Hubungan Struktur,

Kelarutan & Aktivitas

Biologis Obat
Adita Silvia F., M.Sc
KELARUTAN
• Sifat hidrofilik atau lipofobik berhubungan dengan
kelarutan dalam air sedangkan sifat lipofilik atau
hidrofobik berhubungan dengan kelarutan dalam lemak.

• Gugus yg meningkatkan kelarutan molekul dalam air 

gugus hidrofilik (polar)
• Gugus yg meningkatkan kelarutan molekul dalam lemak
 gugus lipofilik (non polar)
Overton (1901)
Kelarutan senyawa organik dalam lemak berhubungan dengan
penembusan membran sel.

Senyawa non polar bersifat mudah larut dalam lemak  nilai

koefisien partisi lemak/air besar  mudah menembus
membran sel secara difusi pasif
Hubungan sifat kelarutan dalam lemak dan aktivitas
antivirus turunan isatin-β-tiosemikarbason
Hubungan koefisien partisi lemak/air (P) terhadap
absorpsi bentuk tak terionisasi turunan barbiturat
Aktivitas Biologis Senyawa Seri Homolog

• Senyawa homolog : senyawa dengan perbedaan struktur

hanya menyangkut perbedaan jumlah dan panjang
rantai atom C
• Intensitas aktivitas biologisnya tergantung pada jumlah
atom C
• Contoh :
 N-alkohol, alkilresorsinol, alkilfenol dan alkilkresol
(antibakteri)
 Ester asam para-aminobenzoat (anestesi setempat)
 Alkil 4,4’-stilbenediol (hormon estrogen)
 • Makin panjang rantai samping atom C  bagian non polar dari
molekul makin bertambah  titik didih ↑, kelarutan dalam air
↓, koefisien partisi lemak/air ↑, tegangan permukaan dan
kekentalan ↑  aktivitas biologis bertambah, sampai tercapai
aktivitas maksimum
• Jika panjang rantai atom C terus ditingkatkan  aktivitas
turun secara drastis karena Ʃ atom C ↑, kelarutan dalam air
↓↓, kelarutan dalam cairan luar sel ↓↓, proses transpor
obat menuju reseptor ↓↓  aktivitas ↓

Kelarutan dan koefisien partisi lemak/air merupakan sifat penting

senyawa seri homolog untuk menghasilkan aktivitas biologis
Hubungan kelarutan dan aktivitas antibakteri n-alkohol primer
terhadap kuman B. typhosus (A) dan S. aureus (B)
 Hubungan jumlah atom C dengan aktivitas
antibakteri seri homolog n-alifatik alkohol primer

Pengaruh percabangan dan adanya ikatan rangkap  meningkatkan

kelarutan dalam air  aktivitas antibakteri menurun
 Aktivitas antibakteri seri homolog 4-n-alkilresorsinol
terhadap Bacillus typhosus

Terhadap S. aureus  Ʃ atom C max 9

Ada perbedaan sensitivitas dari senyawa seri homolog terhadap kuman yang berbeda
 Hubungan struktur seri homolog ester asam para-
hidroksibenzoat (PHB) dengan nilai koefisien partisi
lemak/air dan aktivitas antibakteri terhadap
Staphylococcus aureus

Makin besar nilai koefisien partisi lemak/air, makin meningkat aktivitas antibakteri
 Hubungan Koefisien Partisi dengan Efek
Anestesi Sistemik
Overton & Meyer (1989) : Postulat efek anestesi suatu
senyawa (Teori Lemak)
• Senyawa kimia yg tidak reaktif dan mudah larut dalam lemak
(eter, HK, HK terhalogenasi) dapat memberikan efek narkosis
pada jaringan hidup sesuai dg kemampuannya untuk
terdistribusi ke dalam jaringan sel
• Efek terlihat jelas terutama pada sel-sel yg banyak
mengandung lemak (sel syaraf)
• Efisiensi anestesi tergantung pada koefisien partisi lemak/air
atau distribusi senyawa dalam fasa lemak dan fasa air jaringan

Ada hubungan antara aktivitas anestesi dengan P lemak/air

• Banyak senyawa kimia dg struktur berbeda tapi mempunyai
sifat fisik sama (eter, kloroform, nitrogen oksida) dapat
menimbulkan efek narkosis atau anestesi sistemik  sifat fisik
lebih berperan dibandingkan sifat kimia

• Fuhner (1904) : untuk mencapai aktivitas sama, anggota seri

homolog yg lebih tinggi memerlukan kadar lebih rendah,
sesuai persamaan deret ukur : 1/31, 1/32, 1/33, 1/34, …., 1/3n

• Perubahan sifat fisik suatu seri homolog sepert: tekanan uap,

kelarutan dalam air, tegangan permukaan, distribusi dalam
pelarut yg tidak saling bercampur  sesuai dg deret tsb
1. Kelarutan dalam air (mol x 10-6/l)
2. Kadar toksik thd Bacillus typhosus (mol x 10-6/l)
3. Kadar untuk menurunkan tegangan permukaan air mjd 50 dynes/cm (mol
x 10-6/l)
4. Tekanan uap pd 25 oC (mm x 104)
5. Koefisien partisi air/minyak biji kapas ( x 10-3)
Prinsip Ferguson
Kadar molar toksik ditentukan oleh keseimbangan distribusi
pada fasa eksternal dan biofasa. Pada keadaan kesetimbangan
kecenderungan obat untuk meninggalkan biofasa dan fasa
eksternal adalah sama, walaupun kadar obat dalam masing-
masing fasa berbeda.
Kecenderungan obat untuk meninggalkan fasa disebut aktivitas
termodinamik.
• Jika kadar dalam fasa eksternal tinggi  aktivitas
termodinamik tinggi (1 – 0,01)  senyawa didistribusikan ke
seluruh organisme tanpa diikat secara tetap oleh dalam sel,
keseimbangan terjadi pada fasa eksternal dan biofasa

• Jika aktivitas termodinamik rendah (<0,01)  senyawa akan

terikat pada reseptor tertentu dalam organisme,
keseimbangan antara obat dan reseptor terjadi di dalam sel
Model Kerja Obat
Senyawa berstruktur tidak spesifik
• Struktur kimia bervariasi
• Tidak berinteraksi dg reseptor spesifik
• Aktivitas biologisnya lebih dipengaruhi oleh sifat-sifat kimia
fisika (derajat ionisasi, kelarutan, aktivitas termodinamik,
tegangan permukaan, potensial redoks)
• Efek biologis terjadi karena akumulasi obat pada daerah yg
penting dari sel sehingga menyebabkan ketidakteraturan
rantai proses metabolisme  berhubungan langsung dg
aktivitas termodinamik, memerlukan dosis yg relatif besar
Senyawa berstruktur spesifik
• Senyawa yg memberikan efek dg mengikat reseptor spesifik
• Aktivitas tidak tergantung pd aktivitas termodinamik (a<0,01),
lebih tergantung pada struktur kimia yg spesifik
Reaktivitas kimia, bentuk, ukuran dan pengaturan
stereokimia molekul, distribusi gugus fungsional, efek
induksi dan resonansi, distribusi elektronik dan interaksi dg
reseptro  berperan menentukan terjadinya aktivitas biologis
Karakteristik senyawa berstruktur spesifik:
• Efektif pada kadar rendah
• Melibatkan ikatan kimia yg lebih kuat dibandingkan senyawa
berstruktur tidak spesifik
• Sifat fisik dan kimia berperan dalam menentukan efek biologis
• Mempunyai struktur dasar karakteristik yg bertanggung jawab
terhadap efek biologis senyawa analog
• Sedikit perubahan struktur dapat mempengaruhi secara
drastis aktivitas biologis obat
 Pengaruh perubahan struktur terhadap
aktivitas biologis obat
Senyawa kolinergik

Turunan feniletilamin
Pada obat tertentu: struktur berbeda, efek farmakologis sama,
perubahan sedikit struktur tidak mempengaruhi efek biologis
Contoh : obat diuretik  struktur kimia bervariasi (turunan
merkuri organik, turunan sulfamid, turunan tiazid dan
spironolakton)  masing-masing turunan mempengaruhi proses
biokimia yg berbeda  mekanisme aksi diuretik berbeda