UNIVERSITAS PANCASILA

PROGRAM MAGISTER ILMU KEFARMASIAN

MAKALAH
SKIN PENETRATION

Oleh

APRILIA FATMA ELY

NPM: 5416221076

JAKARTA
2017
 TEKNIK PENINGKATAN PENETRASI KULIT

1. Latar Belakang
Penggunaan rute transdermal sudah ada sejak tahun 1800-an. Kenaikan
pesat nilai pasarnya menyebabkan pengiriman obat transdermal menjadi salah
satu sektor dengan pertumbuhan tercepat dalam industri farmasi. Ada banyak
minat menggunakan kulit sebagai tempat aplikasi obat yang baik untuk efek
lokal maupun sistemik. Kulit merupakan penghalang yang sangat baik untuk
penetrasi obat dan biasanya perlu menggunakan strategi peningkatan [1].
Selanjutnya, aplikasi topikal melewati penonaktifan sistemik obat-obatan dan
meminimalkan ketidakcocokan gastrointestinal dan potensi risiko toksikologi
[2]. Berbagai teknologi telah dikembangkan untuk memotong jalur atau
memodulasi fungsi penghalang kulit dan memungkinkan pelepasan obat yang
lebih mudah ke dalam mikrosirkulasi dermal;Ini bisa dikategorikan menjadi
pendekatan fisik dan kimia [3].

Keuntungan Obat Pengiriman Transdermal/Advantages Of Transdermal Drug

Delivery (Tdds)

Beberapa kelebihan TDDS rute konvensional adalah sebagai berikut:

Hindari risiko dan ketidaknyamanan terapi intravenal
Biasanya memberi sedikit kemungkinan overdosis atau underdosis
Izinkan efek lokal dan sistemik [4]
Mengurangi frekuensi dosis
Menghindari eliminasi hepatic pertama dan gastrointestinalgangguan
Sistem pengiriman obat noninvasif
Meningkatkan respon fisiologis dan farmakologis [5]
Penurunan fluktuasi kadar obat dalam plasma
Izinkan penghentian mudah
Pemanfaatan calon obat dengan waktu paruh pendek dan indeks terapeutik
rendah
Penurunan frekuensi pemberian dosis dan kepatuhan pasien [6]
 PENDEKATAN FISIK

Iontophoresis
Iontophoresis adalah proses untuk meningkatkan permeasi zat terapeutik yang
diterapkan secara topikal melalui kulit dengan menggunakan arus listrik. [7] Obat
ini dioleskan di bawah elektroda dengan muatan yang sama seperti obatnya, dan
suatu alat perhitungan eletroda yang tak biasa diposisikan di tempat lain pada
tubuh. Elektroda aktif secara efektif mengusir zat aktif dan memaksanya ke dalam
kulit. [8] Peningkatan penetrasi obat oleh iontophoresis dapat disebabkan oleh
mekanisme berikut:
i) Mekanisme pertama mengusulkan bahwa obat tersebut dipaksa
melintasi kulit dengan tolakan elektronik sederhana dengan tekanan
serupa. Obat anionik bisa melintas/melewati kulit dengan menggunakan
elektroda kerja yang bermuatan negatif. Demikian pula, obat kationik
dapat melewati kulit saat elektroda bermuatan positif digunakan. [9]
ii) Penjelasan kedua menunjukkan bahwa arus listrik meningkatkan
permeasi dengan menghambat kemampuan kulit untuk melakukan
fungsi penghalang pelindungnya. [10]
iii) Yang ketiga menyatakan bahwa iontophoresis menyebabkan air,
penambah penetrasi yang sangat efektif, untuk memasuki stratum
korneum (SC) oleh elektrosmosis. [11]

Ektoptopesis transdermal akan sangat berguna dalam pengiriman obat hidrofilik

yang diproduksi oleh bioteknologi (peptida dan oligonukleotida). pengiriman
Iontophoretic obat akan resmi benefi dalam pengobatan gangguan kulit seperti
kanker kulit, psoriasis, dermatitis, bekas luka hipertrofik. [12] Telah banyak
digunakan untuk mengobati kondisi mata, telinga, hidung, gigi, dan mulut. Ini telah
digunakan untuk ekstraksi analit (seperti glukosa) dari tubuh. [13] Elektroporasi
Elektroporasi adalah metode penyempurnaan listrik lain yang melibatkan penerapan
jalur pendek (mikrodetik atau milidetik), tegangan tinggi (50-1000 volt) ke kulit.
Mekanisme penetrasi adalah pembentukan pori-pori transien karena pulsa listrik
yang kemudian memungkinkan terjadinya makromolekul dari luar sel ke ruang
intraselular melalui kombinasi proses seperti difusi dan elektroforesis. [14]
Makromolekul yang lebih besar juga telah disampaikan melalui elektroporasi,
termasuk insulin, [15] vaksin, [16] oligonukleotida, [17] dan mikropartikel. [18]
Beberapa model senyawa seperti calcein [19] dan LHRH [20] juga telah dipelajari
untuk meningkatkan penyerapan transdermal melalui elektroporasi.

Mikroporasi
Mikroporasi melibatkan penggunaan (microneedles jarum-jarum kecil yang
dioleskan ke kulit sehingga menembus pada stratum korneum dan meningkatkan
permeabilitas kulit. Microneedles adalah jarum yang tingginya 10 sampai 200 m
dan lebarnya 10 sampai 50 m [21]. Microneedles tidak merangsang saraf, jadi
pasienTidak mengalami rasa sakit atau ketidaknyamanan. Mikroneedles biasanya
menyoroti obat yang dilapisi dengan silikon padat atau lubang, jarum-jarum obat
yang dilapisi obat. [22]

Panas
Panas meningkatkan permeasi kulit dengan meningkatkan sirkulasi cairan
tubuh, permeabilitas dinding pembuluh darah, permeabilitas membran yang
membatasi kadar, dan kelarutan obat, sehingga memudahkan transfer obat ke
sirkulasi sistemik. Ketika panas diterapkan, energi kinetik molekul obat, protein,
lipid, dan karbohidrat diketahui meningkat pada membran sel. Selain itu, kelarutan
obat baik di tempelan maupun di dalam kulit bisa meningkat dengan kenaikan suhu.
Pengaruh suhu pada fentanyl fluks transdermal in vitro diperkirakan pada
suhu 32 dan 37 C. Fluks obat kira-kira dua kali lipat selama kisaran 5 . Studi
lebih lanjut menunjukkan bahwa perubahan suhu sekitar 5 C diperlukan untuk
menyebabkan perubahan terukur permeabilitas membran sel. Panas juga dapat
menyebabkan perubahan sifat fisiokimia dari tambalan, berkeringat, dan
peningkatan hidrasi kulit sehingga terjadi penyebaran obat-obat. [23]
Suntikan tanpa jarum Injeksi tanpa jarum suntik melibatkan metode pain
free (pemberian obat bebas nyeri) pada kulit. Teknik ini melibatkan partikel cair
atau padat pada kecepatan supersonik melalui stratum korneum. [24]
Mekanismenya melibatkan pemaksaan kompresi gas seperti helium atau nitrogen
melalui pipa semprot (mulut pipa) dengan partikel obat yang dihasilkan yang
masuk dalam aliran, yang dilaporkan melakukan perjalanan dengan kecepatan yang
cukup untuk penetrasi kulit. [25] Masalah pada teknik ini yakni mencakup biaya
perkembangan tinggi untuk perangkat dan bentuk sediaan dan ketidakmampuan
memprogram atau mengendalikan pengiriman obat untuk mengimbangi perbedaan
antara permeabilitas kulit. [26]

Medicated tattoos
Medicated tattoos adalah modifikasi dari tato temporer yang mengandung
obat obat aktif untuk pengiriman transdermal. Tato obat sangat menarik dan
menyenangkan untuk dipakai dan diaplikasikan dengan membasahi air dan
menekan kulit. Tato tersebut mengandung lapisan obat, lapisan desain berwarna,
dan lapisan perekat yang mengikat kulit. [13] Tidak ada durasi terapi yang telah
ditentukan. Pabrik menyediakan bagan warna yang bisa dibandingkan dengan
warna tato pasien untuk menentukan kapan tato harus dilepas. [3] Ini memberikan
indikasi visual bahwa obat tersebut diserap ke dalam kulit. Setelah penyerapan, tato
secara bertahap memudar dan tidak menimbulkan rasa sakit untuk dihilangkan
secara sederhana dengan menggunakan astringen yang mengandung isopropyl
alcohol.Obat yang digunakan dalam prototip tato obat meliputi asetaminofen,
vitamin C, dll. [6]

Pressure wave
 Pressure wave yang dihasilkan oleh radiasi laser yang intens, dapat
meremehkan stratum korneum serta membran sel. Gelombang tekanan hanya
diaplikasikan untuk waktu yang sangat singkat (100ns-1s). Diperkirakan bahwa
gelombang tekanan membentuk jalur kontinyu atau hidrofilik di seluruh kulit
karena perluasan domain lacunae di stratum korneum. Sebuah gelombang tekanan
cukup untuk memperbaharui stratum korneum dan memungkinkan pengangkutan
makromolekul ke dalam epidermis dan dermis.
Selain itu, obat yang dikirim ke epidermis bisa masuk ke pembuluh darah
dan menghasilkan efek sistemik. [27] Sebagai contoh; Insulin yang diberikan oleh
gelombang tekanan menghasilkan penurunan kadar glukosa darah selama berjam-
jam. [28] Penerapan gelombang tekanan tidak menimbulkan rasa sakit atau
ketidaknyamanan dan fungsi penghalang stratum korneum selalu baik. [27]

Sonophoresis
Sonophoresis adalah teknik yang melibatkan penggunaan energi ultrasonik
untuk meningkatkan penetrasi kulit zat aktif. [30] Peningkatan transdermal sangat
signifikan pada rezim frekuensi rendah (20 KHz <f <100 KHz) dibandingkan saat
diinduksi oleh ultrasound frekuensi tinggi. [31] Parameter ultrasound seperti durasi
pengobatan, intensitas, panjang getar, dan frekuensi semuanya diketahui
mempengaruhi penyerapan perkutan dengan frekuensi yang paling penting. [32]
Mekanisme permeasi kulit transdermal melibatkan terganggunya lipase stratum
corneum dengan pembentukan rongga gas, sehingga memungkinkan obat melewati
kulit. [33] Sonophoresis agen hipotensi dan papain telah digunakan dalam
pengobatan penyakit mata. Beberapa antibiotik termasuk tetrasiklin, biomisin, dan
penisilin telah diberikan secara sonophoret untuk terapi penyakit kulit. [34]

MagnetoPhoresis
Istilah "genetophoresis" digunakan untuk menunjukkan penerapan medan
magnet dan bertindak sebagai penggerak eksternal untuk meningkatkan pemberian
obat di kulit. Ini menginduksi perubahan struktur kulit yang dapat menyebabkan
peningkatan permeabilitas. [35] Magnetoliposom terdiri dari nanopartikel magnetik
yang dibungkus oleh bilayer fosfolipid yang dapat berhasil diterapkan untuk sistem
pengiriman obat, penanda resonansi magnetik untuk diagnosis kanker, dan terapi
kanker termal. [13]

Radiofrekuensi
Radiofrekuensi melibatkan paparan kulit ke arus bolak-balik frekuensi
tinggi 100 KHz yang menghasilkan pembentukan microchannels yang diinduksi
panas di membran sel. Tingkat pengiriman obat dikendalikan oleh jumlah dan
kedalaman microchannels yang terbentuk, yang bergantung pada sifat
mikroelektron dalam kontaknya dengan kulit selama perawatan. [36] Percobaan
pada tikus telah menunjukkan perangkat meningkatkan pelepasan granisetron HCl.
Pelepasan kulit oleh hormon testosteron dan hormon pertumbuhan manusia sedang
berlangsung dengan menggunakan perangkat ini. [37]

PENDEKATAN KIMIA

Penggunaan Peningkat Permeasi

Penggunaan peningkat penetrasi memfasilitasi penyerapan obat dengan

mengubah sifat penghalang stratum korneum. Penambah permeasi harus bersifat
farmakologis inert, tidak beracun, tidak mengandung alkohol, tidak alergi, tidak
berbau, tidak berasa, tidak berwarna, kompatibel dengan kebanyakan obat dan
eksipien, tidak mahal, dan memiliki sifat pelarut yang baik. [38] Berbagai kelas
peningkat penetrasi termasuk alkohol dan poliol (etanol, propilen glikol), surfaktan
(Tween, Span, SLS), asam lemak (asam oleat), amina dan amida (Azone, N-
methylpyrrolidone), terpen (limonene) sulfoksida (dimetilsulfoksida ), Ester
(isopropylmyristate) dikembangkan selama dua dekade terakhir. [13,39]
 Peningkat permeasi ini dapat meningkatkan permeabilitas kulit dengan
berbagai mekanisme, termasuk interaksi dengan lemak antarsel terkemuka untuk
mengganggu pengaturan dan meningkatkan ketidakstabilannya, [40] ekstraksi lipid
dari stratum korneum, perpindahan air, pelonggaran sel horny, delaminasi stratum
korneum, [ 41] meningkatkan kelarutan dan meningkatkan partisi menjadi stratum
korneum, [42] interaksi dengan protein interseluler, dan denaturasi keratin. [43]

Pendekatan Prodrug
Prodrugs adalah derivat obat aktif terapeutik yang tidak aktif. Sebuah
prodrug mengalami metabolisme untuk menghasilkan obat aktif terapeutik. Sebuah
prodrug lebih bersifat lipofilik daripada obat induk dan memiliki sifat fisikokimia
yang berbeda. [44] Prodrug yang berbeda dikembangkan untuk estradiol dan
perangkat "Transdermal Bioactive Hormone Delivery" dikembangkan berdasarkan
hasil. Tingkat pelepasan Estradiol dari Transdermal Bioactive Hormone Delivery
bergantung pada panjang rantai kelompok ester pada posisi ke 17. [45] Senyawa
alkil ester dari ketorolac yang memiliki lipofilikitas optimum dapat memperbaiki
pengiriman ketorolac transdermal. [46] Selain itu, pendekatan prodrug adalah cara
yang sangat layak untuk meningkatkan permeasi kulit Protein / obat peptida. [47]
 PENINGKATAN DENGAN PENDEKATAN LAINNYA

Supersaturasi
Ini adalah sarana untuk meningkatkan penetrasi kulit tanpa mengubah
struktur stratum korneum. Mekanismenya didasarkan pada peningkatan aktivitas
termodinamika obat.

Air Sebagai Penambah Penetrasi

Hidrasi stratum korneum adalah salah satu langkah utama untuk
meningkatkan penetrasi permeant hidrofilik dan lipofilik. [41] Air bebas di dalam
jaringan bisa mengubah kelarutan permeant di stratum korneum dan karenanya,
dapat memodifikasi partisi dari pembawa ke dalam membran. [49] Peningkatan
hidrasi kulit bisa membengkak dan membuka struktur kompak stratum korneum,
yang menyebabkan peningkatan penetrasi. [2]

PENDEKATAN FORMULASI

Peningkatan penetrasi dengan pendekatan formulasi khusus terutama

didasarkan pada penggunaan pembawa koloid. Partikel berukuran submicron
dimaksudkan untuk mengangkut molekul aktif yang terperangkap ke dalam kulit.
Pembawa tersebut meliputi liposom, transferosom, etosom, niosom, nanoemulsi,
dan nanopartikel padat-lipid. [21] Liposom telah dipromosikan sebagai cara lain
untuk meningkatkan pengiriman obat transdermal. Ini adalah mikroskopis bilayer
vesikel dan biasanya terbuat dari fosfolipid dan kolesterol. Mereka mengandung
bagian hidrofilik dan lipofilik dan dapat berfungsi sebagai pembawa untuk obat
polar maupun nonpolar. [50] Liposom menjadi terjebak dalam lapisan atas sel SC
dan berinteraksi dengan lipid kulit untuk melepaskan obat mereka. [41]
 Transferosom adalah liposom modifikasi yang memiliki daya penetrasi yang
meningkat melalui kulit. [51] Mereka terdiri dari fosfolipid, kolesterol, dan molekul
surfaktan tambahan seperti sodium cholate. Molekul surfaktan bertindak sebagai
"aktivator", yang memberikan kemampuan ultrasformabilitas pada transferosom
yang memungkinkan mereka untuk memeras melalui pori-pori stratum korneum
yang kurang dari sepersepuluh dari diameternya. [52] Transferosom telah
digunakan sebagai pembawa bagi banyak protein, imunomodulator, kortikosteroid,
NSAID, obat antikanker, dll. [53] Etosom adalah liposom yang tersusun terutama
dari fosfolipid, alkohol dalam konsentrasi yang relatif tinggi, kadang-kadang glikol,
dan air. [54] Mereka mampu meningkatkan penetrasi ke jaringan dalam dan
sirkulasi sistemik. [55] Hal ini diusulkan alkohol menandakan lipid etosomal dan
lipid interselular stratum korneum, sehingga memungkinkan etosom lunak dan
fleksibel untuk menembus stratum korneum. [56] Mereka memberikan
permeabilitas kulit yang disempurnakan untuk berbagai senyawa dan telah
dilaporkan dapat secara efektif memberikan asiklovir, minoxidil, propranolol, dan
testosteron. Transdermal. [57] Niosom adalah vesikel yang tersusun dari surfaktan
nonionik yang telah dievaluasi sebagai pembawa sejumlah aplikasi obat dan
kosmetik. [58]
Pendekatan formulasi lain yang bertujuan untuk meningkatkan penetrasi
kulit yaitu persiapan mikroemulsi. Mikroemulsi terdiri dari air, minyak, dan
surfaktan yang menghasilkan cairan jernih yang stabil secara termodinamika. Sifat
mikroemulsi meliputi transparansi optik, stabilitas termodinamika, dan kelarutan
komponen hidrofobik dan hidrofilik. Peningkatan penetrasi dari mikroemulsi
terutama terjadiKarena adanya peningkatan konsentrasi obat yang memberikan
gradien konsentrasi yang besar oleh pembawa ke kulit. [59] nanopartikel lipid padat
baru-baru ini telah diselidiki sebagai pembawa tabir surya yang disempurnakan,
vitamin A dan E, triptolida, dan glukokortikoid pada kulit. [60]
 KESIMPULAN

Sistem Pelepasan obat transdermal telah diakui sebagai sistem pengiriman

potensial walaupun ada keterbatasannya. Intinya sistem pengiriman obat ini
membawa pengiriman yang dikendalikan dengan efek samping yang lebih sedikit,
peningkatan efisiensi, dan pelepasan konstan. Kulit memiliki fungsi penghalang
yang sangat baik dan untuk memperbaiki penetrasi bahan aktif, seringkali perlu
menggunakan strategi peningkatan. Berbagai metode fisik untuk meningkatkan
pelepasan obat transdermal akan membuka manfaat teknologi pengiriman obat
transdermal ke area terapeutik yang lebih luas. Produk molekul kecil yang telah
membuktikan bahwa pelepasan obat transdermal adalah metode pemberian
pengobatan yang lebih sabar dan disukai dibandingkan dengan suntikan, dan
menawarkan manfaat tambahan untuk pemberian obat yang terkendali.
Dengan penggunaan alat yang lebih baru, manfaat ini dapat diperluas ke
makromolekul dan biofarmasi juga. Jadi, mengatasi rintangan permeabilitas kulit
yang rendah dengan menggunakan pendekatan ini akan menjadi kemajuan penting
yang memungkinkan pelepasan transdermal dapat menjanjikan.
Di masa yang akan datang, mungkin saja pasien terlihat memakai sistem
transdermal dalam bentuk jam tangan bertanggal yang dioperasikan dengan baterai
dan dikendalikan oleh microchip untuk mengirimkan obat pada tingkat yang
diinginkan. Faktor lain yang mungkin penting bagi tujuan pelepasan transdermal ke
depan adalah lonjakan minat nanoteknologi. Penerapan perkembangan
nanoteknologi dapat menyebabkan sistem di mana satu perangkat dapat memantau
tingkat obat dengan cara sampling melalui kulit dan dengan demikian, memberikan
pengiriman terkontrol obat. Daya tarik teknologinya jelas karena aksesibilitas
perangkat untuk penyesuaian, pengendalian, dan pemindahan.
 DAFTAR PUSTAKA

1. Hadgraft J. Passive Enhancement Strategies in topical and transdermal drug

delivery. Int J Pharm 1999;184:1-6.

2. Benson HA. Transdermal drug delivery: Penetration Enhancement techniques.

Curr Drug Deliv 2005;2:23-33.

3. Bogner RH, Wilkosz MF. Transdermal drug delivery, Part 2, Upcoming

developments. US Pharmacist 2003;28:1-9.

4. Byl NN. The use of Ultrasound as an enhancer for transdermal drug delivery.
phonophoresis. Phys Ther 1995;75:539-53.

5. Nayak SH, Nakhat PD, Yeole PG. Transdermal Drug Delivery System. The
Indian Pharmacist 2004;3(37):7-14.

6. Kumar R, Singh J, Philip A, Pathak K. Patented active transport transdermal drug

delivery technologies. The Pharma Review 2007; 5(26):133-38.

7. Reena R, Srinivas CR. Iontophoresis in Dermatology. Indian J Dermatol

Venereol Leprol 2005;71(4):236-41.

8. Preat V, Vanbever R. Skin Electroporation for Transdermal and Topical Drug

Delivery. In: Guy RH, Hadgraft J, editors. Transdermal Drug Delivery. 2nd ed.
New York: Marcel Dekker; 2003. p. 227-54.

9. Bogner RH, Banga AK. Iontophoresis and Phonophoresis. US Pharm

1994;19:H10-26.

10. Barry BW. Novel mechanism and devices to enable successful transdermal drug
delivery. Eur J Pharm Sci 2001;14:101-14.
11. Pikal MJ. The role of electrosmotic fl ow in transdermal iontophoresis. Adv
Drug Del Rev 2001;46:281-305.

12. Kanikkannan N. Iontophoresis based Transdermal Delivery System. Biodrugs

2002;16:339-47.

13. Nanda A, Nanda S, Khan Ghilzai NM. Current Developments using emerging
Transdermal Technologies in physical enhancement methods. Curr Drug Deliv
2006;3:233-42.

14. Prausnitz MR. A practical assessment of transdermal drug delivery by skin

electroporation. Adv Drug Del Rev 1999;35:61-76.

15. Sen A, Daly ME, Hul SW. Transdermal Insulin delivery using lipid enhanced
electroporation. Biochem Biophys Acta 2002;1564:5-8.

16. Misra A, Ganga S, Upadhyay P. Needle-free, non-adjuvanted skin immunization

by electroporation-enhanced transdermal delivery of diphtheria toxoid and a
candidate peptide vaccine against hepatitis B virus. Vaccine 1999;18:517-23.

17. Zewert TE, Pliquett RF, Langer R, Weaver JC. Transdermal transport of DNA
antisense oligonucleotides by electroporation. Biochem Biophys Res Com
1995;212:286-92.

18. Hofman GA, Rustrum WV, Suder KS. Electro-incorporation of micro carriers as
a method for the transdermal delivery of large molecules. Bioelectrochem
Bioenerg 1995;38:209-22.

19. Pliquett U, Weaver JC. Transport of a charged molecule across the human
epidermis due to electroporation. J Cont Rel 1996;38:1-10.
20. Riviere JE, Nancy A, Riviere M, Rogers RA, Bommannan D, Tamada JA, et al.
Pulsatile transdermal delivery of LHRH using electroporation: Drug delivery
and toxicology. J Cont Rel 1995;36:229-33.

21. Daniels R. Strategies for Skin Penetration Enhancement. Skin Care Forum.
2004. Issue 37.

22. Henry S, Mcallister DV, Allen MG, Prausnitz MR. Microfabricated

microneedles: A novel method to increase transdermal drug delivery. J Pharm
Sci 2000;87:922-5.

23. Hull W. Heat Enhanced Transdermal Drug Delivery: A Survey Paper. J Appl
Res 2002; 2:1-9.

24. Burkoth TL, Belhouse BJ, Hewson G. Transdermal and transmucosal powdered
delivery. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 1999;16:331-84.