KIMIA MEDISINAL

Hubungan Struktur, Kelarutan dan Aktivitas Biologis

Obat (I)

apt. Yunita Dyah Kusumaningrum, S.Farm., M.Farm.Klin

Program Studi S1 Farmasi
Fakultas Ilmu Kesehatan
Universitas Anwar Medika 1
 OBAT DALAM TUBUH MANUSIA

Obat p.o. :
 Larut
 Bisa survive dalam :
bladder - rentang pH 1.5 - 8.0
- bakteri usus
kidneys - metabolisme di hati
BBB  Terhindar dari transpor aktif ke
empedu
 Terhindar dari ekskresi oleh ginjal
bile  Partisi ke organ target
duct  avoid partition into undesired places
(e.g. brain, foetus)

liver
2
 LINGKUP KAJIAN

Struktur Obat

Kelarutan Obat

Aktivitas Biologis
3
 TERJADINYA AKTIVITAS BIOLOGIS
● Obat harus sampai ke Reseptor
● Perlukan syarat  obat larut membran
● Profil membran  fosfolipid bilayer
● Like dissolve like
● Terjadi interaksi Obat-Reseptor
● Aktivitas timbul bila :
kadar obat di Reseptor  cukup

4
 STRUKTUR OBAT TERKAIT DENGAN
KELARUTAN
● struktur obat terkait dengan pelarut (like dissolve
like)
● mapping dari struktur obat  punya gugus
● polaritas gugus dalam struktur obat  ≠

gugus hidrofil  lipofobik 

gugus lipofil hidrofobik 

5
 STRUKTUR PELARUT
● Macam pelarut :
■ polar
■ non polar (lemak)

● Derajat polaritas pelarut  mempengaruhi kelarutan

obat

● Kelarutan obat :
■ dalam pelarut polar >  akt. <
■ dalam pelarut non polar >  akt. >
6
 KELARUTAN
• Cermin besarnya afinitas atau daya tolak senyawa pada
pelarut (air atau lemak).
• Klasifikasi pelarut : polar dan non polar
• Istilah dalam kelarutan :
- hydrophilic...................water loving
- lipophobic.....................lipid hating
- lipophilic.......................lipid loving
- hydrophobic.................water hating
7
7
8
KARAKTER SENYAWA OBAT TERKAIT KELARUTAN
DALAM PELARUT POLAR DAN NON POLAR

• Senyawa obat, umumnya memiliki kelarutan yang seimbang

dalam pelarut polar dan non polar

• Alasan :
Obat dalam sistem biologis perlu mobilitas melalui media
cair yang bersifat :
- polar (plasma, cairan ekstra sel, sitoplasma)
- non polar (membran biologis)

9
9
 KELARUTAN SENYAWA OBAT
(OMAs = Organic Medicinal Agent)

More lipophilic More hydrophilic

OMAs OMAs
Equally soluble
OMAs

Lipophilic Hydrophilic

101
0
 CARA PREDIKSI KELARUTAN OBAT
• Kelarutan relatif obat merupakan “fungsi” dari keberadaan
gugus lipofilik dan hidrofilik dalam struktur obat, yang
dapat dijadikan patokan adanya interaksi dengan pelarut
non polar dan polar

• Kelarutan relatif dapat ditentukan secara laboratoris

• Contoh : koefisien partisi (P)

• P merupakan rasio kelarutan obat dalam pelarut organik/
non polar dengan kelarutannya dalam air/polar.

• P dinyatakan sebagai nilai logaritma

11
 CARA PREDIKSI KELARUTAN OBAT

• Kelarutan relatif senyawa obat adalah jumlah

kontribusi dari setiap gugus dan substituen pada
kelarutan secara menyeluruh
• Contoh :
- Struktur kloramfenikol
- memiliki gugus dan substituen lipofil dan
hidrofil

12
 CARA PREDIKSI KELARUTAN
KLORAMFENIKOL

Lipophilic
Hydrophilic
Hydrophilic Lipophilic

OH O
O2N CH CH NH C CHCl2
CH2OH

Chloramphenicol

Hydrophilic

• Oksigen dan nitrogen dalam gugus fungsi meningkatkan

kelarutan dalam air.
• Kelarutan dalam lemak ditingkatkan oleh adanya rantai HK
tidak terionkan dan sistem cincin 13
13
 LIPOFILITAS (‘SENANG LEMAK') :
Faktor penting sifat biologis dan fisiko-kimia obat terkait dengan :
- Kelarutan
- Penembusan CNS
- Absorpsi
- Penyimpanan dalam jaringan
- Pengikatan oleh plasma protein
- Pembersihan di empedu & ginjal
- Bioavailabilitas
- Volume distribusi
- Toksisitas
- Pengikatan oleh R / E

14
 SIFAT GUGUS

Kuat –– OSO2ONa –– COONa

Hidrofilik Sedang –– OH –– NH2

–– S
–– COOH

Ikatan
tak jenuh – C  CH –– CH = CH2

H.K. alifatik  alkil

Lipofilik
15
H.K. polisiklik  aril
 KEAROMATIKAN
• Hidrokarbon alifatik :
- HK yang terdiri dari rantai lurus atau
bercabang dari atom karbon, atau cincin
atom karbon selain benzena.
- Alkana, alkena, alkuna, diena, alicylic, dll

• Hidrokarbon aromatik :
- Senyawa cincin tidak jenuh lebih stabil
daripada alifatik tak jenuh dalam melawan
reaksi adisi.
- Benzena dan senyawa terkait.

16
16
 SENYAWA AROMATIK YANG ADA DI ALAM
BERMANFAAT UNTUK KESEHATAN

Banyak senyawa aromatik yang umum di alam dan dalam

kedokteran.

17
 FITUR STRUKTURAL YANG MENGURANGI
LIPOPHILICITY (NILAI - π )
• Kelompok fungsional yang polar (mengandung O, N, S)
• Kelompok yang terionisasi pada pH fisiologis (anion, kation):
▬ OH
▬ OCH3
▬ NH2
▬ N(CH3)2
▬ COOH
▬ CONH2
18
 DASAR RANCANGAN OBAT TERKAIT
KELARUTAN OBAT DALAM MEMBRAN

 Senyawa induk, memiliki :

■ aktivitas biologis  kecil / kurang kuat

 Upaya  aktivitas senyawa induk :

■ terkait  kelarutannya
■ senyawa induk + Gugus lipofil
■  senyawa baru +
■ kelarutan di membran  
19
 SUBSTITUSI GUGUS
TERKAIT LIPOFILITAS DAN KELARUTAN

Substitusi  sesuai Substitusi  tak sesuai kaidah /

kaidah perkecualian
 

 Lipofil  lipofilitas O >> Sifat khas  halogen

 Hidrofillipofilitas O << (I, Br, Cl dan F)
 

Efek Elektronegativitas >>

Subst. pada Subst. alifatik sifat

cincin aromatik  I, Br, Cl  lipofil
 sifat lipofil F  hidrofil 20
GRUP 7 : HALOGEN

F
Cl
Br
I
At
THE CURRENT PERIODIC TABLE

• Elemen yang letaknya mendatar

makin meningkat “nomor atomnya”
• Lajur horisontal disebut period yang
ditandai dari 1 – 7
• Kolom vertikal disebut grup yang ditandai
dari nomor 1 - 18

22
GROUPS…HERE’S WHERE THE PERIODIC
TABLE GETS USEFUL!!

• Elemen dalam grup yang sama memiliki

kemiripan sifat fisika-kimianya
• Mengapa demikian ?
- valensi yang dimilikinya sama
- sehingga dalam membentuk macam
ion yang sama

23
 HALOGEN

• Elements in group 17
• Sangat reaktif, mudah menguap,
diatomik, non metal
• Di alam, ditemukan dalam bentuk
gabungan dengan elemen lainnya.
• Digunakan untuk disinfektan dan untuk
menguatkan gigi
24
 DECREASING REACTIVITY
INCREASING DENSITY
HALOGEN

INCREASING MOLECULAR SIZE

BENTUK

Liquid

Solid

Solid
Gas

Gas

Br

At
Cl
F

I
 PENGGUNAAN HALOGEN
Fluor Klor Brom Iodium
Toothpaste Desinfeksi Film Disinfektan
air fotografi Lampu
Pengolahan
air Asam klorida Gas air mata halogen
Ekstraksi Plastik Bahan anti Diagnosis X
Aluminium api ray
Pemutih
Non stick Farmasi Bahan
coatings tambahan
garam
Pengayaan
Uranium Pengobatan
tiroid
Pengobatan
kanker