RANCANGAN OBAT

Oleh :
Kiki Rizki Andani Nst
121501021
SAINS DAN TEKNOLOGI FARMASI

A. MODIFIKASI MOLEKUL
SENYAWA PENUNTUN
Modifikasi molekul : eksplorasi dan eksploitasi senyawa penuntun
yang mempunyai aktifitas biologis tertentu dan menarik untuk
digunakan sebagai bahan awal pengembangan obat baru.
Tujuan
1. Untuk mendapatkan senyawa yang lebih poten, spesifik, aman,
dan efek samping minimal.
2. Untuk mengubah spektrum aktivitas senyawa penuntun.
Contoh :
a. Mengubah senyawa agonis menjadi antagonis spesifik
b. Memisahkan komponen utama dari spektrum aktivitas ke
dalam molekul yang berbeda sehingga didapatkan senyawa
dengan spektrum baru
c. Kombinasi aktivitas dari obat yang berbeda
d. Memperkecil efek samping obat
e. Selektif terhadap spesies atau organ tertentu

3. Untuk memodulasi farmakokinetik yaitu mengatur ketersediaan

biologis dan fisiologis senyawa bioaktif dengan melakukan
modifikasi molekul.
a. Modulasi (mengatur) hubungan dosis-efek.
b. Modulasi hubungan waktu-kadar.
c. Modulasi distribusi obat pada berbagai kompartemen.

B. PROSEDUR DALAM MODIFIKASI

Berdasarkan perubahan struktur dan sifat kimia fisika (Ariens):
MOLEKUL
1.
Pembuatan seri senyawa homolog.
2. Mengubah jenis atau kedudukan substituen pada rantai
samping.
3. Mengganti bagian yang kurang penting dan mempertahankan
gugus fungsi yang ada.
4. Melakukan penyederhanaan struktur.
5. Konversi produk alami.
6. Modifikasi dengan petunjuk tetapan kimia fisika dari
substituen.
7. Penggunaan prinsip isosterik.
8. Memisahkan campuran isomer.
9. Pembentukan senyawa kembar.

C. MERANCANG BENTUK
PEMAKAIAN OBAT YANG SESUAI
Tujuan merancang bentuk pemakaian yang sesuai secara farmasetis
adalah:
a. Usaha mendapatkan tingkat ketersediaan biologis yang tinggi
b. Usaha mendapatkan ketersediaan biologis yang terkontrol
c. Usaha meningkatkan efek terapi, dengan melakukan kombinasi
obat.
. Tujuan kombinasi obat adalah:
. Efek potensiasi
. Menurunkan efek samping
. Kebutuhan aksi ganda
. Mencegah resistensi mikroba
. Adanya diagnosis ganda
. Memperbaiki konsumsi diet
. Menghambat ekskresi obat

D. KELARUTAN DAN AKTIVITAS

BIOLOGIS

Sifat kelarutan berhubungan dengan

Kelarutan
Aktivitas biologis
Proses absorpsi obat
Gugus-gugus yang dapat meningkatkan kelarutan molekul dalam
air
gugus hidrofilik
gugus yang dapat meningkatkan kelarutan molekul dalam lemak
gugus lipofilik

Menurut Overton (1901), kelarutan senyawa organik dalam lemak

berhubungan dengan kemampuannya menembus membran sel.
Senyawa non polar : nilai koefisien partisi lemak/air besar , mudah
menembus membran sel
Senyawa polar : nilai koefisien partisi lemak/air kecil, sukar
menembus membran sel

Beberapa contoh senyawa seri homolog :

- n-Alkohol, alkilresorsinol, alkilfenol dan alkilkresol
(antibakteri)
- ester asam para-aminobenzoat (anastesi setempat)
- alkil 4,4-stilbenediol (hormon estrogen)
Makin panjang rantai atom C, makin bertambah bagian
molekul yang bersifat non polar dan terjadi perubahan
sifat fisik seperti :
kenaikan titik didih
berkurangnya kelarutan dalam air
meningkatnya koefisien partisi lemak/air
tegangan permukaan dan kekentalan
Bila panjang rantai atom C terus ditingkatkan maka akan
terjadi penurunan aktivitas biologis secara drastis

Contoh seri homolog:

1. Seri homolog n-alkohol
- Seri homolog n-alifatik alkohol primer
(jumlah atom C1 - C7 : aktivitas antibakteri
terhadap Bacillus typhosus yang makin
meningkat & mcapai maks pd jml at C=8
- Pada jumlah atom C 8 aktivitas secara
drastis
- Terhadap Staphylococcus aureus aktivitasnya
mencapai maks pada jumlah atom C=5
8

 Untuk rantai alkohol yang bercabang (sekunder dan

tersier), mempunyai kelarutan dalam air lebih besar,
nilai koefisen partisi lemak/air lebih rendah dari
alkohol primer sehingga aktivitas antibakterinya lebih
rendah.
- Cth:Aktivitas n-heksanol 2x heksanol sekunder &
5x heksanol tersier
- Adanya ikatan rangkap kelarutan dlm air &
aktivitas antibakteri
- Alkohol dgn BM besar : setilalkohol, praktis tidak
larut dlm air sehingga tidak berkhasiat sebagai
antibakteri

2. Seri homolog 4-nalkilresorsinol

- Aktivitas antibakteri
terhadap Bacillus
typhosus mencapai max
pada jumlah atom C=6
- T erhadap Staphylococcus
aureus mencapai max
pada jumlah atom C=9
- Hal ini menunjukkan
adanya perbedaan
sensitivitas dari senyawa
seri homolog pada kuman
yang berbeda

60
50
Koefisien fenol 40
30
20
10
1

10

Atom karbon pada rantai samping

Gbr. Aktivitas antibakteri seri

homolog 4- n-alkilresorsinol thd
Bacillus typhosus

3. Seri homolog ester asam p-hidroksibenzoat

Tabel. Hubungan struktur seri homolog ester asam p-hidroksibenzoat
dengan nilai koefisien partisi lemak/air dan aktivitas
antibakteri terhadap Staphylococcus aureus

E. HUBUNGAN KOEFISIEN PARTISI

DENGAN EFEK ANASTESI
-

Koefisien partisi pertama kali dihubungkan dengan aktivitas

biologis obat penekan SSP, yaitu efek anestesi & hipnotik, oleh
Overton & Meyer (1899)
Mereka memberi kan 3 postulat yg berhub dengan efek anestesi
suatu senyawa, dikenal sbg teori lemak, sbb:
Senyawa kimia yang tidak reaktif dan mudah larut dalam lemak,
seperti eter, hidrokarbon dan hidrokarbon terhalogenasi dapat
memberikan efek narkosis pada jaringan hidup sesuai dengan
kemampuannya untuk terdistribusi kedalam jaringan sel.
Efek terlihat jelas tertutama pada sel-sel yang banyak
mengandung lemak, seperti sel syaraf.
Efisiensi anastesi atau hipnotik tergantung pada koefisien partisi
lemak/air atau distribusi senyawa dalam fasa lemak dan fasa air
jaringan.

- Dari postulat di atas disimpulkan bahwa ada hubungan

antara aktivitas anastesi dengan koefisien partisi
lemak/air.
- Teori ini hanya mengemukakan afinitas suatu senyawa
terhadap sisi kerja saja & tidak menunjukkan bagaimana
mekanisme kerja biologisnya & juga tidak dapat
menjelaskan mengapa suatu senyawa yang mempunyai
koefisien partisi lemak/air tinggi tidak selalu dapat
menimbulkan efek anestesi
- Teori anestesi di atas kemudian dilengkapi dengan teori
anestesi sistemik lain, yang tidak berdasarkan kelarutan
senyawa dalam lemak tetapi berdasarkan sifat fisika yg
lain yaitu ukuran molekul & pembentukan mikrokristal
hidrat
13

F. PRINSIP FERGUSON
Banyak senyawa kimia dgn struktur berbeda tetapi
mempunyai sifat fisika sama: eter, kloroform, nitrogen
oksida, dpt mnblk efek narkosis (anestesi sistemik)
Ini menunjukkan bahwa sifat fisika lebih berperan
dibandingkan sifat kimia
Dari percobaan diketahui bahwa efek anestesi akan segera
terjadi & dipertahankan pada tingkat yg sama asalkan ada
cadangan obat dalam cairan tubuh
Jika cadangan habis maka efek anestesi segera berakhir
Ini menunjukkan bahwa ada keseimbangan kadar obat
pada fase eksternal (cairan ekstraseluler) & biofase
(reseptor)
Pada banyak senyawa seri homolog aktivitas sesuai
dengan jumlah atom C
14

 Menurut Fergusson, kadar molar toksik sangat

di tentukan oleh keseimbangan distribusi pada
fasa-fasa yang heterogen, yaitu fasa eksternal,
yang kadar senyawanya dapat diukur, dan
biofasa.
Ferguson menyatakan bahwa sebenarnya tidak
perlu menentukan kadar obat dlm biofase
(reseptor) karena pada keadaan kesetimbangan
kecenderungan obat untuk meninggalkan
biofase & fase eksternal adalah sama, walau
kadar obat dlm tiap fase berbeda
Kecendr obat utk meninggalkan fase disebut
aktivitas termodinamik
15

 Berdasarkan model kerja

farmakologinya, searac
umum obat dibagi menjadi
dua golongan, yaitu:
1. Senyawa berstruktur tidak
spesifik
2. Senyawa berstruktur spesifik
16

1. Senyawa berstruktur tidak spesifik

. Senyawa berstruktur tidak spesifik adalah
senyawa dgn struktur kimia bervariasi, tdk
berinteraksi dgn reseptor Senyawa
berstruktur tidak spesifik & aktivitas
biologisnya tdk secara langsung dipengaruhi
oleh struktur kimia tetapi lebih dipengaruhi
oleh sifat fisika kimia: derajat ionisasi, klrt,
aktiv termodinamik, teg permukaan &
redoks potensial
. Terlihat bahwa efek biologis terjadi karena
terkumpulnya obat pada daerah penting dari
sel sehingga menyebabkan ketidakteraturan
rantai proses metabolisme
17

 Senyawa berstruktur tidak spesifik menunujukkan aktivitas fisik

dengan karakteristik sebagai berikut :
a. Efek biologis berhubungan langsung dengan aktivitas
termodinamik, dan memerlukan dosis yang relatif besar.
b. Walaupun perbedaan struktur kimia besar, jika aktivitas
termodinamiknya hampir sama maka akan memberikan efek
yang sama.
c. Ada kesetimbngan kadar obat dalam biofasa dan fasa eksternal.
d. Bila terjadi kesetimbangan, aktivitas termodinamik masingmasing fasa harus sama.
e. Pengukuran aktivitas termodinamik pada fasa eksternal juga
mencerminkan aktivitas termodinamik biofasa.
f. Senyawa dengan derajat kejenuhan sama, mempunyai aktivitas
termodinamik sama sehingga derajat efek biologis sama pula.
Oleh karena itu, larutan jenuh dari senyawa dengan struktur
yang berbeda dapat memberikan efek biologis
18

 Contoh senyawa berstruktur tidak spesifik

1. Obat anastesi sistemik yang berpa gas atau uap.
Contoh : etilklorida, asetilen, nitrogen oksida, eter,
dan kloroform
. Kadar isoanestesinya bervariasi antara 0,05-100%
. Aktivitas termodinamik bervariasi antara 0,010,05

2. Insektisida yg mdh menguap &

bakterisida tertentu : timol, fenol, kresol, nalkohol & resorsinol

 Senyawa berstruktur spesifik adalah senyawa yang

memberikan efeknya dengan mengikat reseptor
atau aseptor yang spesifik.
Mekanisme kerja senyawa berstruktur spesifik:
Bekerja pada enzim, yaitu dengan cara
pengaktifan, penghambatan atau pengaktifan
kembali enzim-enzim tubuh.
Antagonis, yaitu antagonis kimia, fungsional,
farmakologis atau antagonis metabolik.
Menekan fungsi gen, yaitu dengan menghambat
biosintesisi asam nukleat atau sintesis protein.
Bekerja pada membran, yaitu dengan
mengubah membran sel dan mempengaruhi
sisitem transpor membran sel.
21

 Aktiv biol seny bstr khas tdk tgtg pd

aktiv trmdnmk (nilai a 0,01), ttpi
lbh tgtg pd str kimia yg khas
- Kereaktifan kimia
- Bentuk, ukuran
- Paturan stereokimia mol
memp
peran
- Distr ggs fungsional
yg
menentu
- Efek induksi & resonansi
kan utk
tjadi
- Distr elektronik &
nya
aktivitas
22

 Karakteristik senyawa berstruktur spesifik:

Efektif pada kadar yang rendah.
Melibatkan kesetimbangan kadar obat dalam biofasa
dan fasa eksternal.
Melibatkan ikatan-ikatan kimia yang lebih kuat
dibanding ikatan pada senyawa yang berstruktur tidak
spesifik.
Pada keadaan kesetimbangan aktivitas biologisnya
maksimal.
Sifat fisik dan kimia sama-sama berperan dalam
menentukan efek biologis.
Secara umum mempunyai struktur dasar karakteristik
yang bertanggung jawab terhadap efek biologis
senyawa analog.
Sedikit perubahan struktur dapat mempengaruhi secara
drastis aktivitas biologis obat.
23

 Contoh obat berstruktur spesifik

antara lain :
Obat analgesik (morfin)
Antihistamin (difenhidramin)
Diuretika penghambat monoamin
oksidase (asetazolamid)
-adrenergik (salbutamol)