PROFESI : ≈ RAUT MUKA ♀

1
 HUBUNGAN STRUKTUR,
KELARUTAN DAN
AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT

HUBUNGAN STRUKTUR,
ASPEK STEREOKIMIA,
AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT

HUBUNGAN STRUKTUR,
SIFAT KIMIA FISIKA DAN 2
 HUBUNGAN STRUKTUR,
KELARUTAN DAN
AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT

STRUKTUR – KELARUTAN - AKTIVITAS

Purwanto
Departemen Kimia Farmasi 3
 OBAT DALAM TUBUH MANUSIA
Obat p.o. :
 Larut
 Bisa survive dalam :
- rentang pH 1.5 - 8.0
bladder - bakteri usus
- cross membranes
- metabolisme di hati
kidneys BBB  Terhindar dari transpor
aktif ke empedu
 Terhindar dari ekskresi
bile oleh ginjal
duct  Partisi ke organ target
 avoid partition into
undesired places (e.g.
liver brain, foetus)
 PENGURANGAN KOMPLEKSITAS
PROSES BIOLOGIS
DASAR ILMU : KIMIA MODEL KIMIA
DALAM KERJA
OBAT FISIK FISIK

 Erg. peruraian; ● Kelarutan dalam

 Peruraian obat
lipofilitas & buffer, asam
dalam cairan GIT atau basa
bentuk kristal
 Log P, log D,
 Laju difusi, luas permukaan
 Penyerapan di
koefisien partisi kutub, jumlah
usus kecil ikatan hidrogen,
membran
BM
● Afinitas ikatan ● Ikatan dengan
 Pengikatan oleh
protein darah protein plasma,
protein darah misalnya albuminn log P dan log D

 Distribusi ● Log P, asam

 Afinitas ikatan pada
senyawa dalam atau basa
membran sel
jaringan
 LINGKUP KAJIAN OBAT
STRUKTUR – KELARUTAN –
AKT. BIOLOGIS

Kaitan Kaitan Kaitan

terjadinya : Struktur : muatan

AKTIVITAS OBAT PELARUT

 LINGKUP KAJIAN OBAT

• Terjadinya aktivitas biologis

• Struktur obat terkait dengan kelarutan

dalam pelarut biologis

• Struktur pelarut terkait muatan

- polar dan non polar
- “mapping” muatan struktur obat
- ~ besar/kecil klrt dalam membran
- ~ besar/kecil akt. biologis obat 7
Lingkup kajian – 1 :
TERJADINYA AKTIVITAS BIOLOGIS

● Obat harus sampai ke Reseptor

● Perlukan syarat  obat larut membran
● Profil membran
■ lipid bilayer
■ model oktanol/kloroform
● Like dissolve like
● Terjadi interaksi Obat-Reseptor
8
Lingkup kajian – 2:
STRUKTUR OBAT TERKAIT DENGAN
KELARUTAN

● struktur obat terkait dengan pelarut

● mapping dari struktur obat
 punya gugus
● polaritas gugus dalam struktur obat
≠
9
Lingkup kajian – 3 :
STRUKTUR PELARUT TERKAIT
MUATAN

● Macam pelarut :
■ polar
■ non polar (lemak)
● Derajat polaritas pelarut  ≠
●[ ] dan atau Σ pelarut :
■ mempengaruhi kelarutan Obat
10
 KELARUTAN

• Cermin besarnya afinitas atau daya tolak

senyawa pada pelarut (air atau lemak)

• Klasifikasi pelarut : polar dan non polar

• Istilah dalam kelarutan :

- hydrophilic....................water loving
- lipophobic.....................lipid hating
- lipophilic.......................lipid loving
- hydrophobic..................water hating
11
 KARAKTER SENYAWA OBAT TERKAIT
KELARUTAN DALAM PELARUT POLAR
DAN NON POLAR

• Senyawa obat, umumnya memiliki kelarutan

yang seimbang dalam pelarut polar dan non polar

• Alasan :
Obat dalam sistem biologis perlu mobilitas
melalui media cair yang bersifat :
- polar (plasma, cairan ekstra sel, sitoplasma)
- non polar (membran biologis)
13
 KELARUTAN SENYAWA OBAT
(OMAs = Organic Medicinal Agent)

More lipophilic More hydrophilic

OMAs OMAs
Equally soluble
OMAs

Lipophilic Hydrophilic

14
 CARA PREDIKSI KELARUTAN OBAT

• Kelarutan relatif obat merupakan “fungsi” dari keberadaan

gugus lipofilik dan hidrofilik dalam struktur obat, yang
dapat dijadikan patokan adanya interaksi dengan pelarut
non polar dan polar

• Kelarutan relatif dapat ditentukan secara laboratoris

• Contoh : koefisien partisi (P)

• P merupakan rasio kelarutan obat dalam pelarut organik/
non polar dengan kelarutannya dalam air/polar.

• P dinyatakan sebagai nilai logaritma

15
 CARA PREDIKSI KELARUTAN OBAT

• Kelarutan relatif senyawa obat adalah jumlah

kontribusi dari setiap gugus dan substituen pada
kelarutan secara menyeluruh

• Contoh :
- Struktur kloramfenikol
- memiliki gugus dan substituen lipofil dan
hidrofil

16
 CARA PREDIKSI KELARUTAN
KLORAMFENIKOL

Lipophilic Hydrophilic
Hydrophilic Lipophilic

OH O
O2N CH CH NH C CHCl2
CH2OH

Chloramphenicol

Hydrophilic

• Oksigen dan nitrogen dalam gugus fungsi meningkatkan

kelarutan dalam air.
• Kelarutan dalam lemak ditingkatkan oleh adanya rantai HK
17
 GUGUS HIDROFILIK
DAN LIPOFILIK

Visualisasi molekul

Rumus Rumus
bangun molekul
 POLAR
GUGUS ~ MOMEN DIPOL
(RESULTANTE)
NON POLAR

..
H O ..H RESULTANTE
H2O H ?

:O : RESULTANTE
?
H
..
: Cl:
..
CHCl3 : Cl
.. C H RESULTANTE ?

: Cl
..:
 LIPOFILITAS (‘SENANG LEMAK') :

• Faktor penting sifat biologis dan fisiko-kimia

obat terkait dengan :
- Kelarutan - Penembusan CNS
- Absorpsi - Penyimpanan dalam
jaringan
- Pengikatan oleh - Pembersihan di
plasma protein empedu & ginjal
- Pembersihan - Bioavailabilitas
metabolit
- Volume distribusi - Toksisitas
- Pengikatan oleh R / E
20
 SIFAT GUGUS

Kuat –– OSO2ONa –– COONa

Hidrofilik Sedang –– OH –– NH2

–– S
–– COOH
Ikatan
– C  CH –– CH = CH2
tak jenuh

H.K. alifatik  alkil

Lipofilik
 KEAROMATIKAN

HYDROCARBONS

Alifatik Aromatik

Alkana Alkena Alkuna

22
 KEAROMATIKAN

• Hidrokarbon alifatik :
- HK yang terdiri dari rantai lurus atau
bercabang dari atom karbon, atau cincin
atom karbon selain benzena.
- Alkana, alkena, alkuna, diena, alicylic, dll

• Hidrokarbon aromatik :
- Senyawa cincin tidak jenuh lebih stabil
daripada alifatik tak jenuh dalam melawan
reaksi adisi.
- Benzena dan senyawa terkait. 23
 SENYAWA AROMATIK YANG ADA DI ALAM
BERMANFAAT UNTUK KESEHATAN

Banyak senyawa aromatik yang umum di alam dan

CHO
dalamCOOH
kedokteran.
COOCH3 CH3 CH3
CH3CHCH2 CHCOOH
OCH3

OH

Aspirin Vanillin Ibuprofen

24
FITUR STRUKTURAL YANG MENGURANGI
LIPOPHILICITY (NILAI - π )

• Kelompok fungsional yang polar

(mengandung O, N, S)

• Kelompok yang terionisasi pada

pH fisiologis (anion, kation) :

▬ OH ▬ OCH3

▬ NH2 ▬ N(CH3)2
25
 DASAR RANCANGAN OBAT TERKAIT
KELARUTAN OBAT DALAM MEMBRAN

 Senyawa induk, memiliki :

■ aktivitas biologis  kecil / kurang kuat

 Upaya  aktivitas senyawa induk :

■ terkait  kelarutannya
■ senyawa induk + Gugus lipofil
■  senyawa baru +
  
SUBSTITUSI GUGUS
TERKAIT LIPOFILITAS DAN KELARUTAN

Substitusi  sesuai Substitusi  tak sesuai kaidah /

kaidah perkecualian
 

 Lipofil  lipofilitas O >> Sifat khas  halogen

 Hidrofillipofilitas O << (J, Br, Cl dan F)
 

Efek Elektronegativitas >>

Subst. pada Subst. alifatik sifat

cincin aromatik  J, Br, Cl  lipofil
 sifat lipofil F  hidrofil
GRUP 7 : HALOGEN

F
Cl
Br
I
At
THE CURRENT PERIODIC TABLE

• Element yang letaknya mendatar

makin meningkat “nomor atomnya”

• Lajur horisontal disebut period yang

ditandai dari 1 – 7

• Kolom vertikal disebut grup yang ditandai

dari nomor 1 - 18

29
GROUPS…HERE’S WHERE THE PERIODIC
TABLE GETS USEFUL!!

• Elemen dalam grup yang sama memiliki

kemiripan sifat fisika-kimianya

• Mengapa demikian ?
- valensi yang dimilikinya sama
- sehingga dalam membentuk macam
ion yang sama

30
FAMILIES ON THE PERIODIC TABLE

• Columns are also grouped into families.

• Families may be one column, or several

columns put together.

• Families have names rather than numbers.

(Just like your family has a common last

name.)

31
 HALOGEN

• Elements in group 17

• Sangat reaktif, mudah menguap,

diatomik, non metal

• Di alam, ditemukan dalam bentuk

gabungan dengan elemen lainnya.

• Digunakan untuk disinfektan dan untuk

menguatkan gigi 32
 DECREASING
REACTIVITY
INCREASING DENSITY
HALOGEN

INCREASING
MOLECULAR SIZE
BENTUK

Liquid

Solid

Solid
Gas

Gas

Br

At
Cl
F

I
(a) Susunan partikel zat padat, (b) zat cair, dan (c) zat gas.
No Zat Padat Zat Cair Zat Gas
1. Mempunyai bentuk Bentuk tidak tetap Tidak mempunyai
dan bergantung bentuk dan
volume tertentu. wadahnya, volume volume tertentu,
tertentu. bergantung
tempatnya.

2. Jarak antarpartikel Jarak antarpartikel agak Jarak antarpartikel

sangat renggang. sangat
rapat renggang.

3. Partikel-partikelnya Partikel-partikelnya Partikel-partikelnya

tidak dapat dapat
dapat bergerak bergerak bebas. bergerak sangat
bebas cepat.
 PENGGUNAAN HALOGEN
Fluor Klor Brom Jodium
Toothpaste Desinfeksi Film Disinfektan
air fotografi Lampu
Pengolahan
air Asam klorida Gas air mata halogen
Ekstraksi Plastik Bahan anti Diagnosis X
Aluminium api ray
Pemutih
Non stick Farmasi Bahan
coatings tambahan
garam
Pengayaan
Uranium Pengobatan
tiroid
Pengobatan
kanker
Gugus halogen yang bersifat elektronegatif
kuat apabila disubstitusikan pada cincin
aromatik sifatnya menjadi lipofilik adalah :

A. Gugus jodida
B. Gugus klorida
C. Gugus bromida
D. Gugus fluorida
E. Semuanya bersifat lipofilik

37
Gugus halogen berikut ini apabila

disubstitusikan pada senyawa

alifatik, sifatnya menjadi lipofilik
kecuali :

A. Gugus jodida
B. Gugus klorida
C. Gugus bromida
D. Gugus fluorida
E. Semuanya bersifat lipofilik 38
Gugus kloro mempunyai efek
elektronegatif relatif kuat :

1. Bila disubstitusikan pada cincin aromatik

akan bersifat hidrofilik
2. Bila disubstitusikan pada cincin aromatik
akan bersifat lipofilik
3. Bila disubstitusikan pada rantai alifatis akan

bersifat hidrofilik
4. Bila disubstitusikan pada rantai alifatis akan
39
Gugus kloro bila disubstitusikan
pada cincin aromatik akan
menyebabkan :

1. Peningkatan sifat penarik elektron

2. Peningkatan sifat lipofilik
3. Peningkatan sifat pendorong elektron
4. Penurunan sifat hidrofilik

40
 AKTIVITAS BIOLOGIS SENYAWA
HOMOLOG TERKAIT KELARUTAN L/A

 Sair Slemak

Seny. hidrofil Seny. lipofil

HUBUNGAN :
SIFAT HIDROFILIK – LIPOFILIK SENYAWA
KELARUTAN HOMOLOG  terkait :

● Absorpsi obat
● Proses absorpsi tergantung pada :
■ Kelarutan di membran
■ Besar derajat absorbsi
● Intensitas akt. biol.  tergantung :
■ [ O ] di R

42
KONSEP OVERTON ∞ KLRT SENYAWA :

 Mudah/tidak  menembus membran.

 Senyawa non polar  mudah larut lemak,

■ Koef. Partisi  lemak vs air  (P L/A )
■ Model oktanol/air  (mengapa ?)
■ Nilai P berbagai Obat  ≠
(rentang 0 – 100)
■ P >>  mudah larut,
43
Jenis Transportasi Seluler
Weeee
 Transpor pasif (energi − )
!!!
1. Diffusion
2. Facilitated Diffusion high
3. Osmosis
low
 Transpor aktif (energi +)

1. Protein Pumps This is

2. Endocytosis gonna
be
3. Exocytosis high hard
work!!

low
 KOEFISIEN PARTISI
P
Xaqueous Xoctanol
● Koefisien partisi P atau Log P, didefinisikan sebagai :

[X]octanol
P = [X]aqueous
● P adalah ukuran afinitas relatif molekul untuk lipid dan fase air
dalam keadaan tidak terionkan

● 1-Octanol adalah fase lipid yang paling sering

digunakan karena :
Memiliki bagian polar dan non polar (seperti fosfolipid membran)
Po/w cukup mudah untuk mengukur
Po/w sering berkorelasi baik dengan banyak sifat biologis
Dapat diprediksi cukup akurat dengan model komputasi
 PERHITUNGAN Log P
Log P molekul dapat dihitung dari penjumlahan fragmen
atau basis atom dengan berbagai faktor koreksi.

logP = S fragments + S corrections

H
C H
Branch
O
H C C
clogP for windows output
C
C H C: 3.16 M: 3.16 PHENYLBUTAZONE
H
H C C Class | Type | Log(P) Contribution Description Value
N
H C C H H
H
H N FRAGMENT | # 1 | 3,5-pyrazolidinedione -3.240
C C C
H C H C H
ISOLATING |CARBON| 5 Aliphatic isolating carbon(s) 0.975
H C H
C ISOLATING |CARBON| 12 Aromatic isolating carbon(s) 1.560
O
C EXFRAGMENT|BRANCH| 1 chain and 0 cluster branch(es) -0.130
H H C
C EXFRAGMENT|HYDROG| 20 H(s) on isolating carbons 4.540
H
PhenylbutazoneH EXFRAGMENT|BONDS | 3 chain and 2 alicyclic (net) -0.540

RESULT | 2.11 |All fragments measured clogP 3.165

 APA YANG MEMPENGARUHI Log P?

Log P Terikat Lrt dalam Terikat Absorp Terikat Terikat

pada E / air pada E si lewat darah / saluran
R metabolis mem prot. ion
P 450 bran Jaringan – jantung –
obat yang toksik
Jadi log P perlu dioptimalkan bebas pada
berkurang jantung
VISUALISASI FOSFOLIPIDA MEMBRAN

48
 FOSFOGLISERIDA

● visualisasi  1 kepala + ekor dua

● gugus : R1 dan R2  non polar

R ● C : fosfat
1 gugus O C H 2
polar
O
R 2 C O C H
O O
C H 2 O P O H
O H
49
P CHCl3/H2O

100
Heksetal

Sekobarbital

50
Pentobarbital

Siklobarbital
Butetal
10 Asam alilbarbiturat

5
Aprobarbital
Fenobarbital
1
Barbital

0 20 40 60
% obat yang diabsorpsi

HUB. P L/A vs ABS. BENTUK TAK TERIONISASI

OBAT TURUNAN BARBITURAT
 TURUNAN BARBITURAT

R2 R1
H2
O O C CH3
O O

N N
R4 R3 N N
H H

O O

Turunan Barbiturat F e n o b a r b it a l

51
 HOMOLOG TAK TERDISOSIASI VS AKT. BIOL.

PEMBEDA PANJANG RANTAI ∞ SIFAT FISIK

● Σ & Panj. atom C Sair & P L/A ∞ Akt. Biol.

● Rantai samping C
● Bag. non polar  atom C  1--7  atom C > 7

● Sifat fisik : PL/A ; ● Akt. <<, alasan :

kentalan & teg. - Σ  C >>, Sair <
muka >>; Sair < - S cairan luar sel <<
● Akt.biol. > ad - Transpor O ke R <
max.

CONTOH SENYAWA TAK TERDISOSIASI :

 EFEK HIDROFOBIK

● Prinsip ini juga berlaku untuk sifat fisik molekul

obat.

● Bila senyawa obat terlalu lipofil, maka :

- Obat tidak larut pada media air
(cairan GIT atau darah)
- Obat terikat kuat protein plasma, sehingga
kadar obat bebas terlalu rendah untuk
menghasilkan efek
- Obat terdistribusi ke lipid bilayers
sehingga tidak dapat mencapai bagian
53
Aktifitas antibakteri n-alifatik alkohol primer
C1 – C7 terhadap kuman B. typhosus makin
meningkat dan mencapai maksimal pada
jumlah atom C = 8. Sebagai penyebabnya
adalah sebagai berikut, kecuali :

A. Senyawa homolog dengan jumlah rantai atom C1 – C8

bersifat makin non polar
B. Senyawa homolog dengan jumlah rantai atom C1 – C8,
nilai Plemak/air makin meningkat
C. Senyawa homolog dengan jumlah rantai atom C1 – C8,
makin mudah menembus membran
D. Senyawa homolog dengan jumlah rantai atom C ≤ 8,
masih larut dalam cairan ekstra seluler 54
 S CHCl3
vs AKT. BIOL. TURUNAN ISATIN -
TIOSEMIKARBASON (substitusi gugus lipofil – hidrofil)
4
4
5
5 3 N NH C NH2
R 3 N NH C NH2
R
R 6
6
1 2
1 2
S
S
N O
7 O
7 HN
H

Substituen S CHCl3
Aktivitas Keterangan
R Sifat
antivirus
● 7-COOH ●hidrofil 0 0
● 4-CH3 ●lipofil 8 3,4 ●S CHCl3
> akt. >
● 6-F ●hidrofil 16 39,8 ●S lemak
>
● 7-Cl ●lipofil 29 85 S membrane
>
● Subst. ─ ●Induk + 32 100  akt. >
●Membran virus
 C
C
B
B
6,2
A
A

5,4
Log kadar toksik
Log-6 [toksik]
Butanol
( x
( x1010-6grl/l )
grl/l) 4,6
Amilalkohol
Heksanol
3,8 Heptanol
Oktanol

3,0
3,2 4,0 4,8 5,6 6,4

LogKelarutan
Log 10-6
Kelarutan((xx10 grl/l)
-6 grl/l )

HUBUNGAN KLRT VS AKT. ANTIBAKTERI n‑ALKOHOL

PRIMER TERHADAP B. typhosus (A) DAN S. aureus (B).
GARIS C ADALAH GARIS KEJENUHAN.
 FERGUSON : TERKAIT KURVA GARIS
KEJENUHAN

●Visualisasi kurva :
■ log [toksik] pada 2 macam kuman vs S n-alkohol

■ macam kuman  B. typhosus & S. aureus

● Profil garis kejenuhan :

■ [ senyawa ] di bawah garis kejenuhan  efek 
■ [ senyawa ] di atas garis kejenuhan  efek ─

● Ada titik potong garis :

■ antara  akt. senyawa homolog dan kejenuhan
■ posisi tergantung daya tahan bakteri 57
 KMO KAITAN DENGAN
NOSOPHOBIA ?

 Rasa cemas :
■ terkait apa yang didengar/ diketahui
■ dengan apa yang dirasakan
■ membangun pikiran negatif

58
 STRUKTUR SENYAWA

HOMOLOG (TURUNAN  =) NON HOMOLOG (TURUNAN  ≠ )

STUKTUR  SAMA STRUKTUR  TAK SAMA

● sifat Ki  sama ● peran sifat Fi > sifat Ki
● akt. Biologis  sama ● co. efek narkotik/anestetik sistemik

● Contoh homolog : ● Hipnotik + anestetik

■ n-alkohol ● Penekan SSP
■ ester asam p-hidroksi ● Berlaku teori :
benzoat ■ Overton-Mayer
■ alkyl 4,4’-stlbenediol ■ Wulf-Featherstone
 ∞ukuran mol.
■ Pauling
 pbtk mikrokristal hidrat
 HOMOLOG  ASPEK KELARUTAN  AKT. BIOL.

n-ALKOHOL (NORMAL ALKOHOL), terbagi atas :

n-ALKOHOL ALIFATIK ALKOHOL CABANG

●alifatik  C1 – C7, ●sekunder & tersier

●akt.thd B. typhosus.>> ●SA >  P L/A < alk. primer
●Σ Cmax = 8 (oktanol), alasan : ●contoh heksanol :
■ rantai C >  sifat non polar > ■ primer
■ P L/A >  tembus membrane > ■ sekunder
 akt. > ■ tersier
●ΣC > 8  akt <<, alasan : ■ primer 2x > sek. 5x >
■ SA <;  Scairan luar sel − tersier
■ ∞ transport O  R <
 HOMOLOG (ASPEK KLRT  AKT. BIOL.) ...... lanjutan

HOMOLOG HOMOLOG ESTER

4-n-ALKILRESORSINOL p-HIDROKSI BENZOAT (PHB)

●akt. antibakteri : ●co. n-propil, isopropil, alil

■ thd B. typhosus  beda strktur ?
■ Σ Cmax = 6
●koefisien fenol :
■ co. 4-n-heksilresorsinol ■ isopropil & alil < turunan n propil
■ makna koefesien fenol ?
●akt. antibakteri
■ thd S. aureus ●cabang & ikatan rangkap  +
■ Σ Cmax = 9 ■ nilai P <<
L/A
■ co. 4-n-nonil-resorsinol ■ penembusan membran  <
■ akt. antibakteri  <
●makna fisik :
■ mengapa ik. rangkap +, nilai P < ?
■ senyawa  =
 60
Koefisien 50
Fenol
40
30

20
10

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
 atom karbon pada rantai samping

AKT. ANTIBAKTERI HOMOLOG

4-n-ALKILRESORSINOL THD B. TYPHOSUS
Contoh senyawa berstruktur tidak spesifik yang
dapat berfungsi sebagai insektisida antara lain
adalah fenol, timol, resersinol, kresol,

sebab

respon biologisnya terkait erat dengan aktivitas

termodinamik, bila dosis besar maka aktivitanya
juga besar.

63
 O p - HB
HO C

OH ESTER p - HB

H3C CH2 CH2

n - PROPIL

H3C CH
ISOPROPIL
CH3

H2C C CH2 ALIL

H
 HUB. KOEF. PARTISI (P) VS EFEK ANESTESI SISTEMIK

TEORI OVERTON & MEYER TEORI LEMAK  EFEK ANESTESI

 P  akt. biologis  senyawa  efek narkosis :

 modelnya : ■ reaktivitas   ; S L  + ; efek  +
■ efek hipnotik/anestesi  efek  distribusi senyawa ke jar. sel
■ obat penekan SSP ■ co. : eter  efek +,  mengapa ?
■ sel saraf kand. lemak  >>
 efisiensi anestesi / hipnotik  :
■ P L/A atau
■ Distribusi seny. dalam L/A jar.
■ Hub. akt. anestesi & P L/A  +

TEORI LEMAK  AFINITAS R TEORI LEMAK ∞ SIFAT KI-FI

 tidak menjelas :  uk. mol.  teori Wulf-Featherstone

■ mekanisme kerja biologis ■ ukuran mol.  kelarutan
Hubungan P vs efek anestesi sistemik :
TEORI OVERTON & MEYER

 P (koefisien partisi) berkaitan dengan

aktivitas biologis
 Modelnya :
■ efek hipnotik/anestesi
■ obat penekan SSP

66
Hubungan P vs efek anestesi sistemik :
TEORI LEMAK TERKAIT EFEK
ANESTESI

 senyawa  efek narkosis :

■ reaktivitas   ; S L
 + ; efek  +
 efek  distribusi senyawa ke jararingan sel
■ co. : eter  efek +,  mengapa ?
■ sel saraf kandungan lemak  >>
 efisiensi anestesi / hipnotik  :
■P L/A
atau
67
Hubungan P vs efek anestesi sistemik :
TEORI LEMAK TERKAIT AFINITAS
RESEPTOR

 tidak menjelaskan :
■ mekanisme kerja biologis
■ seny. dg P L/A
>>,  tidak selalu
menimbulkan efek anestesi

68
Hubungan P vs efek anestesi sistemik :
TEORI LEMAK TERKAIT SIFAT KIMIA -
FISIKA

 Ukuran molekul  teori Wulf-Featherston

■ ukuran molekul  kelarutan
 Pembentukan mikrokristal hidrat
■  teori Pauling
■ hidrat  kelarutan  ukuran molekul
senyawa

69
PRINSIP FERGUSON  EFEK ANESTESI SISTEMIK

ASPEK KARAKTER EFEK YANG TIMBUL

SENYAWA

● peran sifat Fi > sifat Ki ● cepat

● struktur  , sifat FI = ;  efek =
● contoh : eter, CHCl3,
nitrogen oksida
● efek narkosis/anestesi sistemik
+
● efek  cadangan O/cairan tubuh
■ cadangan O cairan tubuh  +
■ efek dapat dipertahankan
■ cadangan O  ,  efek 

SENYAWA HOMOLOG MAKNA FISIK

● ada keseimbangan O , antara :

 KONSEP FUHRER  STRUKTUR, KELARUTAN,
AKTIVITAS BIOLOGI

SENYAWA HOMOLOG CONTOH KASUS

  timbul aktivitas  homolog obat penekan SSP

 untuk aktivitas  sama  turunan :
 homolog tinggi  perlu kadar < - alkohol - ester
 profil sesuai  deret ukur : - keton - uretan
■ 1/31, 1/32, 1/33, 1/34,…. 1/3n, - amin - hidrokarbon

FISIK SENYAWA n-ALKOHOL PRIMER

 adanya perubahan sifat  yaitu :  hubungan sifat FI vs  atom C

KONSEP FERGUSON  PENENTU AKT. BIOL.

· ada fasa heterogen :

 fasa eksternal & biofasa/reseptor
● ada keseimbangan distribusi
 obat antar fase

[ fasa eksternal 
 molar toksik =
[ biofasa 

 obat fasa eksternal  dapat diukur,

 obat biofasa  tidak perlu diukur ,  karena ada keseimbangan
 kecenderungan obat meninggalkan fasa 
disebut aktivitas termodinamik
72
 AKT. TERMODINAMIKA ∞ AKT. BIOL.

Penentu :
● Nilai tekanan parsial atau [molar] senyawa yang beri efek biol.
● Nilai perbandingan :
■ Seny. btk uap  tekanan parsial & tekanan uap jenuh
■ Seny. btk cair  [ molar] senyawa beri efek biologis &

kelarutan senyawa

●P parsial
< atau ●P parsial
> atau
● [fasa eksternal] < ● [fasa eksternal] >

Pt/Ps atau St/So < 0,01 Pt/Ps atau St/So berkisar 1 ‑ 0,01
PENGHAMBATAN SUKSINAT DEHIDROGENASE
OLEH SENYAWA DENGAN AKT. TERMODINAMIK

[MOLAR] AKTIVITAS
SENYAWA
HAMBAT 50% TERMODINAMIK
OKSIGEN INTAKE

● Etiluretan 0,65 0,117

● Feniluretan 0,003 0,20
● Propionitril 0,48 0,24
● Valeronitril 0,08 0,36
● Senyawa struktur tak spesifik :

■ akt. biol. sbg inhibitor +

■ penentu akt.  sifat ki-fi tertentu
■ senyawa 1 s/d 4 (etiluretan, feniluretan,
propionitril, valeronitril)
 akt. termodinamika
 karena nilainya > 0,01

● Untuk vanillin :
■ nilai akt. termodinamika < 0,01
Contoh senyawa bentuk gas/uap
STRUKTUR TAK SPESIFIK :

● Obat anestesi sistemik berupa gas/uap :

- etil klorida,
- nitrogen oksida,
- eter,
- kloroform
· isoanestesi bervariasi : 0,05 ‑ 100 %
· Akt. termodinamik variasi : 0,01 ‑ 0,05

76
 HUBUNGAN [ISOANESTESI OBAT ANESTESI]
UAP/GAS, DENGAN AKT. TERMODINAMIK
PADA MANUSIA SEBAGAI BERIKUT :

SENYAWA Puap ANESTESI Ppars a

GAS/UAP % VOL (Pt/Ps)
Ps mm Pt (mm)

Nitrogen oksida 59.300 100 760 0,01

Etil klorida 1.780 5 38 0,02
Etil eter 830 5 38 0,05
Etil-bromida 725 1,9 14 0,02
Kloroform 324 0,5 4 0,0177
CONTOH SENYAWA STRUKTUR TAK
SPESIFIK lanjutan

 Insektisida & bakterisida tertentu, ,

menguap  + :
- timol,
- kresol,
- n‑alkohol,
- resorsinol

78
 HUBUNGAN BAKTERISID INSEKTISIDA TERHADAP
S. TYPHOSA VS AKT. TERMODINAMIKA.

BAKTERISID KELARUTAN (a)

SENYAWA (St), molar (So) molar, 25 0 C (St/So)

Oktanol 0,0034 0,004 0,88

Timol 0,0022 0,0057 0,38
O‑Kresol 0,039 0,23 0,17
Fenol 0,097 0,90 0,11
Resorsinol 3,09 6,08 0,54
Metanol 10,8  0,33

 Homolog n‑alkohol primer :

■ antibakt. Me-OH – Oktanol : 10,8 ‑ 0,0034 molar,
■ akt. termodin 0,33 ‑ 0,88 79
Senyawa di bawah ini bekerja sebagai
penghambat enzim suksinat dehidrogenase
karena mempunyai nilai aktivitas termodinamika
lebih besar 0,01, kecuali :

A. Etiluretan
B. Vanilin
C. Feniluretan
D. Propionitril
E. Valenonitril

80
 O
O
H 2N C
H 2N C
O C 2H 5
OH

AS. KARBAMAT URETAN = ETIL URETAN

O

C6H5 HN C
O C2H5
H3 C CH2 CN

FENIL URETAN PROPIONITRIL = ETIL SIANIDA

O
C

VANILIN = AS. VANILIN

OCH3

OH
EFEK ANESTESI SENYAWA OBAT :

● berlangsung cepat
● dapat dipertahankan :
 bila ada cadangan  (dimana ?)

● ada keseimbangan :
 [ O ] eksternal ≡ [ biofasa ]

● senyawa homolog :
 Σ atom C   aktivitas >

● Fuhrer (seri homolog) : 82

Pernyataan di bawah ini berkaitan dengan
efek anestesi dietil eter, kecuali :

A. Awal kerja obat lambat

B. Diberikan secara inhalasi
C. Efek dapat dipertahankan bila cadangan
masih ada
D. Kadar obat eksternal sama dengan kadar
obat dalam biofasa
E. Respon biologisnya terkait erat dengan
83
Pernyataan di bawah ini berkaitan
dengan efek anestesi suatu molekul obat,
kecuali :

A. Efeknya lambat
B. Efeknya cepat
C. Efek dapat dipertahankan bila cadangan
masih ada
D. Kadar obat eksternal sama dengan kadar
obat dalam biofasa
E. Seri homolog dengan jumlah atom karbon
84
 Model kerja farmakologis
obat dari ASPEK KARAKTER

STRUKTUR STRUKTUR
TIDAK SPESIFIK SPESIFIK
Model kerja farmakologis obat dari aspek karakter :
STRUKTUR TIDAK SPESIFIK

● struktur  (bervariasi) , namun efek sama

 efek  dengan akt. termodin.  perlu dosis besar
 akt. termodin. = ,  efek =
 makna fisik  ada keseimbangan biofasa = fasa eksternal
 bila imbang, akt. termodin. =
 ukur fasa eksternal  cermin biofasa
· senyawa dengan derajat jenuh  =
■ punya akt. termodin.  =
■ derajat efek biologis  sama
■ oki larutan jenuh seny. meski :
☺ struktur ≠
☺ beri efek biologis  sama
● contoh :
■ anestesi sistemik berupa gas, 86
Model kerja farmakologis obat dari aspek karakter :
STRUKTUR SPESIFIK

 efektif pada   <

 Ada keseimbangan  :
 antara biofasa & fasa ekstern
 bila seimbang  akt. max.
 ikatan Ki > kuat struktur tak spes.
 penentu aktivitas :
 sifat Fi & Ki
 umumnya :
 punya struktur dasar  karakteristik +
 senyawa analog  akt. + 87
Model kerja farmakologis obat dari
ASPEK BIOMOL.

SENYAWA SENYAWA
STRUKTUR STRUKTUR
TIDAK SPESIFIK SPESIFIK
Model kerja farmakologis obat dari ASPEK BIOMOL.
SENYAWA STRUKTUR TIDAK SPESIFIK

 Senyawa  bervariasi
 interaksi dg R  tak spesifik
 akt. biologis  sifat fisika :
■ derajat ionisasi
■ kelarutan
■ aktivitas termodinamika
■ tegangan permukaan
■ potensial redoks
 efek biologis O  :
■ akumulasi di R
89
Model kerja farmakologis obat dari ASPEK BIOMOL.
SENYAWA STRUKTUR SPESIFIK

 efek timbul bila O mengikat R spesifik

 mekanisme kerja :
■ pada sistem enzim secara :
 aktivasi, penghambatan,
■ antagonis secara :
 kimia, farmakologi
■ menekan fungsi gen, pada :
 biosintesis asam nukleat, protein.
■ bekerja pada membran, mempengaruhi :
 sistem transpor. 90
 DIMANAKAH INDERA
RASA MAKANAN?

Tergantung usia :
 Usia ≤ 40 tahun, di lidah
 Usia ≥ 40 tahun, pada pikiran

91
SEDIAAN MINUMAN APAKAH
YANG BISA BERFUNGSI
UNTUK MENGOBATI SAKIT
MAAG
Ciri-ciri dari senyawa berstruktur tidak
spesifik adalah sebagai berikut, kecuali :

A. Untuk memberikan respon biologis

diperlukan dalam dosis kecil
B. Senyawa kimianya bervariasi
C. Tidak berinteraksi dengan reseptor yang
spesifik
D. Aktivitas biologisnya dipengaruhi oleh
sifat fisika kimia
E. Efek biologisnya berhubungan langsung
93
Senyawa berstruktur tidak spesifik
mempunyai karakteristik sebagai berikut,
kecuali :

A. Senyawa kimianya bervariasi

B. Tidak berinteraksi dengan reseptor yang
spesifik
C. Aktivitas biologisnya dipengaruhi oleh
sifat fisika kimia
D. Untuk memberikan respon biologis
diperlukan dalam dosis kecil
E. Efek biologisnya berhubungan langsung 94
Senyawa obat berstruktur spesifik
mempunyai karakteristik sebagai berikut,
kecuali :

A. Mempunyai struktur dasar yang khas

B. Efektif dalam dosis yang kecil
C. Interaksi obat dengan reseptor melalui
ikatan kimia
D. Aktivitas biologisnya maksimal bila terjadi
keseimbangan biofasa dan fasa
eksternal
E. Respon biologisnya terkait erat dengan 95
Pernyataan dibawah ini adalah
karakteristik senyawa obat berstruktur
spesifik, kecuali :

A. Mempunyai struktur dasar yang khas

B. Efektif dalam dosis yang kecil
C. Interaksi obat dengan reseptor melalui
ikatan kimia
D. Aktivitas biologisnya maksimal bila
terjadi keseimbangan biofasa dan fasa
eksternal
96
Contoh golongan obat berstruktur
spesifik antara lain adalah golongan
analgesik, antihistamin, diuretika
penghambat MAO,

sebab
golongan senyawa obat tersebut memiliki
struktur dasar yang khas dan apabila
strukturnya berubah maka aktivitasnya
akan berubah.

97
Karakter senyawa berstruktur tidak
spesifik :

1. Respon biologis tergantung pada

besarnya aktivitas termodinamik
2. Untuk memperlihatkan aktivitas
diperlukan dosis besar
3. Tidak berinteraksi dengan reseptor
spesifik
4. Bila terjadi perubahan struktur, maka
aktivitas biologisnya juga berubah 98
PENENTU AKT. BIOL. SENYAWA :

·kereaktifan senyawa
·molekul senyawa dari aspek :
-bentuk,
-ukuran dan
-pengaturan stereoakimia
-distribusi gugus fungsional
-efek induksi dan resonansi
-distribusi elektronik
● interaksi O – R sebagai
penentu aktivitas 99
 CONTOH OBAT STRUKTUR SPESIFIK

 analgesik : morfin  antihistamin : difenhidramin

 diuretika inhibitor MAO : asetazolamid  -adernergik : salbutamol

CATATAN PINGGIR OBAT DIURETIK

Struktur Contoh Struktur kimia variasi

 Tidak mirip  Turunan merkuri organik

 Efek farmakologi =  Turunan sulfamid
 Struktur berubah,  Turunan tiazid
 akt. Tetap  Spironolakton

Adanya modifikasi struktur : Penyebab aktivitas tetap :

 MEKANISME KERJA OBAT DIURETIK

Turunan merkuri org.: klormerodrin Turunan sulfamid : asetazolamid

 ikat gugus SH enzim  hambat enzim karbonik

 Na, K-dependent ATP-ase anhidrase
  dengan produksi energi
 reabsorpsi Na di membran tubulus

Spironolakton : antagonis aldosteron Turunan tiazid : klorotiazid

 keseimbangan elektrolit tubuh  hambat reabsorpsi Na di

tubulus

Simpulan fenomena uraian di atas

 H3COCHN S SO2NH2
OCH3
H2NCONHCH2 CH CH2 Hg . Cl N N

KLOMERODRIN
KLOMERODRIN ASETAZOLAMID

CH3 O
H
Cl N CH3

NH
H2NO2S S O
O2 SCOCH3

HIDROKLOROTIAZID SPIRONOLAKTON
 PEMISAHAN STRUKTUR SPESIFIK &
TAK SPESIFIK  SULIT , KARENA :

 Banyak senyawa struktur spesifik :

Co. : turunan penisilin, di tubuh interaksi dengan
 R tak spesifik
 R terlibat proses pbtk dinding bakteri

 Aktivitas antibakteri ditentukan :

 sifat Ki-Fi (lipofilik, elektronik)
 peran proses distribusi obat
sehingga senyawa dapat mencapai target
 dengan kadar yang cukup besar.
103
PERUBAHAN STRUKTUR SPESIFIK  AKT. BIOL. TERPENGARUH

1. SENYAWA KOLINERGIK
O
+
R
R C O CH2 CH2 N (CH3)3

RR
CH33
CH : Asetilkolin - kolinergik, masa kerja pendek
NH22
NH : Karbamilkolin - kolinergik, masa kerja panjang

2. TURUNAN
HO FENILALANIN
CH CH2NH R
R
OH
HO

CH3 : Epinefrin - menaikkan tekanan darah

CH(CH3)2 : Isoproterenol - menurunkan tekanan darah
104
3. OBAT ANTIKANKER TURUNAN PIRIMIDIN

OH
R
RR
N CH3 : Timin - metabolit normal
F : 5-Fluorourasil - antimetabolit
HO

105
 SAR SENYAWA MULTIPOTEN
SAR SENYAWA MULTIPOTEN

TIPE R ≠ INDUKSI TIPE TIPE UNIT MOLEKUL

MOLEKUL AKTIVITAS GABUNGAN

Antihist pada Aktivitas CNS

antikolinergik

● Antihistamin ● Sekresi H+ ● Antikolinergik

● Antikolinergik ● Motilitas git ● Antihistaminik ↓
● Medriatik  Hilang satu
● α-Adrenergik
● Saliva/keringat ↓

OBAT METABOLISME Amonium

kuarterner +

106
Induksi efek Induksi efek lain Klrt >  akt. -
 SATU SENYAWA  EFEK BIOL. > 1

● Bentuk konformasi unik & lentur

● Bisa berinteraksi dengan R berbeda  contoh

Asetilkolin 2-asetoksisiklo- Histamin

(Ada 2 propilmetilammo- (Ada 3 isomer
konformasi) nium jodida konformasi)

● Tertutup ● Bentuk (+) ● Memanjang (a)

● Memanjang trans ● Memanjang (b)
● Konformasi tertutup

107
 ASETILKOLIN
(PUNYA 2 BENTUK KONFORMASI)

● KONFORMASI TERTUTUP (QUASI RING = CYSOID) :

■ Letak H dari n-metil dekat O dari gugus asetoksi
■ Terjadi ikatan H - intramol  membentuk struktur tertutup
■ Interaksi dengan R nikotinik dari ganglia dan penghubung
saraf otot

● KONFORMASI MEMANJANG PENUH (TRANSOID) :

■ Letak H dari n-metil jauh dng atom O
■ Membentuk struktur memanjang
■ Interaksi dengan R muskarinik dari syaraf post ganglionik
parasimpatik  mudah dihidrolisis enzim asetilkolinesterase

108
 H
H
C H
H C H
+ CH3 H
+ CH3
H H N
H3C O H N
O C C CH3
C C C CH3
C O H H
O H H H
H3C

Bentuk konformasi memanjang ( transoid) Bentuk konformasi tertutup (cisoid)

109
Konformasi asetilkolin ada dua bentuk,
yaitu :

1. Konformasi memanjang (A)

2. Konformasi tertutup (cysoid)
3. Konformasi memanjang (B)
4. Konformasi memanjang penuh (transoid)

110
Asetilkolin bisa berinteraksi dengan
reseptor biologis yang berbeda sehingga
dapat memberikan efek biologis lebih dari
satu,

sebab
asetilkolin mempunyai dua bentuk
konformasi yaitu konformasi tertutup dan
bentuk konformasi memanjang penuh

111
2-ASETOKSISIKLOPROPILMETILAMONIUM JODIDA

● BENTUK (+) TRANS :

■ Letak H dari N-metil dng o asetoksi  jauh dan terpisah
■ Bentuk konformasi memanjang  seperti asetilkolin
■ Derajat kekakuan senyawa > asetilkolin, akt.
Muskarinik 5 x > asetilkolin
■ Isomer (+) trans lebih mudah dihidrolisis esterase 
kecepatan = hidrolisis asetilkolin
■ Akt. Muskarinik isomer (-) trans, (+) cis dan (-) cis),
sangat rendah

112
 - -
I I
H3C CH3 O
H3C CH3
+ +
N O C
N H H3C
H3C CH3
CH3 H
H H H H
O C
O
H H

trans-2-Asetoksisiklopropil cis-2-Asetoksisiklopropil
trimetilamonium iodida trimetilamonium iodida

113
 HISTAMIN

● ISOMER KONFORMASI ADA 3 BENTUK :

■ Memanjang (A)  jarak N imidazol dng N rantai samping
± 4,55 a0
■ Memanjang (B)  jaraknya ± 3,60 a0
■ Tertutup (C)  karena ada ikatan H intramolekul

● STRUKTUR TRIPOLIDIN, SENY. ANTAGONIS H1 :

■ Jarak antar kedua atom N  4,88 ± 0,2 a 0
■ Diduga sebagai antagonis spesifik thd histamin bentuk

konformasi A

● SENYAWA ANTAGONIS H 2 SPT SIMETIDIN : 114

 H H
C
C = CH N HN NCN

N CH2 S CH2CH2NH C NHCH3

4,08± 0,2 Ao N

Triprolidin Simetidin

115
 +
H H NH3 +
H H H NH3
C C
HN C HN C
H H
H
N H H
N
H 4,55 Ao H
3,60 Ao

Bentuk konformasi A Bentuk konformasi B

H CH2
CH2
HN N +
NH2
H
H
Bentuk konformasi C

116
 ISOMER  BM SAMA

OPTIK ( +/- ) DIASTEREOISOMER

(BENTUK CIS/TRANS)

GUGUS ISOMER  LETAK GUGUS ISOMER LETAK

HANYA TERPUNTIR SAJA BERBALIKAN
(BERSEBERANGAN)

LOG P (+) = LOG P (-) LOG Pcis > LOG Ptrans

117
 SENYAWA DENGAN AKTIVITAS MIRIP

● MUSCLE RELAXAN :
■ Kurare
■ Magnesium

● ANTI HIPERTENSI  mekanisme variasi :

■ Memblok ganglion
■ Memblok α-adrenergik
■ Spasmolitik musclelotropik  di CNS

● DIURETIK  VARIASI, sbg spasmogen otot

polos :
■ Asetil kolin, histamin, bradikinin, nor-efinefrin, Ba2+
■ Aktivitas sbg : 118