk menjaga fungsi & kesehatan tubuh.
 Obat, setelah memasuki tubuh, terlibat dalam reaksi
tersebut menghasilkan efek yang spesifik.
 Obat berinteraksi dengan makromolekul dalam
tubuh  drug target.

2.1. Struktur sel

2
 20/03/2021

Membran sel terdiri dari 2 lapis

posfolipid dengan bagian lipofil
di pusat dan bagian hidrofil di
bagian luar dan dalam 
menghasilkan struktur yg stabil.
Selain itu di membran sel ada
juga protein  glikoprotein . Struktur fosfogliserida
5

2.2. Target obat pada tingkat molekuler

 Target molekuler utama obat adalah protein (terutama
enzim, reseptor dan protein transporter) dan asam
nukleat (DNA dan RNA), yg merupakan makromolekul
dgn ukuran jauh lebih besar daripada molekul obat.
 Interaksi antara obat dengan target makromolekul
melibatkan proses yg disebut “pengikatan” (binding).
 Biasanya ada daerah spesifik dari makromolekul untuk
pengikatan dengan obat yg disebut “binding site”.
 Binding site ini umumnya berbentuk
“lembah/cekungan” di permukaan makromolekul
sehingga memungkinkan obat masuk ke makromolekul

3
 20/03/2021

2.3.Interaksi obat-target
 Beberapa obat berinteraksi lewat ikatan kovalen dengan
kekuatan ikatan 200-400 kJ/mol, menghasilkan interaksi
yg permanen (irreversibel)
 Tapi sebagian obat berinteraksi lewat ikatan yang lebih
lemah yaitu melalui ikatan intermolekuler, meliputi
ikatan ionik (elektrostatik), ikatan hidrogen, interaksi
van der Waals, interaksi dipol-dipol dan interaksi
hidrofobik.
 Ikatan intermolekuler tidak sekuat ikatan kovalen,
sehingga menghasilkan interaksi yg reversibel.
 Interaksi cukup kuat untuk memungkinkan obat
memberikan efek pada target, tapi juga cukup lemah
untuk memungkinkan terlepas kembali setelah obat
selesai bekerja.

4
 20/03/2021

a. Ikatan ionik/elektrostatik
 Paling kuat di antara interaksi intermolekuler (20-40
Jk/mol).
 Terjadi antara gugus dengan muatan yang berlawanan.
 Kekuatan interaksi berbanding terbalik dgn jarak antar
atom yg bermuatan.

b. Ikatan Hidrogen
 Ikatan hidrogen bervariasi kekuatannya
 Terjadi antara heteroatom kaya elektron (mempunyai
pasangan elektron bebas, biasanya O atau N) dan atom
hidrogen miskin elektron (terikat secara kovalen pada
atom yg elektronegatif seperti O atau N).
 HBD (hydrogen bond donor)  atom H, & HBA
(hydrogen bond acceptor)  heteroatom
 Beberapa gugus fungsi dapat berperan sbg HBD maupun
HBA (ex. OH, NH2)  bisa terjadi “hydrogen bond flip
flop” (suatu gugus yang terikat dgn sebuah ligan sbg HBA
dan dengan ligan lain sbg HBD)

10

5
 20/03/2021

11

b. Ikatan Hidrogen

12

6
 20/03/2021

b. Ikatan Hidrogen

13

c. Interaksi van der Waals

 Interaksi yg sangat lemah (2-4 KJ/mol)
 Merupakan interaksi antara daerah hidrofobik molekul
yg berbeda (rantai alifatik atau kerangka karbon)
 Muatan dipol di satu molekul dapat menginduksi
muatan dipol tetangganya  menghasilkan interaksi yg
lemah antara 2 molekul
 Jarak antara 2 molekul tsb harus dekat

14

7
 20/03/2021

c. Interaksi van der Waals

15

d. Interaksi dipol-dipol & dipol-ion

 Banyak molekul mempunyai momen dipol yg permanen
disebabkan perbedaan elektronegativitas atom & gugus
fungsi. Demikian juga binding site suatu protein target
 memungkinkan interaksi antara 2 gugus dengan
momen dipol berlawanan.
 Interaksi ion-dipol juga bisa terjadi antara gugus ion
dengan suatu dipol, lebih kuat dari pada interaksi dipol-
dipol.
 Cincin aromatik bisa berperan sebagai gugus dengan
momen dipol terinduksi (karena kaya elektron π)
sehingga bisa berinteraksi dipol-ion dengan gugus
amonium kuarterner.

16

8
 20/03/2021

d. Interaksi dipol-dipol & dipol-ion

17

d. Interaksi dipol-dipol & dipol-ion

18

9
 20/03/2021

d. Interaksi dipol-dipol & dipol-ion

19

e. Peran air dan interaksi hidrofobik

 Makromolekul dalam tubuh berada di lingkungan air dan
obat harus melintasi lingkungan berair sebelum
mencapai target.
 Air yang melingkupi obat maupun makromolekul harus
disingkirkan agar interaksi intermolekuler obat-target
bisa terjadi  butuh energi : energi desolvasi  lebih
besar dari energi yg didapatkan dari interaksi.

20

10
 20/03/2021

e. Peran air dan interaksi hidrofobik

 Kadang dilakukan pengurangan gugus polar dari suatu
molekul untuk mengurangi kekuatan interaksi dengan
air.
 Molekul air yg mengelilingi daerah hidrofobik mampu
membentuk interaksi yg lebih kuat dari biasanya.
 Saat daerah hidrofobik obat dan daerah hidrofobik
binding site berinteraksi, molekul air ini menjadi bebas
(melibatkan energi yg lemah, 0,1-0,2 KJ/mol)  interaksi
hidrofobik.

21

22

11
 20/03/2021

Rangkuman interaksi O-R

23

Klasifikasi reseptor

24

12
 20/03/2021

Klasifikasi reseptor

25

Aktivasi reseptor

26

13
 20/03/2021

27

Perubahan konformasi reseptor kanal ion

28

14
 20/03/2021

Perubahan konformasi reseptor kanal ion

29

Perubahan konformasi reseptor GPCR

30

15
 20/03/2021

Perubahan konformasi reseptor GPCR

31

Perubahan konformasi reseptor

terhubung enzim

32

16