KIMIA MEDISINAL

Junaidin, S.Farm., M.Si., Apt.

SEKOLAH TINGGI FARMASI

MUHAMMADIYAH TANGERANG
Parameter Sifat Kimia Fisika
dalam HKSA Model Hansch
 Pendahuluan

Parameter sifat kimia fisika yang sering digunakan dalam HKSA

model Hansch

Model
Hansch

Parameter Parameter Parameter

Hidrofobik Elektronik Sterik
 Parameter Hidrofobik

Parameter hidrofobik (lipofilik) yang sering

digunakan dalam HKSA antara lain adalah
logaritma koefisien partisis (log P), tetapan π
Hansch, tetapan fragmentasi f Rekker-Mannhold
dan tetapan kromatografi Rm.
 1. Koefisien Partisi

 Koefisien partisi adalah tetapan kesetimbangan suatu senyawa dalam

pelarut non-polar/ polar yang secara logaritma berhubungan dengan
energi bebas
 Koefisien partisi (P) untuk bentuk molekul obat dihitung melalui
persamaan sbb:

P = Co/Cw
Co = kadar obat dalam pelarut minyak
Cw = kadar obat dalam air
 Cont...

 Logaritma koefisien partisi (log P) adalah parameter hidrofobik yang

karateristik dari gugus-gugus kimia yang disubstitusikan dalam suatu
senyawa induk
log P = log Co - log Cw
 Untuk senyawa yang terionisasi, pengaruh derajat ionisasi (α) tidak
boleh diabaikan
P = Co/Cw (1 – α)
 Menurut Collander (1954), koefisien partisi dalam sistim pelarut 1 (P1)
mempunyai hubungan linier dengan sistem pelarut lain (P2), yang
dinyatakan melalui persamaan:
log P1 = k1 log P2 + k2
 2. Tetapan substituen
Hansch-Fujita
 Hansch dan Fujita (1964), telah memperkenalkan suatu metode untuk
menentukan sifat lipofilik senyawa tanpa mengukur nilai log P melalui
percobaan
 Hubungan nilai log P senyawa dengan nilai P gugus-gugus dinyatakan:
m
log P = Σl π
 Bila atom H dari gugus CH3 diganti dengan atom F (CH3 menjadi
CF3), sifat lipofiliknya akan meningkat, sehingga nilai π gugus CF3
lebih besar dibanding π CH3.
 Demikian pula untuk nilai-nilai π dari SCF3 > SCH3, OCF3 > OCH3,
dan SO2CF3 > SO2CH3
 3. Tetapan Fragmentasi f

 Nys dan Rekker (1973), memperkenalkan parameter fragmentasi

hidrofobik (f) dari gugus atau atom dalam suatu molekul yang dapat
digunakan untuk menghitung nilai log P seperti halnya dengan tetapan
substituen Hansch, melalui pers berikut:
n
log P = Σl an fn

a = jumlah fragmen atau gugus

f = tetapan fragmentasi
 4. Tetapan Kromatografi Rm

 Bila kelarutan suatu senyawa dalam pelarut yang satu jauh lebih besar
dibanding pelarut lainnya atau senyawa sangat sukar larut dalam
pelarut yang digunakan, maka penentuan koefisien partisi dengan
percobaan akan mengalami kesulitan
 Boyce dan Milborrow (1965), memperkenalkan parameter lain yang
masih berhubungan dengan koefisien partisi yaitu parameter
kromatografi Rm (retention modified) yang dinyatakan melalui pers
berikut:

Rm = log {(1/Rf) – 1}
Rf = jarak yg ditempuh oleh zat
jarak yg ditempuh oleh eluen
 Cont...

 Hubungan nilai Rm dengan log P dinyatakan melalui persamaan regresi

linier sbb:
log P = a Rm + b

a dan b = tetapan yang tergantung pada sistem KLTFB

 5. Tetapan Distribusi

 Parameter yang melibatkan koefisien partisi gugus-gugus terionisasi

dan yang menggabungkan efek hidrofobik dan elektronik adalah
tetapan distribusi (D), yang dihitung melalui pers:

Log D(asam) = Log P + Log 1/(1 + 10(pH-pKa))

Log D(basa) = Log P + Log 1/(1 + 10(pKa-pH))
 Parameter Elektronik

 Ada tiga jenis sifat elektronik yang digunakan dalam HKSA model
LFER Hansch yaitu:

a. Pengaruh substituen terhadap reaktivitas bagian molekul yang tidak

mengalami perubahan. Penetapannya menggunakan perhitungan
orbital molekul, contoh: tetapan Hammett σ
b. Sifat elektronik yang berkaitan dengan tetapan ionisasi (pKa) dan
berhubungan dengan bentuk terionkan dan tak terionkan dari suatu
senyawa pada pH yang tertentu.
c. Sifat oksidasi-reduksi atau reaktivitas senyawa. Penetapannya
menggunakan perhitungan mekanika kuantum dari energi orbital
 1. Tetapan Elektronik Hammet

 Hammet (1940), memperkenalkan tetapan substituen untuk

meramalkan tetapan keseimbangan dan tetapan kecepatan untuk suatu
reaksi kimia.
 Hal ini berdasarkan kenyataan bahwa gugus penarik elektron yang
menempel pada cincin aromatik asam benxoat dapat meningkatkan
kekuatan asam dari gugus karboksilat

ρ σ X= log (KSX/KSH)

ρ : tetapan ionisasi, untuk asam benzoat dalam air nilai ρ = 1 (250C)

σ X: tetapan dukungan gugus x terhadap sifat elektronik senyawa induk
KSX: tetapan kesetimbangan senyawa induk yg tersubstitusi dengan gugus X
KSH: tetapan kesetimbangan senyawa induk
 2. Tetapan σi Charton

 Tetapan substituen Hammett adalah tetapan yang diukur berdasarkan

efek induksi dan mesomeri.
 Charton (1963), memberikan koreksi terhadap tetapan Hammett
karena adanya perbedaan pengaruh elektronik terhadap substituen
pada posisi para dan meta cincin aromatik.
 Tetapan substituen pada posisi para mempunyai pengaruh resonansi
yang lebih besar dibanding tetapan substituen pada posisi meta.

σi =1/2 (3 σp - σm)

σi : tetapan induksi substituen

σp: tetapan induksi dari substituen pada posisi para
σm: tetapan induksi dari substituen pada posisi meta
 3. Tetapan σ Taft

 Taft (1956), memperkenalkan tetapan eletronik σ* untuk senyawa-

senyawa alifatik berdasarkan kecepatan hidrolisis ester tersubstitusi X-
COOCH3 (KSX) dan ester induk H3C-COOCH3 (KSCH3) dalam suasana
asam (a) dan basa (b), yang dapat dilihat pada persamaan sbb:

σ* = 1/ 2,48 [ log (KSX / KSCH3)b – log (KSX / KSCH3)a ]

KSX : tetapan kecepatan hidrolisis ester X-COOCH3

KSCH3: tetapan kecepatan hidrolisis ester H3C-COOCH3
a, b : suasana hidrolisis, asam /basa
2,48: tetapan yang didapatkan pada skala yang sama seperti tetapan Hammett
 Cont...

 Berbeda dengan tetapan substituen lain yang menggunakan atom H

sebagai gugus baku, tetapan substituen Taft menggunakan metil
sebagai gugus baku dan nilai tetapan gugus metil tersebut adalah = 0
 4. Tetapan F dan R Swain-Lupton

 Swain dan Lupton (1968), memberikan tetapan parameter elektronik F

dan R berdasarkan pemisahan pengaruh efek induksi dan resonansi
dari substituen-substituen pada senyawa aromatik.
 Nilai F dan R tergantung pada tipe substituen dan lebih menunjukkan
efek induksi dan resonansi intrinsik dari substituen

s = aF + bR

F : efek induksi bidang

R : efek resonansi
a,b : tetapan
 5. Tetapan Elektronik Lain-Lain

 Tetapan reaksi : contoh: pKa (tetapan disosiasi), K (tetapan reaksi),

dan t1/2 (waktu paro biologis)
 Sifat organik fisik, contoh: E (potensial redoks), ΔF (spektra infra-
merah), dan δ ppm (spektra NMR)
 Total energi elektron dalam molekul, contoh: Etot, EHOMO, dan ELUMO
Parameter Sterik ???

Mari Berdiskusi