absorbsi perkutan dan

transdermal
*
*
*
 *

1. difusi zat aktif dari formula atau sediaannya

menembus kulit
2. zat aktif berpartisi ke dalam kulit melalui
startum korneum.Sesuai dengan persamaan
Stokes-Einsteins pada persamaan.
1. Obat yang dicampurkan dalm pembawa
tertentu harus bersatu pada permukaan kulit
dalam konsentrasi yang cukup
2. Konsentrasi obat yang ada dalam suatu
sediaan yg digunakan pada kulit akan
berbanding lurus dengan luas area permukaan
kulit yang diolesi sediaan tersebut
3. Bahan obat harus mempunyai suatu daya
tarik fisiologi yg lbh besar pada kulit
dibandingkan pembawanya
4. Koefisien partisi obat
5. Absorbsi obat ditingkatkan dengan bahan
pembawa yang mudah menyebar di kulit
6. Hidrasi kulit akan mempengaruhi absorbsi
perkutan
7. Adanya penggosokan sediaan pada kulit akan
meningkatkan jumlah obat yang diabsorbsi
8. Tempat pemakaian (kondisi kulit) akan
mempengaruhi absorbsi, kulit yang lapisan
tanduknya tebal absorbsi lebih lama
9. Lama pemakaian akan mempengaruhi jumlah
obat yg diabsorbsi
10. Adanya bahan peningkat penetrasi
 Sediaan transdermal, yaitu sediaan obat yang
digunakan melalui kulit dengan tujuan untuk
mencapai sirkulasi sistemik yaitu dengan cara
menembus barrier (pertahanan) kulit.
Keuntungan sistem penghantaran obat secara
transdermal
1) menghindari metabolisme lintas pertama obat;
2) mengurangi terjadinya fluktuasi kadar obat dalam
plasma
3) bermanfaat untuk obat-obat dengan waktu paruh
yang pendek dan indek terapetik yang kecil
4. mencegah rusaknya obat-obat yang tidak
tahan terhadap pH saluran pencernaan, dan
juga mencegah terjadinya iritasi saluran cerna
oleh obat yang bersifat iritatif
5. mudah untuk menghentikan pemberian obat
jika terjadi kesalahan dalam pemberian obat
sehingga dapat mencegah terjadinya toksisitas
6. mengurangi frekuensi pemberian dosis obat,
meningkatkan ketaatan pasien
1) efek terapi yang timbul lebih lambat dibandingkan
pemberian secara oral
2) tidak sesuai untuk obat-obat yg iritatif terhadap kulit
3) Hanya obat dengan kriteria tertentu (yang dapat
menembus kulit), sehingga tidak semua obat cocok
untuk diberikan secara transdermal
4) memerlukan desain formulasi khusus sehingga obat
dapat efektif jika diberikan secara transdermal
1) obat mempunyai bobot molekul yang kurang
dari 500 Da
2) obat dengan koefisien partisi terlalu rendah
atau tinggi sulit untuk mencapai sirkulasi
sistemik, sehingga obat akan mudah transpor
transdermalnya jika mempunyai nilai log P 1-3
3) obat dengan titik lebur yang rendah, kurang
dari 200 derajat C.
Keberhasilan penghantaran obat secara
transdermal tergantung dari kemampuan
pembawa untuk melewati barrier kulit dan
mencapai jaringan kulit yang lebih dalam
 *
1) Modifikasi formulasi obat.
Transpor suatu obat dikatakan baik jika fluks
obatnya besar, berdasarkan persamaan dari
hukum difusi Fick I, yang disajikan pada
persamaan
 keterangan:
J = fluks (mol detik-1cm-2)
Cd = konsentrasi obat dalam formula
tersebut (Molar)
D = koefisien difusi dari obat (cm2 detik-)
P = koefisien partisi obat
h = panjang jalur difusi (cm)

26/03/12
a. Berdasarkan teori pH partisi, obat yang
berbentuk molekul mempunyai nilai koefisien
partisi yang lebih tinggi daripada ion sehingga
lebih mudah menembus kulit.
Fraksi obat yang berbentuk molekul untuk
obat yang bersifat asam atau basa lemah
tergantung pH medium (diatasi dengan
penambahan buffer).
*Obat asam lemah akan berada
dalam bentuk tidak terion lebih
banyak jika pH < pKa, dan untuk
obat basa lemah dalam bentuk
tidak terion lebih banyak jika pH >
pKa.

26/03/12
b. Pendekatan lain yang dapat dilakukan untuk
meningkatkan transpor obat menembus kulit
yaitu dengan menambahkan pasangan ion
(counter ion) untuk obat yang bermuatan
seperti garam HCl dari lidokain atau sulfat dari
terbutalin.
 *
Enhancer kimia adalah senyawa yang dapat
meningkatkan penetrasi perkutan obat
dengan berpartisi pada stratum corneum dan
mengubah susunan lipid-protein di kulit.
Perubahan ini menyebabkan perubahan sifat
stratum corneum dan terjadi penurunan
pertahanan pada stratum corneum.
*Contoh senyawa-senyawa yang
dapat berfungsi sebagai enhancer
kimia yaitu, sulfoksida, azone,
pirolidon, asam lemak, alkohol,
glikol, surfaktan, urea dan terpen.

26/03/12
 *

1) bersifat non-toksik dan tidak menimbulkan

iritasi pada kulit;
2) pada penggunaan di kulit, sifat barrier kulit
cepat pulih kembali seperti semula
(penggunaan sediaan transdermal tidak
meninggalkan bekas atau menyebabkan kulit
menjadi rusak);
3) memberikan rasa nyaman saat digunakan di
kulit;
4) dapat campur dengan obat atau berbagai
bahan tambahan yang digunakan dalam
pembuatan sediaan transdermal;
5) aksinya sebaiknya cepat dan durasi efeknya
dapat diprediksi dan reprodusibel;
6) bersifat inert, tidak memberikan aksi
farmakologi di dalam tubuh;
 Enhancer kimia dapat meningkatkan
permeabilitas stratum corneum melalui
beberapa mekanisme yaitu:
1) meningkatkan fluiditas lipid di kulit;
2) melalui hidrasi jalur polar;
3) melalui aksi keratolitik;
* 4) meningkatkan kelarutan obat;
* 5) meningkatkan partisi stratum
corneum

26/03/12
 *

Sekarang telah dikembangkan sejumlah teknik

dengan menggunakan enhancer fisik untuk
meningkatkan transpor transdermal antara
lain yaitu iontophoresis, ultrasound,
microneedles, dan electroporation.
Dapat untuk menghantarkan molekul yang
besar seperti peptida dan polipeptida
 *

1) Skopolamin yg digunakan secara

transdermal, dikulit bagian belakang telinga
(untuk mengatasi motion sickness/mual
muntah
Skopolamin mempunyai range terapetik yg
sempit, sehingga menguntungkan jika
diberikan secara transdermal, karena dapat
memberikan obat dalam keadaan steady state
(mantap) sehingga mencegah terjadinya
fluktuasi kadar obat dalam plasma
 Pemberian skopolamin dapat sampai
3 hari (72 jam)
Contoh produknya: Transderm-Scop
Ciba (merupakan perekat bundar dan
datar yg dirancang untuk melepaskan
skopolamin secara kontinue melalui
membran dengan pori-pori mikro
pengatur laju.

26/03/12
 3)membran polipropilen dengan pori-pori
mikro yg mengatur laju penglepasan
skopolamin dari sistem ke permukaan kulit
4) formulasi perekat, minyakmineral,
poliisobutilen dan skopolamin
Sebelum dipakai, suatu lapis kulit
pelindung dari poliester bersilikon yg
menutup lapisan keempat dibuka dulu.

26/03/12
2) nitrogliserin, untuk obat jantung.
contoh produknya:Transderm-Nitro (Ciba),
Nitro-Dur (Key), Nitro-Disk ( Searle), produk-
produk tersebut digunakan untuk penggunaan
selama 24 jam
Nitrogliserin berfungsi sebagai antiangina yg
mempunyai dosis rendah, waktu paruh
plasmanya pendek
*Bila digunakan dibawah lidah maka
akan dengan cepat dimetabolisme
oleh hati, sehingga
bioavailabilitasnya rendah

26/03/12
 Transderm-Nitro terdiri dari 4 lapisan:
1) lapisan penunjang berwarna coklat (plastik
beraluminium) yg impermeabel terhadap air,
nitrogliserin bersifat mudah menguap
2) Reservoir obat yg mengandung nitrogliserin
yg diserap pada laktosa, silikondioksida koloid
dan cairan obat silikon
 3) membran kopolimer etilen/vinil
asetat yg permeabel terhadap
nitrogliserin
4) lapisan perekatsilikon
hipoalergenik, sebelum dipakai
dilepas dulu

26/03/12
 Nitrogliserin juga dapat diberikan secara
transdermal dalam bentuk sediaan salep
(Nitro ointment) yg mengandung 2%
nitrogliserin dan laktosa sebagai suatu
pengabsorbsi lanolin, dengan basis vaselin
putih, sehingga penglepasan obat dapat diatur
 Setiap inci salep yg dikeuarkan dari
tube mengandung sekitar 15 mg
nitrogliserin
Penggunaan dioleskan di dada
menggunakan aplikator agar salep
tidak melekat di kulit tangan

26/03/12
 Dosis 1-2 inci (50 mm) dipakai
setiap 8 jam sekali, atau 4-5 inci
(100-125 mm).
Daerah kulit yg diolesi salep
kemudian ditutupi dengan bungkus
plastik dan pita perekat
Onset 30 menit

26/03/12
*
Sistem transdermal memiliki beberapa keuntungan (mencegah FPM,
menghindari degradasi GIT, meningkatkan kepatuhan pasien)

Penetrasi beberapa obat dengan

transdermal rendah

Peningkatan Penetrasi Obat baik dengan

cara fisika, kimia, interaksi obat
/pembawa, pembentukan vesicle

Elektroporasi sebagai peningkat

Penetrasi secara fisika
Elektroporasi merupakan teknik untuk meningkatkan
penetrasi obat secara fisika dengan menggunakan tegangan
listrik yang tinggi (100 1000 V) dalam waktu yang singkat
(10 s sampai < 1 s) sehingga terbentuk suatu pori (< 10 nm)
dan bersifat reversibel. Akibat tegangan tinggi yang
diberikan tersebut dapat terjadi dua mekanisme , yaitu
Perusakan struktur membran pada stratum korneum,
sehingga terbentuk pori.
Memberikan gaya untuk mendorong molekul obat masuk
melewati barrier pada kulit.
*
*
a. Elektroforesis
Elektroforesis merupakan perpindahan molekul-molekul yang
bermuatan pada suatu medan listrik. Oleh karena itu, mekanisme ini
terjadi pada obat yang memiliki muatan besar seperti calcein.

b. Difusi
Transport molekul melewati kulit dengan elektroporasi juga dapat
meningkatkan difusi pasif. Walaupun permeabilitas kulit lebih besar
dicapai saat pemberian pulsa, akan tetapi permeabilitas kulit masih
terjadi setelah pulsa diberikan (dalam studi in vivo menunjukan
sampai 4 jam). Mekanisme peningkatan difusi pasif terjadi terutama
pada molekul yang tidak bermuatan atau muatannya rendah
(Mannitol, fentanyl).

*
Mekanisme transport yang terjadi dapat melalui interseluler ataupun
transeluler. Terjadinya mekanisme tersebut tergantung dari pulsa
tegangan yang diberikan. Mekanisme transport interseluler terjadi
ketika tegangan listrik yang diberikan rendah tetapi durasinya panjang,
sedangkan transeluler terjadi bila tegangan listrik yang diberikan tinggi
dengan durasi yang pendek.
 *

a. Dapat digunakan pada berbagai karakteristik bahan obat

Aplikasi elektroporasi pada sediaan transdermal dapat digunakan untuk
berbagai jenis obat
* Berat molekul yang kecil (fentanyl, tymolol), sedang (calcein),
makromolekul (LHRH, calcitonin, heparin, FTC-dextran sampai 40
kDa).
* Lipofil (timolol) dan hidrofil (metoprolol),
* Molekul yang bermuatan (heparin) dan yang neutral (manitol),

c. Dapat dikombinasi dengan enhancer lain

Elektroporasi dapat dikombinasi dengan teknik fisika lain (iontoforesis,
ultrasound) atau dengan teknik kimia yaitu menggunakan senyawa
peningkat penetrasi. Ketika dikombinasi dengan enhancer kimia, fungsi
enhancer ini selain merusak lipid bilayer secara kimia juga
mempertahankan serta menstabilkan kerusakan yang disebabkan oleh
elektroporasi. Kombinasi kedua cara ini dapat menciptakan pembesaran
jalur berair dan mempertahankan bentuk pori yang terbentuk akibat
elektroporasi.
Continue..
b. Dapat diperoleh pelepasan obat yang cepat
Teknik elektroporasi tidak hanya dapat digunakan untuk berbagai
sifat bahan obat, tetapi terbukti juga dapat melepaskan obat dengan
cepat. Pada gambar dibawah dapat dilihat profil pelepasan dari
calcein. Elektroporasi diapliksikan setelah menit ke-3 dengan
pemberian pulsa satu kali permenit, setelah pemberian 3 kali pulsa
(menit ke-5) kecepatan pelepasan calcein meningkat secara
signifikan.

A B

A = 270 V
C B = 135 V
C = 115 V
 *

a. Parameter listrik
Terdapat dua tipe protocol pulsa yang biasanya digunakan pada
elektroporasi, keduanya terutama dibedakan berdasarkan durasi:
jumlah pulsa > 100 dengan durasi yang pendek (1-2 ms) dan
tegangan tinggi,
Jumlah pulsa sedikit < 20 dengan durasi panjang (70-1000 ms)
dan tegangan sedang.

b. Desain elektroda
c. Karakteristik bahan obat
Muatan, Lipofilisitas, Berat molekul.
 Sensasi serta rasa nyeri dilaporkan dapat terjadi selama pengobatan.
Biasanya peningkatan pulsa, lama pengobatan, serta tingginya
tegangan yang diberikan memicu sensasi gatal, geli, seperti ditusuk-
tusuk, kontraksi otot, nyeri yang seketika, dan setelahnya dapat
timbul erythema yang bersifat sementara.
Ketika tegangan tinggi diberikan, maka terjadi tahanan kulit, dimana
tahanan kulit ini terjadi paling besar di dalam stratum korneum
dibandingkan jaringan lain di bawahnya, akibatnya energi listrik yang
diberikan lebih terkonsentrasi pada lapisan stratum korneum.

*
* Peningkat Penetrasi
Asam Lemak dalam
Sistem Penghantaran
Obat Transdermal
Latar Belakang
* Hanya sedikit sekali obat yang dapat dibuat untuk
penghantaran transdermal toksisitas kulit yang terjadi
karena obat atau bahan eksipien dan kendala utama adalah
adanya barrier kulit (stratum korneum) yang membatasi
permeasi dari sejumlah molekul
* Dikembangkanlah beberapa pendekatan untuk mengatasi
sifat barrier kulit dan menghantarkan sebagian besar obat
untuk melewati kulit pendekatan kimia/fisika
* Peningkat penetrasi antara lain sulfoksida (seperti DMSO),
azon, pirolidon, alkohol, asam lemak, surfaktan, terpen, urea
 *
* Kulit manusia adalah barrier yang sangat efisien, yang
dirancang untuk menjaga "bagian dalam tetap berada di
dalam dan bagian luar berada sisi luar sulitnya
penghantaran transdermal dari agen terapetik
* Salah satu pendekatan lama untuk meningkatkan berbagai
obat melalui rute ini yaitu dengan menggunakan peningkat
penetrasi
* Peningkat penetrasi adalah bahan kimia yang berinteraksi
dengan konstituen kulit untuk meningkatkan fluks obat
* Peningkat penetrasi yang ideal seharusnya bersifat reversibel
dalam menurunkan ketahanan barrier stratum korneum tanpa
merusak sel kulit
 *
* Seharusnya tidak toksik, tidak mengiritasi, dan tidak alergenik
* Idealnya bekerja secara cepat, dan aktivitas serta durasi
efeknya dapat diprediksi dan digandakan
* Seharusnya tidak mempunyai efek farmakologi dalam tubuh
baik secara lokal maupun sistemik
* Ketika dihilangkan dari kulit, sifar barrier harus kembali secara
cepat dan sepenuhnya
* Peningkat penetrasi harus sesuai untuk formulasi sediaan
topikal dan transdermal, oleh karena itu harus kompatibel
dengan obat maupun eksipien
* Peningkat penetrasi harus bekerja secara terarah, sehingga
memungkinkan agen terapetik masuk ke dalam tubuh
*
*
* Mengacaukan struktur lipid stratum korneum
* Berinteraksi dengan protein interseluler
* Meningkatkan partisi dari obat, co enhancer atau solvent ke dalam
stratum korneum

Aksi Peningkat
Penetrasi dalam
Domain Lipid
Interseluler
 *
Kelas Bahan Bahan yang Mewakili Mekanisme dari Peningkat Penetrasi Kulit

Azon 1 dodesilheksa hidro 2H azepin 2 one dan turunan Mengacaukan lipid kulit
tertentu

Asam lemak Asam oleat, asam laurat, asam linolat, asam miristat Meningkatkan fluiditas dari lipid interseluler

Terpen, Terpenoid, dan Essential oil
Askaridol, 1, 8 sineol, 1 mentol, d limonen, menton, nerodidol, Terpen beraksi dengan salah satu dari mekanisme :
karvon, karvakrol, linalool, pulegon, pinen, terpinol mengacaukan struktur lipid yang rapat dari stratum
korneum, meningkatkan difusivitas obat dalam
stratum korneum atau meningkatkan partisi obat
ke dalam stratum korneum

Pipermint oil, terpentin oil, chenopodium oil, ylang ylang, minyak Sementara terpenoid meningkatkan konduktivitas
dari magnolia fargesisi, basil oil, cajuputi, cardamom, melissa, elektrik dari jaringan dengan demikian membuka
myrtle, niauli oil, orange oil jalur polar dalam stratum korneum

Pelarut Organik Alkohol : etil alkohol Co permeate dengan obat melalui kanal lipid,
ekstraksi parsial dari lipid

Poli ol : polietilen glikol Menggantikan ikatan air dalam ruang interseluler,

meningkatkan penetrasi dari obat lipofilik

Sulfoksida : dimetilformamid, dimetilasetamid dimetilsilfoksida Meningkatkan fluiditas lipid dan mengacaukan

desilmetilsulfoksid susunan lipid

Pirolidon : N metil 2 pirolidon 2 pirolidon Berinteraksi baik dengan keratin dan komponen
lipid dari stratum korneum

Surfaktan (nonionik, kationik, anionik)
Polisorbat (Tween) Berpenetrasi ke dalam kulit, solubilisasi miselar dari
lipid stratum korneum, ekstraksi lipid dari stratum
Polioksietilen alkilfenol (Brij) korneum, berikatan dengan keratin interseluler
dalam korneosit, menghilangkan beberapa lipid
Dodesiltrimetil amonium bromida interseluler

Sodium Lauril Sulfat

Fosfolipid Fosfatidilkolin dari kacang kedelai atau kuning telur Berdifusi ke dalam stratum korneum, mengacaukan
lipid interseluler, meningkatkan partisi obat ke
dalam kulit
 *
* Asam Lemak terdiri dari rantai hidrokarbon alifatik dan terminal
gugus asam karboksilat serta terminal metil pada ujung yang
satunya
* Asam Lemak berbeda dalam panjang rantai alifatiknya, yang
bisa berupa jenuh atau tidak jenuh, baik dalam jumlah, posisi,
dan konfigurasi ikatan ganda
* Berbagai macam asam lemak rantai panjang mempunyai
potensial sebagai peningkat penetrasi kulit
* Asam lemak mempunyai kemampuan untuk menyebabkan
iritasi kulit tergantung dari konsentrasi dan jenis asam lemak
yg digunakan
* Contoh asam lemak, seperti asam oleat, asam linoleat, asam
palmitat, asam stearat, asam laurat, dll
 Continue..

* Mekanisme aksi peningkat penetrasi asam lemak, antara lain

berpartisi ke dalam lipid bilayer dan mengganggu domain lipid, serta
meningkatkan partisi obat ke dalam stratum korneum
* Asam lemak tak jenuh diketahui lebih efektif daripada bagian yang
jenuh
* komponen asam lemak tak jenuh cis juga diketahui lebih efektif
daripada asam lemak tak jenuh konfigurasi trans