PARAMETER LIPOFILIK

A. Koefisien Partisi
Koefisien partisi adalah tetapan kesetimbangan suatu senyawa dalam pelarut non
polar atau polar, yang secara logaritma berhubungan dengan energy bebas. Koefisien
partisi (P) untuk bentuk molekul obat dihitung melalui persamaan sebagai berikut :
𝑃 = 𝐶𝑜/𝐶𝑤
Co = kadar obat dalam pelarut minyak (pelarut non polar)
Cw = kadar obat dalam pelarut air (pelarut polar)
Logaritma koefisien partisi (log P) adalah parameter hidrofobik yang karakteristik
dari gugus gugus kimia yang disubstitusikan dalam suatu senyawa induk.
log 𝑃 = log 𝐶𝑜 − log 𝐶𝑤
Untuk senyawa terionisasi, pengaruh derajat ionisasi (a) tidak boleh diabaikan.
𝐶𝑜
𝑃= (1 − 𝑎)
𝐶𝑤
Menurut Collander (1954), koefisien partisi dalam system pelarut 1 (P1)
mempunyai hubungan linier dengan system pelarut lain (P2), yang dinyatakan melalui
persamaan sebagai berikut
log 𝑃1 = 𝑘1 log 𝑃2 + 𝑘2

K1 dan k2 adalah tetapan

B. Tetapan substituent π Hansch-Fujita

Hansch dan Fujita (1964) telah memperkenalkan suatu metode untuk
menentukan sifat lipofilik senyawa tanpa mengukur nilai log P melalui percobaan.
Metode ini berdasarkan persamaan Hammett sebagai berikut
𝜌 𝜎𝑥 = log 𝐾𝑠𝑥 / log 𝐾𝑠𝐻

Persamaan diatas kemudian disesuaikan dengan nilai lipofilisitas sehingga didapat

persamaan sebagai berikut

𝜌 𝜋𝑥 = log 𝑃𝑠𝑥 / log 𝑃𝑠𝐻

 Dasar dari persamaan Hammett adalah reaksi disosiasi asam Benzoat dalam air
pada suhu 25oC, sedangkan dalam persamaan Hansch-Fujita tetapan hidrofobik
substituent (π) berdasarkan kelarutan dalam system 1-oktanol / air, dimana nilai 𝜌 = 1,00
sehingga didapatkan persamaan baru sebagai berikut

𝜋𝑥 = log 𝑃𝑠𝑥 − log 𝑃𝑠𝐻

𝜋x = tetapan dukungan gugus X terhadap sifat kelarutan senyawa induk dalam

pelarut 1-oktanol/air

PSX = koefisien partisi system 1-oktanol/air senyawa induk yang tersubstitusi gugus X

PSH = koefisien partisi system 1-oktanol/air senyawa induk

𝜋 (+) berarti substituent dapat meningkatkan kelarutan senyawa induk dalam pelarut non
polar (oktanol) relative terhadap H

𝜋 (-) berarti substituent dapat meningkatkan kelarutan senyawa induk dalam pelarut polar
(air) relative terhadap H

hubungan nilai log P senyawa dengan nilai phi gugus-gugus dinyatakan sebagai berikut
𝑚
log 𝑃 = ∑ 𝜋
𝑙

Bila atom H dari gugus CH3 diganti dengan atom F(CH3 menjadi CF3), sifat
lipofiliknya akan meningkat, sehingga nilai phi gugus CF3 lebih besar disbanding phi
CH3. Demikian pula untuk nilai phi substituent hanya digantikan dengan F

C. Tetapan Fragmentasi f
Pada beberapa keadaan perhitungan logP teoritis dengan pendekatan phi
diragukan hasilnya, sebagai contoh nilai phi untuk atom H = 0,0 , sehingga nilai phi dari
CH3, CH2, dan CH adalah sama pada model Hansch, juga nilai phi dari C6H5, C6H4,
C6H3, dan C6H2. Demikian pula pengaruh sturktur yang melipat pada perhitungan log P
dari diphenhidramin juga meragukan, oleh karena itu diperlukan metode lain untuk
menghitung koefisien partisi dalam system 1-oktanol/air yang secara teoritis lebih baik.
 Nys dan Rekker (1973), memperkenalkan parameter fragmentasi hidrofobik (f)
dari gugus atau atom suatu molekul yang dapat digunakan untuk menghitung nilai log P
seperti halnya dengan tetapan substituent phi Hansch, melalui persamaan sebagai berikut
𝑛
log 𝑃 = ∑ 𝑎𝑛 𝑓𝑛
𝑙

A = jumlah fragmen atau gugus

f = tetapan fragmentasi
nilai f mempunyai hubungan linier dengan nilai phi yang dinyatakan sebagai berikut

𝜋𝑥 = 𝑓𝑥 − 𝑓𝐻

Nys-Rekker juga mendapatkan bahwa tetapan fragmentasi hidrofobik f

mempunyai hubungan yang linier dengan logP yang dinyatakan melalui persamaan
sebagai berikut
𝑛
log 𝑃 = ∑ 𝑎𝑛 𝑓𝑛 + 𝑐
𝑙

c adalah tetapan yang besarnya sama dengan nilai intersep, yang disebabkan oleh adanya
kesalahan relative dalam melakukan percobaan. Nilai c yang ideal adalah 0.
Rekker-Manhold (1992) menyempurnakan nilai f yang dibuat oleh Nys-Rekker
untuk memperbaiki kesalahan relative dari perhitungan nilai log P.