KIMIA MEDISINAL

Hubungan Struktur, Kelarutan dan Aktivitas Biologis

Obat (II)

apt. Yunita Dyah Kusumaningrum, S.Farm., M.Farm.Klin

Program Studi S1 Farmasi
Fakultas Ilmu Kesehatan
Universitas Anwar Medika 1
 AKTIVITAS BIOLOGIS SENYAWA HOMOLOG
TERKAIT KELARUTAN L/A

• Sair Slemak

Seny. hidrofil Seny. lipofil

HUBUNGAN :
SIFAT HIDROFILIK – LIPOFILIK SENYAWA
2
 KELARUTAN HOMOLOG  terkait :

● Absorpsi obat

● Proses absorpsi tergantung pada :

■ Kelarutan di membran
■ Besar derajat absorbsi

● Intensitas akt. biol.  tergantung [ O ] di R

3
 KONSEP OVERTON BERKAITAN DENGAN
KELARUTAN SENYAWA :
· Mudah/tidak  menembus membrane

 Senyawa non polar  mudah larut lemak,

■ Koef. Partisi  lemak vs air  (P L/A )
■ Model oktanol/air  (mengapa ?)
■ Nilai P berbagai obat  ≠ (rentang 0 – 100)
■ P >>  mudah larut,
■ P <<  sukar larut
■ Sifat penembusan lebih mudah melalui
 difusi pasif (makna ?)

4
Jenis/Macam Transport Seluler
Weeee!!!
• Transpor pasif (energi − )
1. Diffusion
2. Facilitated Diffusion high
3. Osmosis
low
• Transpor aktif (energi +)
This is
1. Protein Pumps
gonna be
2. Endocytosis
high hard work!!
3. Exocytosis

low 5
 KOEFISIEN PARTISI
P
Xaqueous Xoctanol
● Koefisien partisi P atau Log P, didefinisikan sebagai :

[X]octanol
P = [X]aqueous

● P adalah ukuran afinitas relatif molekul untuk lipid dan fase air dalam keadaan tidak
terionkan

● 1-Octanol adalah fase lipid yang paling sering digunakan karena :

Memiliki bagian polar dan non polar (seperti fosfolipid membran)
Po/w cukup mudah untuk mengukur
Po/w sering berkorelasi baik dengan banyak sifat biologis
Dapat diprediksi cukup akurat dengan model komputasi 6
 Perubahan pada Log P berdampak pada apa saja?

Log P Terikat Lrt dalam Terikat Absorpsi Terikat Terikat

pada E / air pada E lewat darah / saluran ion
R metabolis P mem prot. jantung –
450 bran Jaringan – toksik pada
obat yang jantung
Jadi log P perlu dioptimalkan bebas
berkurang
VISUALISASI MEMBRAN BIOLOGIS TUBUH
FOSFOLIPID BILAYER

8
P CHCl3/H2O

100
Heksetal

Sekobarbital

50
Pentobarbital

Siklobarbital
Butetal
10 Asam alilbarbiturat

5
Aprobarbital
Fenobarbital
1
Barbital

0 20 40 60
% obat yang diabsorpsi

HUB. P L/A vs ABS. BENTUK TAK TERIONISASI

OBAT TURUNAN BARBITURAT 9
GAMBAR STRUKTUR TURUNAN BARBITURAT

10
 S CHCl3 vs AKT. BIOL. TURUNAN ISATIN -TIOSEMIKARBASON
(substitusi gugus lipofil – hidrofil)
4
4
5
5 3 N NNH
NHC C NH2
NH
R 3 2
R
R 6 1 2 S
6 1 2 S
N OO
7 N
7 H
H

Substituen S CHCl3 Aktivitas Keterangan

antivirus
R Sifat
● 7-COOH ●hidrofil 0 0
● 4-CH3 ●lipofil 8 3,4 ● S CHCl3 > akt. >
● S lemak >
● 6-F ●hidrofil 16 39,8
● 7-Cl ●lipofil 29 85  S membrane >
 akt. >
● Subst. ─ ●Induk + 32 100 ●Membran virus
 HOMOLOG TAK TERDISOSIASI VS AKT. BIOL.

PEMBEDA PANJANG RANTAI ∞ SIFAT FISIK

● Σ & Panj. atom C Sair & P L/A ∞ Akt. Biol.

● Rantai samping C
● Bag. non polar
 atom C  1--7  atom C > 7

● Sifat fisik : PL/A ; ● Akt. <<, alasan :

kentalan & teg. muka - Σ  C >>, Sair <
>>; Sair < - S cairan luar sel <<
● Akt.biol. > ad max. - Transpor O ke R <

CONTOH SENYAWA TAK TERDISOSIASI :

Kelompok 1 turunan  homolog

● n-alkohol, alkilresorsinol; alkilfenol , alkilkresol (antibakteri)

● ester asam p-hidroksi benzoat = PHB (anestesi setempat)
12
 STRUKTUR SENYAWA

HOMOLOG (TURUNAN  =) NON HOMOLOG (TURUNAN  ≠ )

STUKTUR  SAMA STRUKTUR  TAK SAMA

● sifat Kimia  sama ● peran sifat Fisika > sifat Kimia
● akt. Biologis  sama ● co. efek narkotik/anestetik sistemik

● Contoh homolog : ● Hipnotik + anestetik

■ n-alkohol ● Penekan SSP
● Berlaku teori :
■ ester asam p-hidroksi ■ Overton-Mayer
benzoat ■ Wulf-Featherstone
 ∞ukuran mol.
■ Pauling
 pbtk mikrokristal hidrat 13
 C
C
B
B
6,2
A
A

5,4
Log
Log [toksik]
kadar toksik
( x 10
-6-6 grl/l)
( x 10 grl/l )
Butanol
4,6
Amilalkohol
Heksanol
3,8 Heptanol
Oktanol

3,0
3,2 4,0 4,8 5,6 6,4
-6 -6
Log Kelarutan ( x 10grl/l
Log Kelarutan ( x 10 grl/l
) )

HUBUNGAN KLRT VS AKT. ANTIBAKTERI n‑ALKOHOL

PRIMER TERHADAP B. typhosus (A) DAN S. aureus (B).
GARIS C ADALAH GARIS KEJENUHAN. 14
Aktivitas Senyawa Homolog Ester PHB

p - HB
Ester Log P Koef. Fenol
PHB Terhadap
ESTER p - HB Staphylococcus
aureus
Metil 1,2 2,6
n - PROPIL Etil 3,4 7,1
n-Propil 13 15
Isopropil 7,3 13
Alil 7,6 12
ISOPROPIL
n-Butil 17 37
Benzil 119 83
ALIL

15
 Hub. Struktur Senyawa Non-Homolog
Terhadap Akt. Biologis

O
H3CH2C CH3
Br H3C N
H3CH 2COCH 2CH 3 H2C CH2 F3C C H H3CH2CH2CHC
C Cl O N SNa
H2

Eter Siklopropan Halotan Tiopental Na

16
 HUB. KOEF. PARTISI (P) VS EFEK ANESTESI SISTEMIK
TEORI OVERTON & MEYER
 P  akt. biologis
 modelnya :
■ efek hipnotik/anestesi
■ obat penekan SSP
TEORI LEMAK  AFINITAS R
 tidak menjelas :
■ mekanisme kerja biologis
■ seny. dg P L/A >>,  tidak selalu
timbulkan efek anestesi
TEORI LEMAK  EFEK ANESTESI
 senyawa  efek narkosis :
■ reaktivitas   ; S L  + ; efek  +
 efek  distribusi senyawa ke jar. sel
■ co. : eter  efek +,  mengapa ?
■ sel saraf kand. lemak  >>
 efisiensi anestesi / hipnotik  :
■ P L/A atau
■ Distribusi seny. dalam L/A jar.
■ Hub. akt. anestesi & P L/A  +
TEORI LEMAK ∞ SIFAT KI-FI
 uk. mol.  teori Wulf-Featherstone
■ ukuran mol.  kelarutan
 pbtk mikrokristal hidrat  teori Pauling 17
■ hidrat  kelarutan  uk. mol. seny.
 PRINSIP FERGUSON  EFEK ANESTESI SISTEMIK

ASPEK KARAKTER EFEK YANG TIMBUL

SENYAWA

● peran sifat Fi > sifat Ki ● cepat

● struktur  , sifat FI = ;  efek =
● contoh : eter, CHCl3,
nitrogen oksida
● efek narkosis/anestesi sistemik
+
● efek  cadangan O/cairan tubuh
■ cadangan O cairan tubuh  +
■ efek dapat dipertahankan
■ cadangan O  ,  efek 

SENYAWA HOMOLOG MAKNA FISIK

  atom C > ● ada keseimbangan O , antara :

 aktivitas > ● fasa cairan  luar sel & biofasa
● fasa adalah tempat aksi O
dalam organisme 18
 KONSEP FERGUSON  PENENTU AKTIVITAS
BIOLOGIS

ada fasa heterogen  fasa eksternal & biofasa/reseptor

ada keseimbangan distribusi  obat antar fase

molar toksik = [ fasa eksternal 

[ biofasa 

obat fasa eksternal  dapat diukur,

obat biofasa  tidak perlu diukur ,  karena ada keseimbangan

kecenderungan obat meninggalkan fasa disebut aktivitas termodinamik obat

 berupa gas/uap  a = Pt / Ps ; cair  St / S0
St = kadar molar senyawa untuk berikan efek biologis
So = kelarutan senyawa
19
 EFEK ANESTESI SENYAWA OBAT
● berlangsung cepat
● dapat dipertahankan :
 bila ada cadangan  (dimana ?)

● ada keseimbangan :
 [ O ] eksternal ≡ [ biofasa ]

● senyawa homolog :
 Σ atom C   aktivitas >
20
 Daftar Pustaka

1. Siswandono dan Bambang Soekardjo, Eds. 2000. Kimia Medisinal I dan II. Surabaya:
Airlangga University Press.
2. Foye, W.O., Lemke, T.L. and Roche, V.F. (2013) Foye's principles of medicinal chemistry. 7th
edn. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins.

21