Kimia Medisinal I

(2 SKS)
P5: Hubungan kelarutan dan aktivitas obat

Genap | 2021
Dari kuliah sebelumnya...

An important task of medicinal chemistry

is to understand and identify how ADME
causes loses to the bioavailability of the
drug molecules to the target site.
Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 2
Dari kuliah sebelumnya...
Sifat kimia fisika sbg dasar aktivitas obat

 Pada proses absorpsi dan distribusi obat

dipengaruhi oleh: sifat lipofilik molekul obat
(kelarutan dalam lemak/air) dan sifat elektronik
molekul obat (derajat ionisasi, suasana pH)
 Pada proses interaksi obat dan reseptor
dipengaruhi oleh: tipe ikatan kimia, interaksi hidrofobik,
kerapatan elektron, ukuran molekul obat, dan efek
stereokimia  sifat sterik dan elektrik molekul obat

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 3

Pendahuluan

 Sifat hidrofilik atau hidrofobik

berkaitan dengan kelarutan
dalam air
 Sifat lipofilik atau lipofobik
berkaitan dengan kelarutan
dalam lemak.
 Gugus yang dapat meningkatkan
kelarutan molekul dalam air 
gugus hidrofilik (polar).
 Gugus yang dapat meningkatkan
kelarutan molekul dalam lemak 
gugus lipofilik (nonpolar).
Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 4
 Gugus hidrofilik dan lipofilik
3

Sifat Gugus
Kuat -OSO2ONa, -COONa, -SO2Na, -OSO2H
-OH, -SH, -O-, =C=O, -CHO, -NO2, -NH2,
Hidrofilik* Sedang -NHR, -NR2, -CN, -CNS, -COOH, -COOR,
-OPO3H2, -OS2O2H
Ikatan tak jenuh -C=CH, -CH=CH2
Rantai hidrokarbon alifatik, alkil, aril,
Lipofilik
hidrokarbon polisiklik

*makin ke kanan makin menurun

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 5

Kelarutan

 Sifat kelarutan berhubungan dengan aktivitas

biologis dari senyawa seri homolog dan proses
absorpsi obat  mempengaruhi intensitas aktivitas
biologis obat.
 Overton (1901)  kelarutan senyawa organik
dalam lemak berpengaruh terhadap mudah atau
tidaknya penembusan membran sel.
 Senyawa nonpolar mudah larut dalam lemak,
koefisien partisi lemak/air besar  mudah
menembus membran sel secara difusi pasif.
Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 6
 Hubungan koefisien partisi lemak/air thp absorpsi
Bentuk tak terion obat turunan barbiturat
5

P
[kloroform/air]

obat yang diabsorbsi

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 [%] 7
 Hubungan kelarutan dengan aktivitas turunan
isatin-β-tiosemikarbason
6

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 8

Aktivitas biologis senyawa seri homolog

 Seri homolog senyawa sukar terdisosiasi  perbedaan

struktur hanya menyangkut perbedaan jumlah dan
panjang atom C.
 Makin panjang rantai samping atom C  sifat non
polar ↑ kelarutan dalam air ↓ koefisien partisi
lemak/air ↑ aktivitas biologis ↑sampai tercapai
aktivitas maksimum.
 Apabila rantai samping atom C terus ditingkatkan 
aktivitas biologis turun secara drastis  kelarutan dalam
air↓↓ kelarutan dalam cairan luar sel ↓↓ proses
transpor obat ke tempat aksi/reseptor ↓↓ aktivitas↓↓.
Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 9
Aktivitas biologis senyawa seri homolog

 Kelarutan dan koefisien partisi lemak/air  sifat

fisik penting senyawa seri homolog untuk
menghasilkan aktivitas biologis.
 Contoh senyawa seri homolog:
 n-Alkohol, alkilresorsinol, alkilfenol, dan alkilresol
(antibakteri)
 Ester asam p-aminobenzoat (anestesi lokal)

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 10

 Hubungan kelarutan dan aktivitas
antibakteri n-alkohol primer
9

Log kadar toksik

[x10-6 g/L]

Log kelarutan
Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 [x10-6 g/L] 11
Penjelasan:
 Senyawa di bawah garis kejenuhan menunjukkan
bahwa pada kadar tersebut larutan jenuhnya dapat
menyebabkan efek antibakteri
 Di atas garis kejenuhan senyawa tersebut tidak
mempunyai kelarutan yang cukup untuk memberi efek
antibakteri
 Titikpotong antara garis aktivitas senyawa seri homolog
dan garis kejenuhan tergantung pada daya tahan bakteri
 Bakteri yg lebih kebal (resisten) membutuhkan kadar
lebih tinggi untuk membunuhnya, sehingga titik potong
terjadi lebih awal

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 12

Gram positif vs Gram negatif

(B. typhosus) (S. aureus)

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 13

 Hubungan kelarutan dan aktivitas
antibakteri n-alkohol primer
10

Aktivitas

Jumlah atom C
Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 14
Alkohol bercabang:

 Alkohol sekunder dan tersier 

kelarutan dlm air↑ koefisien
partisi lemak/air↓ aktivitas
antibakteri↓
Contoh: aktivitas n-heksanol 2x
lebih besar dari heksanol sekunder
dan 5x dari heksanol tersier
 Adanya ikatan rangkap  kelarutan
dalam air↑↓ aktivitas antibakteri↓
 Alkohol dengan BM besar (misal:
setilalkohol)  praktis tdk larut
dalam air  tidak berkhasiat
sebagai antibakteri
Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 15
 Aktivitas seri homolog 4-n-alkilresorsinol thd
Bacillus typhosus
11

Koefisien Pada
fenol Aktivitas maksimum Staphylococcus
(4-n-heksilresorsinol) aureus,
aktivitas
maksimum
pada jumlah
atom C=9

Jumlah C rantai samping

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 16
Seri homolog ester asam vanilat

 Hubungan struktur seri homolog ester asam vanilat dan

aktivitas antibakterinya thd Staphylococcus aureus

Ester asam Koefisien Fenol terhadap

vanilat Staphylococcus aureus
Metil 1,7
Etil 7,3
n-propil 33,4
Isopropil 11,2

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 17

 Hubungan struktur seri homolog ester asam para-
hidroksibenzoat (PHB) dengan nilai koefisien partisi
lemak/air dan aktivitas antibakteri thdp
12 Staphylococcus aureus

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 18

Hubungan Koefisien Partisi vs Efek
Anestesi Sistemik

 Overton dan Meyer (1898)

 tiga postulat berhubungan
dengan efek anestesi suatu
senyawa (teori lemak) C.E. Overton
(1865–1933)

H. H. Meyer
(1853 –1939)
Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 19
Postulat Overton dan Meyer (1898):

1. Senyawa kimia yang tidak reaktif dan mudah

larut lemak (ex: eter, hidrokarbon, hidrokarbon
terhalogenasi) dapat memberikan efek narkosis pada
jaringan hidup sesuai kemampuannya untuk terdistribusi
ke dalam jaringan sel.
2. Efek terlihat jelas terutama pada sel-sel yang
banyak mengandung lemak, seperti sel saraf.
3. Efisiensi anestesi atau hipnotik tergantung pada
koefisien partisi lemak/air atau distribusi
senyawa dalam fase lemak dan fase air jaringan.

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 20

Hubungan koefisien partisi vs efek
anestesi sistemik

 Dari postulat tsb, dapat disimpulkan terdapat hubungan

antara aktivitas anestesi dengan koefisien partisi
lemak/air.
 Teori lemak, hanya dapat menjelaskan afinitas suatu
senyawa terhadap tempat aksinya saja, tidak dapat
menunjukkan bagaimana mekanisme kerja biologisnya
dan mengapa suatu senyawa yang mempunyai koefisien
partisi lemak/air tinggi tidak selalu menimbulkan efek
anestesi.

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 21

Seri homolog

 Fühner (1904)  untuk mencapai aktivitas sama,

anggota seri homolog yang lebih tinggi memerlukan
kadar lebih rendah, sesuai persamaan deret sbb:
1/3 1 , 1/3 2 , 1/3 3 , 1/3 4 , ..........1/3n
 Prinsip Ferguson Perubahan sifat fisik suatu
seri homolog, seperti: tekanan uap, kelarutan
dalam air, tegangan permukaan, dan distribusi
dalam pelarut yang tidak saling campur  sesuai
dengan deret ukur

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 22

 Prinsip Ferguson
16
Log
nilai

Jumlah atom C
Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 23
Aktivitas termodinamik

 Ferguson (1939) 
potensi obat berstruktur
tidak spesifik tergantung
dari aktivitas
termodinamik senyawa
 Kadar obat untuk
menimbulkan efek
ditentukan oleh
keseimbangan
distribusi pada fase A. Cairan ekstra sel (fasa eksternal)
B. Cairan dalam sel (biofase)
eksternal dan biofase. C. Inti sel

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 24

Aktivitas termodinamik

 Kecenderungan obat utk

meninggalkan fase disebut
aktivitas termodinamik.
 Konsentrasi obat dalam
plasma berbanding lurus
dengan aktivitas
termodinamik obat tsb.

A. Cairan ekstra sel (fasa eksternal)

B. Cairan dalam sel (biofase)
C. Inti sel

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 25

Aktivitas termodinamik

 Obat berupa gas atau uap

 Obat berupa larutan

a = 1 – 0,1  obat tsb memiliki aktivitas termodinamik yang tinggi

a  0,1  obat tsb memiliki aktivitas termodinamik yang rendah
Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 26
Aktivitas termodinamik

 High thermodynamic activity

- means that the activity of the drug is based on its
physicochemical properties only, such as in a
gaseous anesthetic.
- Such drugs are known as non-specific agents.
 Low thermodynamic activity
- means that the activity of the drug is based on its
structure rather than physicochemical properties.
- agents in this category are called specific agents,
and their activity at low concentrations infers that they
have a specific receptor.

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 27

 Berdasarkan model kerja obat
19

Senyawa Berstruktur
Tidak Spesifik

Senyawa Berstruktur
Spesifik
Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 28
Senyawa berstruktur tidak spesifik

 Struktur kimia bervariasi

 Tidak berinteraksi dengan reseptor spesifik
 Aktivitas biologis lebih dipengaruhi oleh sifat
kimia fisika, seperti: derajat ionisasi, kelarutan,
aktivitas termodinamik, tegangan permukaan, dan
redoks potensial.
 Efek biologis terjadi karena akumulasi obat
pada daerah yang penting dari sel.

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 29

Karakteristik senyawa berstruktur
tidak spesifik
 Efek biologis berhubungan langsung dengan aktivitas
termodinamik (a = 0,01 – 1)  dosis relatif besar.
 Walau perbedaan struktur kimia besar, asal aktivitas
termodinamik hampir sama akan memberikan
efek yg sama.
 Ada kesetimbangan kadar obat dalam biofase dan
fase eksternal  aktivitas termodinamik tiap fase
sama.

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 30

Karakteristik senyawa berstruktur
tidak spesifik
 Pengukuran aktivitas
termodinamik fase eksternal
mencerminkan aktivitas
termodinamik biofase.
 Senyawa dengan derajat
kejenuhan sama,
mempunyai aktivitas
termodinamik sama A. Cairan ekstra sel (fasa eksternal)
sehingga derajat efek B. Cairan dalam sel (biofase)
C. Inti sel
biologis sama pula.
Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 31
Contoh: anestesi lokal

 Banyak senyawa kimia dgn struktur berbeda tetapi

mempunyai sifat fisik yg sama: eter, kloroform,nitrogen
oksida, dpt menimbulkan efek narkosis (anestesi
sistemik).
 Ini menunjukkan bhw sifat fisikokimia lebih berperan
 Dari data percobaan, diketahui bahwa efek anestesi
akan segera terjadi dan dipertahankan pada tingkat yg
sama asalkan ada cadangan obat dalam cairan tubuh.
 Jika cadangan habis maka efek anestesi segera
berakhir. Ini menunjukkan bhw ada keseimbangan kadar
obat pada fase eksternal (cairan luar sel) dan biofase
(reseptor)
Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 32
 Hubungan kadar isoanestesi beberapa obat anestesi
(uap/gas) dengan aktivitas termodinamik, pada
22
manusia (37°C)

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 33

 Hubungan kadar bakterisid insektisida yang mudah
menguap thp Salmonella typhosa dengan aktivitas
23
termodinamik

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 34

Senyawa berstruktur spesifik

 Senyawa yang memberikan

efek dengan mengikat
reseptor spesifik
 Aktivitas tidak tergantung
pada aktivitas termodinamik
(a < 0,01)  lebih tergantung
pada struktur kimia yang
spesifik

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 35

Senyawa berstruktur spesifik

 Yang berperan menentukan

terjadinya aktivitas biologis:
 reaktivitas kimia,
 bentuk, ukuran dan pengaturan
stereokimia molekul,
 distribusi gugus fungsional,
 efek induksi dan resonansi,
distribusi elektronik, dan
 interaksi dengan reseptor

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 36

Mekanisme kerja senyawa berstruktur
spesifik
 Bekerja pada enzim, yaitu dengan cara
pengaktifan, penghambatan atau pengaktifan
kembali enzim-enzim tubuh.
 Antagonis, yaitu antagonis kimia, fungsional,
farmakologis atau antagonis metabolik.
 Menekan fungsi gen, yaitu dengan menghambat
biosintesis asam nukleat atau sintesis protein.
 Bekerja pada membran, yaitu dengan
mengubah membran sel dan mempengaruhi sistem
transpor membran sel.
Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 37
Karakteristik senyawa berstruktur
spesifik
 Efektif pada kadar rendah
 Melibatkan kesetimbangan obat dalam biofase dan
fase eksternal  aktivitas biologis maksimal.
 Melibatkan ikatan kimia yang lebih kuat dibanding
senyawa berstruktur tidak spesifik.
 Sifat fisik dan kimia berperan dalam menentukan
efek biologis.
 Mempunyai struktur dasar karakteristik yang
bertanggung jawab thp efek biologis senyawa
analog.
Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 38
 Sedikit perubahan struktur dapat
27
mempengaruhi aktivitas biologis

Senyawa Kolinergik

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 39

 Sedikit perubahan struktur dapat
28
mempengaruhi aktivitas biologis

Turunan Feniletilamin

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 40

 Sedikit perubahan struktur dapat
29
mempengaruhi aktivitas biologis

Turunan Pirimidin

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 41

Contoh obat berstruktur spesifik

 Pada obat tertentu  struktur berbeda, efek farmakologis

sama perubahan sedikit struktur tidak mempengaruhi
aktivitas.
 Contoh: obat diuretik  struktur kimia bervariasi (turunan
merkuri organik, turunan sulfamid, turunan tiazid, dan
spironolakton) masing-masing turunan mempengaruhi proses
biokimia yang berbeda-beda  mekanisme aksi
diuretiknya berbeda.

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 42

Contoh obat berstruktur spesifik:
diuretik

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 43

Terimakasih

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 44