HUBUNGAN STRUKTUR,

KELARUTAN DAN
AKTIVITAS BIOLOGIS
OBAT

Dherilia Nasta N.A

10113044 / SI Farmasi A

Pendahuluan
sifat kelarutan pada umumnya berhubungan dengan
kelarutan senyawa dalam media yang berbeda dan
bervariasi diantara dua hal yg ekstrem : pelarut
polar spt air, dan pelarut non polar spt lemak
Sifat hidrofilik dan lipofilik berhbungan dengan
kelarutan dalam air, sedang sifat lipofilik atau
hidrofobik berhubungan dengan kelarutan dalam
lemak
Gugus hidrofilik gugus yg dapat meningkatkan
kelarutan molekul dalam air
Gugus lipofil
gugus yg dapat meningkatkan
kelarutan molekul dalam lemak

Gugus halogen mempunyai sifat yang khas, walaupun

mempunyai efek elektronegatif relatif kuat tetapi bila di
substitusikan pada cincin aromatik akan bersifat lipofilik.
Substitusi pada rantai alifatik gugus I,-Br,-Cl akan bersifat
lipofilik, sedang gugus F bersifat hidrofilik

A. AKTIVITAS BIOLOGIS
SENYAWA SERI HOMOLOG
Sifat Kelarutan berhubungan dengan aktivitas biologis dr
senyawa seri homolog
Sifat Kelarutan berhubungan erat dg proses absorpsi obat
Absorpsi obat penting untuk intensitas aktivitas biologis
suatu obat
Overton

kelarutan suatu senyawa organik dlm lemak

berhubungan erat dg mudah atau tdknya menembus
membran sel. Senyawa non polar bersifat mudah larut dlm
lemak dan mempunyai nilai koef. Partisi lemak / air besar
sehingga mudah menembus membran sel secara difusi pasif
Koef. Partisi berbanding lurus thd presentasi absorpsi obat
turunan barbiturat

Hubungan koef partisi lemak / air (P) terhadap absorbsi

bentuk tak terionisasi beberapa obat turunan barbiturat

Hub. sifat kelarutan dlm lemak dan aktivasi

antivirus turunan -tiosmikarbason

Semakin meningkat sifat kelarutan dlm kloroform dari turunan isatin tiosmikarbason makin meningkat aktivitas antivirusnya,oleh karena
makin besar kelarutan dalam lemak makin mudah senyawa menembus
membran sel virus

homolog
1. N-alkohol,alkilresorsinol,alkilfenol, dan alkilresol ( Anti
bakteri )
2. Ester asam para-aminobenzoat ( anestesi setempat)
3. Alkil 4,4-stilbenediol ( hormon esterogen )
. Semakin panjang rantai samping atom C, makin bertambah molekul yang
bersifat non polar dan terjadi perubahan fisik, spt : kenaikan TD,
berkurangnya kelarutan dlm air, koef. Partisi lemak / air.

Hubungan
kelarutan
dan
aktivitas antibakteri n-alkohol
primer terfadap kuman Bacillus
typhosus
(A)
dan
Staphylococcus aereus (B). C
adalah garis kejenuhan

Contoh Seri Homolog

1. Seri homolog n-alkohol
. seri homolog n-alifatik alkohol primer, pada jumlah atom C1C7 menunjukan aktivitas antibakteri thd Bacillus typhosus yg
makin meningkat dan mencapai maks pd jumlah atom C=8
(oktanol)
. Pada jumlah atom C > 8 aktivitas menurun scr drastis
. Thd staphylococcus aureus aktivitasnya mencapai maksimum
pada jumlah atom C=5 (amilalkohol)
. Rantai alkohol yg bercabang: alkohol sekunder dan tersier,
mempunyai kelarutan dalam air lbih besar, nilai koef.partisi
lemak/air lebih rendah di banding alkohol primer shg aktivitas
antibakteri lebih kecil. Contoh: aktivitas n-heksanol 2 kali lebih
besar dari pada heksanol sekunder & 5 kali dr heksanol tersier
. Adanya ikatan rangkap dpt meningkatkan kelarutan dlm air
dan menurunkan aktivitas antibakteri
. Alkohol dg BM Besar : setil alkohol,praktis tdk larut dlm air shg
tdk berkhasiat sbg antibakteri

2. Seri homolog 4-n-alkilresorsinol

aktivitas antibakteri seri homolog 4-nalkilresorsinol thd bacillus typhosus mencapai
maksimum pd jumlah atom C=6 sedangkan pada
staphyllococcus aureus pd jumlah atom C=9
Kesimpulan : ada prbrdaan sensitivitas dr
senyawa seri homolog thd kuman yg berbeda

3. Seri homolog ester asam parahidroksibenzoat

Hubungan perubahan struktur seri homolog ester
asam p-hidroksibenzoat (PHB) dg nilai koef.partisi
dan aktivitas antibakteri thd Staphylococcus
aureus

Aktivitas antibakteri seri homolog 4-n-alkilresorsinol terhadap Bacillus

typhosus

Hub. Struktur seri homolog ester asam para-hidroksibenzoat dg

nilai koef. Partisi lemak.air dan aktivitas antibakteri terhadap S.
aereus

Dari tabel terlihat bahwa turunan Isopropil dan alil mempunyai

koefisein fenol yang lebih rendah dibandingkan turunan n-propil,
karena adanya percabangan dan ikatan rangkap akan menurunkan
nilai koefisien partisi lemak/air, penembusan membran bakteri
menjadi menurun, sehingga aktivitas antibakterinya juga menurun.
Juga terlihat bahwa makin besar nilai koefisien partisi lemak/air,
makin meningkat aktivitas antibakteri senyawa, dan belum
mencapai keadaan optimum.

B. HUBUNGAN KOEFISIEN PARTISI

DENGAN EFEK ANESTESI SISTEMIK
Koefisien partisi pertama kali dihubungkan dengan aktivitas biologis, yaitu
efek hipnotik dan anestesi, obat-obat penekan sistem saraf pusatoleh
Overton dan Mayer (1899).
Mereka memberikan tiga postulat yang berhubungan dengan efek anestesi
suatu senyawa, yang dikenal dengan teori lemak, sebaga berikut:
a.Senyawa kimia yang tidak reaktif dan mudah larut dalam lemak, seperti
eter,hidrokarbon dan hidrokarbon terhalogenasi, dapat memberikan efek
narkosis pada jaringan hidup sesuai dengan kemampuannya untuk
terdistribusi ke dalam jaringan sel.
b.Efek terlihat jelas terutama pada sel-sel yang banyak mengandung
lemak, seperti saraf pusat
c.Efisiensi anestesi atau hipnotik tergantung pada koefisien partisi
lemak/air atau distribusi senyawa dalam fasa lemak dan fasa air jaringan.
Kesimpulan : bahwa ada hubungan antara aktivitas anestesi dengan
koefisien partisi lemak/air. Teori lamak hanya mengemukakan afinitas
suatu senyawa terhadap tempat aksi auat reseptor saja, dan tidak
menunjukkan bagaimana mekanisme kerja biologisnya dan juga tidak
dapat menjelaskan mengapa suatu senyawa yang mempunyai koefisien
partisi lemak/air tinggi tidak selalu dapat menimbulkan efek anestesi.

C. PRINSIP FERGUSON
Banyak senyawa kimia dengan struktur berbeda
tetapi mempunyai sifat fisik yang sama, sepert
eter,kloroform
dan
nitrogen
oksida,
dapat
menimbulkan efek narkosis atau anestesi sistemik
efek anestesi cepat terjadi dan dipertahankan pada
tingkat yang sama asalkan ada cadangan obat
dalam cairan tubuh
Fuhner (1904), mendapatkan bahwa untuk
mencapai aktivitas sama, anggota seri homolog
yang lebh tinggi memerlukan kadar lebih rendah,
sesuai parsamaan deret ukur sebagai berikut:
1/31,1/32,1/33,1/34,......1/3n
Hal
tersebut
terjadi
pada
seri
homolog
obatpenekan sistem saraf pusat, seperti turunan
alkohol,keton, amin, ester, uretan dan hidrokarbon.

 Nilai logaritma sifat-sifat fisik non-alkohol primer

bila dihubungkan dengan jumlah atom C ternyata
memberikan hubungan yang linier dan hubungan
ini dapat dilihat pada gambar dibawah ini.
Keterangan :
1.
Kelarutan dalam air
(mol x 10-6/l)
2.
Kadar toksis terhadap
Bacillus typhosus (mol x 106/l)
3.
Kadar yang diperlukan
untuk menurunkan tegangan
permukaan air menjadi 50
dynes/cm (mol x 10-6/l)
4.
Tekanan uap pada
25C (mm x 104)
5.
Koefisien partisi
air/minyak biji kapas ( x 103)

 Menurut Ferguson, kadar molar toksik sangat ditentukan

oleh keseimbangn distribusi pada fasa-fasa yang heterogen,
yaitu fasa eksternal, yang kadar senyawanya dapat diukur
dan biofasa.
Kecenderungan obat untuk meninggalkan fasa disebut
aktivitas termodinamik.
Aktivitas termodinamik (a) dari obat yang berupa gas atau
uap dapat dihitung melalui persamaan sebagai berikut:
a=Pt/Ps
Pt : tekanan persial senyawa dalam larutan, yang diperlukan untuk
menimbulkan efek biologis
Ps : tekanan uap jenuh senyawa

Aktivitas termodinamik (a) dari obat yang berupa larutan

dapat dihitung melalui persamaan sebagai berikut:
a= St/S0
St : kadar molar senyawa yang diperlukan untuk menimbulkan efek biologis
S0 : kelarutan senyawa

 Bila senyawa mempunyai tekanan parsial tinggi atau kadar dalam

fasa eksternal tinggi maka perbandingan Pt/Ps dan St/S0 besar,
biasanya berkisar antara 1-0,01, senyawa didistribusikan ke
seluruh organisme tanpa diikat secara tetap dalam sel dan
keseimbangan terjadi pada fasa eksternal dan biofasa.
Bila nilai perbandingan Pt/Ps atau St/S0 rendah, biasanya kurang dari
0,01, senyawa akan terikat pada reseptor tertentu dalam sel
organisme dan keseimbangan antara obat dan reseptor terjadi pada
sel.
senyawa
1
sampai
4,
Contoh
hubungan
penghambat
enzim
suksinat
menunjukkan
aktivitas
dehidrogenase oleh beberapatermodinamik
senyawa dengan
aktivitas
yang lebih
besar
termodinamik:
dari 0,01 dan aktivitas biologis
dihasilkan oleh sifat kimia fisika
dari
senyawa
dan
struktur
senyawa bersifat tidak spesifik.
Vanilin mempunyai nilai aktivitas
termodinamik
sangat
rendah,
lebih kecil dari 0,01, diduga
aktivitas biologisnya dihasilkan
oleh struktur kimia obat yang
spesifik

Berdasarkan model kerja farmakologisnya, secara umum

obat dibagi menjadi dua golongan yaitu senyawa berstruktur
tidak spesifik dan senyawa berstruktur spesifik.
1. Senyawa Berstruktur tidak Spesifik
Yaitu : senyawa dengan truktur kimia bervariasi, tidak berinteraksi dengan
reseptor spesifik, dan aktivitas biologisnya tidak secara langsung dipengaruhi
oleh struktur kimia tetapi lebih dipengaruhi oleh sifat-sifat kimia fisika, seperti
derajat ionisasi, kelarutan, aktivitas termodinamik, tegangan permukaan dan
redoks potensial.
Karakteristik:
. Efek biologis berhubungan langsung dengan aktivitas termodinamik, dan
memerlukan dosis yang relatif besar.
. Walaupun perrbedaan struktur kimia besar, asal aktivitas termodinamik
hampir sama akan memberikan efek yang sama.
. Ada keseimbangan kadar obat dalam biofasa dan fasa eksternal
. Bila terjadi keseimbangan, aktivitas termodinamik masing-masing fasa harus
sama
. Pengukur aktivitas termodinamik pada fasa ekternal juga mencerminkan
aktivitas termodinamik biofasa
. Senyawa dengan derajat kejenuhan yang sama, mempunyai aktivitas
termodinamik sama sehingga derajat efek biologis sama pula. Oleh karena
itu larutan jenuh dari senyawa dengan sruktur yang berbeda dapat
memberikan efek biologis yang sama.

Contoh :
1. Obat Anatesi Sistemik

2. Insektisida
seri homolog n-alkohol primer kadar
antbakteri dari metanol sampai
oktanol berkisar antara 10,8-0,0034
molar
sedang
aktivitas
termodinamiknya antara 0,33-0,88.
Dengan membandingkan nilai Stt dan
Soo dari metanol dan oktanoldapat
diketahui
bahwa
obat
yang
aktivitasnya
tinggi
mempunyai
kelarutan dalam air rendah atau
kelarutan dalam lemak besar.

2. Senyawa Berstruktur Spesifik

Yaitu : senyawa yang memberikan efeknya dengan
mengikat reseptor atau aseptor yang spesifik.
Mekanisme :
a. Bekerja
pada
enzim,
yaitu
dengan
cara
pengaktifan, penghambatan atau pengaktifan
kembali enzim-enzim tubuh
b. Antagonis, yaitu antagonis kimia, fungsional,
farmakologis atau antagonis metabolik
c. Menekan fungsi gen, yaitu dengan menghambat
biosintesis asam nukleat atau sintesis protein
d. Bekerja pada membran, yaitu dengan mengubah
membran sel dan mempengaruhi sistem transpor
membran sel.

 Karakteristik :
a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.

Efektif pada kadar yang rendah

Melibatkan keseimbangan kadar obat dalam biofasa dan fasa
eksternal
Melibatkan ikatan-ikatan kimia yang lebih kuat dibandingkan
ikatan pada senyawa yang berstruktur tidak spesifik
Pada keadaan kesetimbangan aktivitas biologisnya maksimal
Sifat fisik dan kimia sama-sama berperan dalan menentukan
efek biologis
Secara umum mempunyai struktur dasar karakteristik yang
bertanggung jawab terhadap efek biologis senyawa analog
Sedikit perubahan struktur dapat mempengaruhi secara drastis
aktivitas biologis obat

Contoh obat berstruktur spesifik antara lain :

Analgesik (morfin), antihistamin (difenhidramin),
diuretika penghambat monoamin oksidase
(asetazolamid) dan adrenergik ( salbutamol).

 Pada senyawa berstruktur spesifik sedikit

perubahan struktur kimia dapat berpengaruh
terhadap aktivitas biologisnya.
Contoh :
1. Senyawa kolinergik
3. obat antiCa turunan
pirimidin

2. Turunan Feniletilamin

Perbedaan antara senyawa berstruktur spesifik

dan non spesifik
Perbedaan antara senyawa berstruktur spesifik dan nonspesifik tidak
cukup dipandang dari satu atau dua perbedaan karakteristik senyawa
tetapi harus dipandang sifat atau karakteristik secara keseluruhan.
Sering pada obat tertentu tidak mempunyai struktur yang mirip tetapi
menunjukkan efek farmakologis yang sama, dan perubahan sedikit
struktur tidak mempengaruhi efek.
obat diuretik yang mempunyai struktur kimia sangat bervariasi,
contoh turunan merkuri organik, turunan sulfamid, turunan
tiazid, dan spironolakton. Sedikit modifikasi struktur tidak
mempengaruhi aktivitas diuretik dari masing-masing turunan. Ini
merupakan salah satu karakteristik dari senyawa berstruktur spesifik
dikarenakan obat diuretik menghasilkan respons farmakologis yang
sama tetapi masing-masing turunan mempengaruhi proses biokimia
yang berbeda, jadi mekanisme aksinya berbeda.

 klormerodrin, bekerja sebagai diuretik dengan mengikat

gugus SH enzim Na, K-dependent ATP-ase, yang
bertanggung jawab terhadap produksi energi yang
diperlukan untuk reabsorpsi Na di membran tubulus,
turunan sulfamid, seperti asetazolamid, bekerja dengan
menghambat enzim karbonik anhidrase,
turunan tiazid seperti hidroklorotiazid, menghambat
reabsorpsi Na tubulus ginjal, dan
spironolakton bekerja sebagai antagonis aldosteron,
senyawa yang mengatur keseimbangan elektrolit dalam
tubuh.

Hal ini menunjukkan bahwa mekanisme aksi obat pada tingkat

molekul dapat melalui beberapa jalan, dan ini memberikan penjelasan
mengapa obat dengan tipe struktur berbeda dapat menunjukkan
respons farmakologis yang sama.

antibiotika turunan penisilin, tidak berinteraksi secara spesifik

dengan reseptor pada tubuh manusia, tetapi beinteraksi dengan
reseptor spesifik yang terlibat pada proses pembentukan dinding sel
bakteri.
Jadi aktivitas antibakterinya terutama ditentukan oleh sifat kimia
fisika seperti sifat lipofilik dan elektronik yang berperan pada proses
distribusi obat sehingga senyawa dapat mencapai jaringan target

Thank for your attention