MAKALAH SONOPHORESIS

TUGAS SISTEM PELEPASAN OBAT

DISUSUN OLEH :

Ilham Rinaldi 1906338421

PROGRAM PASCASARJANA ILMU KEFARMASIAN

UNIVERSITAS INDONESIA

2019
 DAFTAR ISI

DAFTAR ISI ......................................................................................................................... i

BAB I PENDAHULUAN...................................................................................................... 1
1.1 Latarbelakang ........................................................................................................ 1
1.2 Rumusan Masalah .................................................................................................. 2
1.3 Tujuan .................................................................................................................... 2
BAB II PEMBAHASAN ....................................................................................................... 3
2.1 Sonoforesis ............................................................................................................. 3
2.2 Mekasnisme low requency sonophoresis ................................................................ 8
2.3 Kavitasi inersia ....................................................................................................... 9
2.4 Faktor-Faktor yang Mempengaruhi Pemberian Obat dengan Frekuensi Rendah
Sonoforesis ........................................................................................................... 10
BAB III PENUTUP ............................................................................................................ 12
3.1 Kesimpulan .......................................................................................................... 12
DAFTAR PUSTAKA ......................................................................................................... 13
 BAB I
PENDAHULUAN

1.1 Latarbelakang
Dalam beberapa tahun terakhir, skenario penelitian mengarah pada pengembangan
sistem pengiriman obat jenis baru dengan tujuan aktivitas terapi tinggi bersama dengan kepatuhan
pasien. Banyak sistem pemberian obat dikembangkan dengan aktivitas terapi yang lebih baik,
tetapi beberapa komplikasi muncul dengan beberapa sistem pengiriman yang tidak dapat diatasi.
Obat-obatan yang diberikan secara oral mengalami lingkungan yang tidak bersahabat dalam
saluran gastrointestinal (GI), di mana sebagian besar obat terdegradasi dalam kondisi pH yang
bervariasi, atau menghadapi masalah kelarutan, dan yang terpenting metabolisme first-pass. Dalam
kasus pemberian obat secara parenteral, kerugiannya adalah kurangnya pembalikan obat, reaksi
hipersensitivitas, risiko infeksi dan emboli, dan biaya. Beberapa obat terasa lebih pahit, menelan
obat yang pahit dalam pengiriman oral, dan rasa sakit yang terkait dengan jarum dalam pemberian
parenteral membuat kurangnya kepatuhan pasien.
Dari beberapa dekade terakhir, perhatian besar telah difokuskan pada pengembangan
pemberian obat topikal karena sejumlah keunggulan dengan rute ini. Kulit dalam tubuh orang
dewasa rata-rata meliputi permukaan sekitar 2 m2 dan berat total 3 kg; ia menerima sekitar
sepertiga dari sirkulasi darah yang beredar di tubuh. Pemberian obat topikal berarti aplikasi obat
ke kulit untuk efek terlokalisasi, dan dalam sistem pengiriman obat transdermal (TDDS) kulit
digunakan sebagai rute potensial untuk pengiriman tindakan sistemik obat. TDDS adalah salah
satu sistem dengan kepatuhan pasien yang tinggi. Beberapa potensi keuntungan dari rute
transdermal yang ditemukan dibandingkan rute konvensional seperti menghindari proses
metabolisme first-pass, durasi aktivitas yang dapat diprediksi dan diperpanjang, meminimalkan
efek samping yang tidak diinginkan, kegunaan obat paruh-pendek, meningkatkan fisiologis dan
farmakologis respon, menghindari fluktuasi kadar obat, antar dan variasi pasien, dan yang paling
penting, ini memberikan kenyamanan pasien. Namun, ia juga memiliki beberapa kelemahan
seperti kemungkinan efek iritasi lokal, eritema, gatal, dan permeabilitas yang rendah di stratum
korneum. Hambatan utama untuk pengiriman obat dermal dan transdermal adalah karakteristik
permeasi stratum corneum, yang membatasi transportasi obat, membuat rute pemberian ini sering
 2

tidak mencukupi untuk penggunaan medis. Stratum corneum adalah lapisan paling atas epidermis
yang terdiri dari sisa-sisa keratin yang rata, yang pernah aktif membelah sel-sel epidermis, tidak
tembus air dan berperilaku sebagai membran fleksibel yang tangguh. Banyak teknologi dan sistem
telah diselidiki untuk menghindari penghalang ini termasuk elektroforesis, iontophoresis,
penambah permeasi kimia, mikroemulsi, sonoforesis, serta memanfaatkan sistem vesikular seperti
liposom, niosom, etosom, dan transferom, dan salah satu teknik yang paling menjanjikan adalah
salah satu metode fisik dalam peningkatan penetrasi yaitu sonoforesis untuk pengiriman obat
melalui kulit karena obat diberikan secara berkelanjutan atau terkontrol.

1.2 Rumusan Masalah

1. Apa yang dimaksud dengan sonoforesis dalam peningkatan penetrasi?
2. Apa keuntungan sonoforesis dalam peningkatan penetrasi?
3. Bagaimana mekanisme peningkatan penetrasi dengan sonoforesis?

1.3 Tujuan
1. Mengetahui apa itu sonoforesis dalam peningkatan penetrasi?
2. Apa keuntungan sonoforesis?
3. Bagaimana mekanisme peningkatan penetrasi dengan sonoforesis?
 3

BAB II
PEMBAHASAN

2.1 Sonoforesis
Sonophoresis adalah proses yang secara eksponensial meningkatkan penyerapan
senyawa topikal (transdermal delivery) ke dalam epidermis, dermis dan pelengkap kulit.
Sonophoresis terjadi karena gelombang ultrasonik menstimulasi getaran mikro di dalam epidermis
kulit dan meningkatkan energi kinetik keseluruhan molekul penyusun agen topikal. Ini banyak
digunakan di rumah sakit untuk memberikan obat melalui kulit. Apoteker meracik obat dengan
mencampurkannya dengan zat perangkai (gel, krim, salep) yang mentransfer energi ultrasonik dari
transduser ultrasonik ke kulit. Ultrasound mungkin meningkatkan transportasi obat melalui
kavitasi, aliran mikro, dan pemanasan. Sonophoresis juga digunakan dalam Terapi Fisik. Selain
efeknya dalam mengirimkan senyawa ke dalam kulit. Selama Konferensi Bioteknologi Nasional
AAPS di Boston, diadakan 19-21 Juni, sebuah sesi berjudul " Pengiriman Protein Transdermal,
”mengeksplorasi beberapa teknologi yang lebih populer yang digunakan saat ini. Diantaranya
adalah iontophoresis, sonophoresis (ultrasound), dan microneedles. Semua pendekatan ini
meningkatkan pemberian obat transdermal dengan meningkatkan permeabilitas kulit dan
memungkinkan transmisi molekul besar. Sonophoresis, atau ultrasound, menciptakan lubang di
kulit, dan memungkinkan cairan mengalir ke dalam atau keluar dari tubuh. "Ketika suara
dipancarkan pada frekuensi tertentu, gelombang suara mengganggu lapisan ganda lipid," kata
Mitragotri. Dia menunjukkan bahwa rentang frekuensi ultrasonik yang ideal untuk pengiriman
transdermal adalah 50-60 KHz. "Semakin tinggi frekuensinya, semakin tersebar transmisi".
Keuntungan dalam penggunaan sonophoresis yaitu:
 Menghindari penyerapan gastrointestinal karena pH, interaksi enzimatik, makanan obat.
 Menghindari efek "fisrt pass 'hati
 Menghindari risiko dan ketidaknyamanan terapi parenteral
 Mengurangi dosis harian, dengan demikian, meningkatkan kepatuhan pasien
 Penghentian cepat efek obat dari efek obat dengan menghilangkan aplikasi obat dari
permukaan kulit.
 Identifikasi cepat dari obat dalam keadaan darurat.
 4

 Penghapusan bahaya dan kesulitan i.v, infus atau injeksi I.M.

 Meningkatkan efikasi terapeutik, mengurangi efek samping karena optimalisasi profil
waktu konsentrasi darah dan menghilangkan masuknya obat ke dalam sirkulasi sistemik.
 Memberikan aktivitas yang dapat diprediksi selama durasi yang lama dan kemampuan
untuk mendekati kinetika orde nol.
 Peningkatan kontrol konsentrasi obat dengan indeks terapeutik kecil.
 Meminimalkan variasi antar dan intrapatient
 Kesesuaian untuk administrasi diri.
Sonophoresis, juga bernama ultrasound atau fonoforesis mengacu pada pengangkutan
obat ke dalam dan melalui kulit setelah penerapan ultrasound. Gelombang ultrasonik dihasilkan
oleh sinyal listrik, yang diperkuat dan dikirim ke tanduk transduser ultrasonik. Ketika sinyal listrik
mencapai tanduk, sinyal listrik diubah menjadi gelombang mekanis oleh kristal piezoelektrik, yang
terletak di ujung transduser, dan ditransmisikan ke media kopling. Dalam aplikasi topikal, media
kopling ditempatkan pada kulit (Gambar 1). Amplitudo dan frekuensi penggunaan ultrasound
mempengaruhi osilasi gelombang suara yang menyebabkan perubahan permeabilitas kulit yang
berbeda. Dengan demikian, amplitudo dan frekuensi merupakan parameter penting, di mana
amplitudo mengacu pada perpindahan tanduk ultrasonik selama setiap setengah siklus dan
frekuensi terkait dengan berapa kali ujung dipindahkan per detik (Polat et al., 2011).

Gambar 1 representasi skematis aplikasi ultrasound frekuensi rendah pada permukaan kulit
 5

Frekuensi ultrasonik dapat berkisar dari 20 kHz hingga 16 MHz, tetapi biasanya frekuensi
rendah (20-100 kHz) dan ultrasonik tinggi (1-16 MHz), yang memiliki efek kavitasil tinggi,
diterapkan untuk pengiriman obat di kulit. Kavitasi dianggap sebagai mekanisme utama yang
bertanggung jawab untuk peningkatan permeabilitas kulit, terutama ketika menggunakan
ultrasonik frekuensi rendah (Polat et al., 2011).
Dengan demikian, aplikasi pada kulit ultrasound frekuensi rendah menghasilkan
gelembung yang lebih besar daripada aplikasi frekuensi tinggi. Penerapan ultrasound pada
frekuensi di atas 0,6 MHz, misalnya, menghasilkan gelembung dengan radius kurang dari 1 μm
(Polat et al., 2011), mampu memasuki SC dan menginduksi disorganisasi lapisan lipid,
meningkatkan permeabilitas lapisan kulit. Di sisi lain, penerapan Ultrasound frekuensi rendah,
antara 20 dan 100 kHz, menghasilkan gelembung dengan radius antara 10 dan 150 μm, yang terlalu
besar untuk memasuki SC (Polat et al., 2011).
Berbagai aplikasi sonoforesis pada TDD dirangkum dalam Tabel 1.
Tabel 1. Studi menggunakan sonoforesis di TTD
6
Tabel 1. Lanjutan
7
 8

2.2 Mekasnisme low requency sonophoresis

Perhatian yang signifikan telah dicurahkan untuk memahami mekanisme frekuensi rendah
sonofocis. Kavitasi akustik, pembentukan dan keruntuhan rongga gas, telah terbukti bertanggung
jawab untuk sonoforesis frekuensi rendah. Kavitasi berasal dari pertumbuhan inti kavitasi sebagai
respons terhadap fluktuasi tekanan osilasi selama kavitasi. Selama sonoforesis frekuensi rendah,
kavitasi sebagian besar diinduksi dalam media kopling (cairan hadir antara transduser ultrasonik
dan kulit. Jari-jari maksimum yang dicapai oleh gelembung kavitasi gratis berkaitan dengan
frekuensi dan amplitudo tekanan akustik. Di bawah kondisi yang digunakan untuk sonoforesis
frekuensi rendah (f ~ 20-100 kHz dan amplitudo tekanan ~ 1-2,4 bar), jari-jari gelembung
maksimum diperkirakan antara 10 dan 100 μm.
Dua jenis kavitasi, stabil atau inersia, telah dievaluasi perannya dalam sonoforesis. Kavitasi
yang stabil berhubungan dengan pertumbuhan periodik dan osilasi gelembung, sedangkan kavitasi
inersia berhubungan dengan pertumbuhan yang hebat dan runtuhnya gelembung kavitasi.
Menggunakan spektroskopi akustik, kavitasi stabil dan inersia telah dikuantifikasi.
Ketergantungan keseluruhan kavitasi inersia pada intensitas ultrasound ditemukan serupa dengan
peningkatan konduktivitas. Secara khusus, intensitas ultrasound di atas nilai ambang diperlukan
sebelum memulai kavitasi inersia diamati. Ambang ini sesuai dengan amplitudo tekanan minimum
yang diperlukan untuk menginduksi pertumbuhan yang cepat dan keruntuhan inti kavitasi. Di luar
ambang ini, white noise (indikator kavitasi inersia) meningkat secara linier dengan intensitas
ultrasonik, meskipun pada intensitas apa pun, aktivitas kavitasi inersia menurun dengan cepat
dengan frekuensi ultra-suara. Intensitas ambang untuk terjadinya kavitasi inersia meningkat
dengan meningkatnya frekuensi ultrasound. Ketergantungan ini mencerminkan fakta bahwa
pertumbuhan gelembung kavitasi menjadi semakin sulit dengan meningkatnya frekuensi
ultrasound. Tezel et al. menunjukkan bahwa terlepas dari intensitas dan frekuensi, peningkatan
konduktivitas kulit berkorelasi secara universal dengan ukuran yang sebanding dengan total energi
energi akustik. Data ini menunjukkan peran kuat yang dimainkan oleh kavitasi inersia dalam
sonoforesis frekuensi rendah.
Kavitasi inersia terjadi pada media kopling massal dan juga dekat permukaan kulit.
Kavitasi inersia di kedua lokasi berpotensi bertanggung jawab atas peningkatan konduktivitas.
Tiga mekanisme dimana peristiwa kavitasi inersia dapat meningkatkan permeabilitas SC diusulkan
 9

Ini termasuk gelembung yang runtuh secara simetris dan memancarkan gelombang kejut,
yang dapat mengganggu lapisan ganda lipid SC, dan yang runtuh secara asimetris dan
menimbulkan microjet akustik yang berdampak pada SC. Dampak microjets juga mungkin
bertanggung jawab atas gangguan lipid bilayer SC. Microjets yang dihasilkan dari runtuhnya
gelembung di dekat permukaan SC juga berpotensi menembus ke SC dan mengganggu struktur.
Kavitasi inersia di sekitar permukaan pada dasarnya berbeda dari yang jauh dari
permukaan. Secara khusus, keruntuhan gelembung kavitasi bola dalam larutan curah simetris dan
menghasilkan pembentukan gelombang kejut. Gelombang kejut ini berpotensi mengganggu
struktur lapisan ganda lipid. Namun, amplitudo gelombang kejut berkurang dengan cepat dengan
jarak. Gelembung kavitasi bermigrasi di bawah pengaruh medan ultrasound terhadap batas dan
runtuh di dekat batas tergantung pada kedekatannya dengan permukaan. Runtuhnya gelembung-
gelembung kavitasi di dekat batas bersifat asimetris karena perbedaan dalam kondisi-kondisi
sekitarnya yang menimbulkan pembentukan microjet cair yang diarahkan ke permukaan. Diameter
microjet jauh lebih kecil dari pada jari-jari gelembung maksimum dan kecepatan diharapkan dalam
kisaran 50-180 m/s.
Tezel et al. mengevaluasi efek keruntuhan bola serta microjet pada peningkatan
permeabilitas kulit (Tezel dan Mitragotri 2003). Mereka menyimpulkan bahwa kedua jenis
peristiwa kavitasi mungkin bertanggung jawab untuk sonoforesis dan sekitar 10 runtuh / s / cm2
dalam bentuk bola runtuh atau mikrojet di dekat permukaan tulang korneum dapat menjelaskan
peningkatan konduktivitas yang diamati secara eksperimental.

2.3 Kavitasi inersia

Kemungkinan kavitasi inersia meningkat dengan penurunan frekuensi dan penurunan
tekanan puncak-negatif. Untuk kavitasi inersia, frekuensi yang lebih rendah memberi gelembung
lebih banyak waktu untuk tumbuh dalam siklus ekspansi (ekspansi cepat dari gelembung gas) dan
akibatnya menghasilkan keruntuhan yang lebih hebat selama siklus kompresi (runtuhnya
gelembung gas). Hancurnya gelembung kavitasi dapat menghasilkan gelombang kejut di sebagian
besar cairan atau jet mikro yang berasal dari kolapsnya gelembung asimetris yang menyebabkan
celah pada membran di dekat batas. Gambar 2. secara skematis menunjukkan gelombang kejut dan
jet mikro yang dihasilkan oleh peristiwa kavitasi inersia. Runtuhnya bola pada gelembung
menghasilkan inti bertekanan tinggi yang memancarkan gelombang kejut dengan amplitudo
melebihi 10 kbar. Ketika sebuah gelembung runtuh secara asimetris di dekat batas, ia umumnya
 10

menghasilkan mikro-jet berkecepatan tinggi yang terdefinisi dengan baik. Penyebaran gelembung
mikro tergantung pada permukaan pertemuan gelembung. Jika permukaan lebih besar dari ukuran
resonansi gelembung (diameter 1 ~ 100um pada 20 ~ 500 kHz), keruntuhan yang dihasilkan akan
dalam bentuk mikro-jet.

Gambar 2. Tiga mode yang memungkinkan di mana kavitasi inersia dapat meningkatkan permeabilitas SC: (a) keruntuhan bulat
dekat permukaan SC memancarkan gelombang kejut, (b) dampak mikro-jet akustik pada permukaan SC, dan (c) jet mikro secara
fisik menembus ke dalam SC (Tezel et al. 2003)

2.4 Faktor-Faktor yang Mempengaruhi Pemberian Obat dengan Frekuensi Rendah

Sonoforesis

Seperti yang ditunjukkan pada bagian mengenai mekanisme, kavitasi tampaknya menjadi
mekanisme utama dalam sonoforesis. Dengan demikian, faktor-faktor yang memfasilitasi kavitasi
akan menjadi faktor kunci yang mempengaruhi pemberian obat. Faktor pertama adalah rasio
frekuensi dan tekanan fraksional langka-puncak (juga disebut tekanan puncak-negatif)
sebagaimana dijelaskan dalam indeks mekanis (MI). Karena frekuensi rendah dan tekanan
fraksional tinggi meningkatkan MI, kavitasi inersia lebih mungkin terjadi pada sonoforesis
frekuensi rendah. Ketika frekuensinya cukup rendah, bidang akustik yang diberikan dapat
dianggap sebagai medan kuasi-statis. Jika gelembung kecil dapat dengan cepat tumbuh dan runtuh
 11

dengan paparan tekanan fraksi kuasi-statis, aktivitas gelembung ini dapat dikaitkan dengan
kavitasi inersia atau keruntuhan gelembung asimetris. Sonoforesis frekuensi rendah telah menjadi
topik penelitian ekstensif selama 20 tahun terakhir. Sonoforesis frekuensi rendah dapat
meningkatkan transportasi berbagai obat dengan berat molekul rendah (termasuk aldosteron,
kortikosteron, estradiol, histamin, manitol, asam salisilat, dan sukrosa) serta obat dengan berat
molekul tinggi (seperti sebagai heparin dan insulin). Mereka juga menemukan bahwa rasio
peningkatan yang disebabkan oleh sonoforesis frekuensi rendah (20 kHz) adalah 1000 kali lipat
lebih tinggi daripada yang disebabkan oleh sonoforesis terapeutik (1-3 MHz). Hasil beberapa
penelitian menunjukkan bahwa efisiensi yang lebih besar dari sonoforesis frekuensi rendah
dibandingkan dengan frekuensi tinggi sonoforesis berasal dari peningkatan kejadian peristiwa
kavitasi. Jarak antara permukaan transduser dan permukaan kulit juga disebutkan sebagai faktor
yang mempengaruhi TDD oleh ultrasound di beberapa artikel. Namun, tekanan puncak negatif
menurun dengan meningkatnya jarak, dan karenanya kemungkinan kavitasi menurun. Lebih
penting lagi, tingkat kavitasi yang terjadi bisa menjadi faktor kedua yang mempengaruhi
kemanjuran TDD oleh ultrasound, karena gelembung kavitasi nukleasi dan runtuh pada permukaan
SC cenderung membuat kontribusi yang signifikan untuk permeabilisasi SC karena kedekatannya.
Tezel et al. (2003) menyarankan bahwa hanya kavitasi yang terjadi dalam jarak 50 μm dari
permukaan kulit yang dapat secara efektif meningkatkan permeabilitas kulit. Faktor ketiga dan
keempat yang mempengaruhi kemanjuran TDD oleh ultrasound adalah viskositas dan komposisi
fase gas dan cairan obat di mana zat dilarutkan. Dalam medium kental, tekanan yang lebih tinggi
diperlukan untuk menyebabkan kavitasi inersia karena media kental melepaskan energi mekanik
dengan redaman. Di sisi lain, zat terlarut sangat jenuh dengan gas dapat mengalami kavitasi dengan
gangguan ultrasonik kecil karena gelembung gas kecil dapat bertindak sebagai inti kavitasi. Dalam
studi terbaru, Park et al. digunakan bahkan agen kontras ultrasound, yang dirancang microbubbles
dari distribusi ukuran tertentu, untuk meningkatkan induksi kavitasi. Studi lebih lanjut akan
diperlukan untuk menarik kesimpulan yang pasti tentang faktor.
 12

BAB III
PENUTUP

3.1 Kesimpulan
1. Sonophoresis adalah proses yang secara eksponensial meningkatkan penyerapan senyawa
topikal (transdermal delivery) ke dalam epidermis, dermis dan pelengkap kulit.
Sonophoresis terjadi karena gelombang ultrasonik menstimulasi getaran mikro di dalam
epidermis kulit dan meningkatkan energi kinetik keseluruhan molekul penyusun agen
topikal. Ini banyak digunakan di rumah sakit untuk memberikan obat melalui kulit.
2. Sonoforesis memili keuntungan seperti menghindari penyerapan gastrointestinal karena
ph, interaksi enzimatik, makanan obat, Menghindari efek "fisrt pass 'hati, Menghindari
risiko dan ketidaknyamanan terapi parenteral, Mengurangi dosis harian, dengan demikian,
meningkatkan kepatuhan pasien, Penghentian cepat efek obat dari efek obat dengan
menghilangkan aplikasi obat dari permukaan kulit, Identifikasi cepat dari obat dalam
keadaan darurat, Penghapusan bahaya dan kesulitan i.v, infus atau injeksi I.M,
Meningkatkan efikasi terapeutik, mengurangi efek samping karena optimalisasi profil
waktu konsentrasi darah dan menghilangkan masuknya obat ke dalam sirkulasi sistemik,
Memberikan aktivitas yang dapat diprediksi selama durasi yang lama dan kemampuan
untuk mendekati kinetika orde nol, Peningkatan kontrol konsentrasi obat dengan indeks
terapeutik kecil, Meminimalkan variasi antar dan intrapatien dan Kesesuaian untuk
administrasi diri.
3. Sonophoresis, atau ultrasound, menciptakan lubang di kulit, dan memungkinkan cairan
mengalir ke dalam atau keluar dari tubuh. Frekuensi ultrasonik dapat berkisar dari 20 kHz
hingga 16 MHz, tetapi biasanya sonoforesis frekuensi rendah (20-100 kHz) dan sonoforesis
frekuensi tinggi (1-16 MHz), yang memiliki efek kavitasil tinggi, diterapkan untuk
pengiriman obat di kulit. Kavitasi dianggap sebagai mekanisme utama yang bertanggung
jawab untuk peningkatan permeabilitas kulit, terutama ketika menggunakan ultrasonik
frekuensi rendah.
 13

DAFTAR PUSTAKA

Polat, Baris E., Douglas Hart., Robert Langer., and Daniel Blanksctein. 2011. Ultrasound-
Mediated Transdermal Drug Delivery: Mechanisms, Scope, And Emerging Trends. J
Control Release. 152(3): 330–348. doi:10.1016/j.jconrel.2011.01.006.

Zoreca, Barbara., Jure Jelencb., Damijan Miklavcic., Nataša Pavšelj. 2015. Ultrasound and electric
pulses for transdermal drug delivery enhancement: Ex vivo assessment of methods with in
vivo oriented experimental protocols. International Journal of Pharmaceutics 490 (2015)
65–73

Dragicevic Nina and Howard I. Maibach. 2017. Percutaneous Penetration Enhancers Physical
Methods in Penetration Enhancement. Springer. California: San Francisco.

Petrilli Requel and Renata Fonseca Vianna Lopez. 2018.Physical methods for topical skin drug
delivery: concepts and applications. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences.
54(Special):e01008.

Tezel A, Sens A, Mitragotri S. 2003. Description of trans- dermal transport of hydrophilic solutes
during low- frequency sonophoresis based on a modified porous pathway model. J Pharm
Sci 92(2):381–393