KELARUTAN DAN
AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT
Oleh:
Siswandono
SIFAT GUGUS
Kuat -OSO2ONa, -COONa, -SO2Na, -OSO2H
Hidrofilik Sedang -OH, -SH, -O-, =C=O, -CHO, -NO2, -NH2, -NHR, -
NR2, -CN, -CNS, -COOH, -COOR, -OPO3H2,
- OS2O2H
Ikatan takjenuh -C CH, -CH=CH2
Lipofilik Rantai hidrokarbon alifatik, alkil, aril,
hidrokarbon polisiklik
Sifat kelarutan berhubungan dengan aktivitas
biologis dari senyawa seri homolog dan proses
absorpsi obat € mempengaruhi intensitas
aktivitas biologis obat
Overton (1901) € kelarutan senyawa organik
dalam lemak berhubungan dengan
penembusan membran sel.
Senyawa non polar bersifat mudah larut dalam
lemak € nilai koefisien partisi lemak/air besar
€ mudah menembus membran sel secara difusi
pasif.
Hubungan sifat kelarutan dalam lemak dan aktivitas
antivirus turunan isatin--tiosemikarbason
4
3
5 NNHCNH2
R
6 1 S
2 NH O
7
50
P Pentobarbital
(CH 3 Cl/H 2 O)
10 Siklobarbital Butetal
Asam alilbarbiturat
5
Aprobarbital Fenobarbital
1
Barbital
0 20 40 60
Persen (%) obat yang diabsorpsi
Aktivitas Biologis Senyawa Seri Homolog
Pada seri homolog senyawa sukar terdisosiasi € perbedaan struktur hanya
menyangkut perbedaan jumlah dan panjang rantai atom C, intensitas aktivitas
biologisnya tergantung pada jumlah atom C.
Makin panjang rantai samping atom C € bagian molekul yang non polar ,
titik didih , kelarutan dalam air , koefisien partisi lemak/air , tegangan
permukaan dan kekentalan € aktivitas biologis sampai tercapai aktivitas
maksimum.
Bila panjang rantai atom C terus ditingkatkan € aktivitas secara drastis €
atom C , kelarutan dalam air , kelarutan dalam cairan luar sel ,
proses transpor obat ke tempat aksi atau reseptor € aktivitas (-).
Kelarutan dan koefisien partisi lemak/air € sifat fisik penting senyawa seri
homolog untuk menghasilkan aktivitas biologis.
Contoh senyawa seri homolog :
n-Alkohol, alkilresorsinol, alkilfenol dan alkilkresol (antibakteri).
Ester asam para-aminobenzoat (anestesi setempat).
Hubungan kelarutan dan aktivitas antibakteri n-alkohol
primer terhadap kuman B. typhosus (A) dan S. aureus (B),
C adalah garis kejenuhan
C Garis Kejenuhan
B S. aureus
6,2
A B. typhosus
Amilalkohol
Heksanol
3,8 Heptanol
Oktanol
3,0
60
50
Koefisien Fenol
40
30
20
10
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Perubahan sifat fisik suatu seri homolog, seperti tekanan uap, kelarutan
dalam air, tegangan permukaan dan distribusi dalam pelarut yang saling
tidak campur € juga sesuai dengan deret ukur.
1. Kelarutan dalam air (mol x
7,8
10-6/l).
7,0 2. Kadar toksis vs
Bacillus typhosus
6,2 1 (mol x 10-6/l).
Log nilai 2
5,4 3 3. Kadar untuk menurunkan
4 tegangan permukaan air
menjadi 50 dynes/cm (mol x
4,6
10-6/l).
3,8 4. Tekanan uap pada 25o C
5 (mm x 10 4).
3,0
1 2 3 4 5 6 7 8 5. Koefisien partisi air/minyak
Jumlah atom karbon (C) biji kapas ( x 10-3).
Ferguson € kadar molar toksik ditentukan oleh keseimbangan distribusi
pada fasa eksternal dan biofasa. Pada keadaan kesetimbangan
kecenderungan obat untuk meninggalkan biofasa dan fasa eksternal
adalah sama, walau kadar obat dalam masing-masing fasa berbeda.
Kecenderungan obat untuk meninggalkan fasa disebut aktivitas
termodinamik.
molekul obat
dinding sel
Model kerja obat € Senyawa berstruktur tidak
spesifik dan Senyawa berstruktur spesifik.
Karakteristik :
1. Efektif pada kadar rendah.
2. Melibatkan kesetimbangan obat dalam biofasa dan fasa eksternal,
pada keadaan ini € aktivitas biologis maksimal.
3. Melibatkan ikatan kimia yang lebih kuat dibanding senyawa
berstruktur tidak spesifik.
4. Sifat fisik dan kimia berperan dalam menentukan efek biologis.
5. Mempunyai struktur dasar karakteristik yang bertanggung jawab
terhadap efek biologis senyawa analog.
Sedikit perubahan struktur dapat mempengaruhi
aktivitas biologis obat
O
CO CH 2 CH 2 N + (CH 3 ) 3
R
Senyawa kolinergik R
CH3 NH2 : Asetilkolin - kolinergik, masa kerja pendek
: Karbamilkolin - kolinergik, masa kerja panjang
HO CHCH2NHR
OH
Turunan feniletilamin HO
R
CH3
: Epinefrin - menaikkan tekanan darah
CH(CH3)2: Isoproterenol - menurunkan tekanan darah
OH R
R
N
Turunan pirimidin CH 3 : Timin - metabolit normal
HO F : 5-Fluorourasil - antimetabolit
Pada obat tertentu € struktur berbeda, efek farmakologis sama, dan
perubahan sedikit struktur tidak mempengaruhi efek.
Contoh : obat diuretik € struktur kimia bervariasi (turunan merkuri
organik, turunan sulfamid, turunan tiazid, dan spironolakton) € masing-
masing turunan mempengaruhi proses biokimia yang berbeda € mekanisme
aksi diuretiknya berbeda.
H3COCHN S SO2NH2
OCH3
H2NCONHCH2CH CH2Hg . Cl
N N
Klormerodrin Asetazolamid
(Mengikat gugus SH enzim K,Na-dependent-ATP-ase) (Penghambat enzim karbonik anhidrase)
O
CH3
HN O
Cl
CH3
NH
H2NO2S S O2
O SCOCH 3
Hidroklorotiazid Spironolakton
(Menghambat reabsorpsi Na di ginjal) (Aldosteron antagonis)