Kelompok : 6

Nama : Winda Riska Dewi

Dian Novita Sari
Sella Krismonika
Lisa Sofiyah
Muhammad Agil Hidayah
Faizatul Fajriyah
Kelas : 16A

Tinjauan Parameter Ultrasuara dan Metode Penerapan Pengiriman Obat Transdermal

ABSTRAK
Rute transdermal pengiriman obat telah menarik perhatian peneliti medis dan
farmakologis karena kelebihan metode penyampaian obat lain. Namun, stratum korneum
bertindak sebagai penghalang yang membatasi penetrasi zat melalui kulit. Penerapan
ultrasound ke kulit diyakini bisa meningkatkan permeabilitasnya dan memungkinkan
penyerahan berbagai zat ke dan melalui kulit. Penggunaan ultrasound untuk pengiriman obat
ke, atau melalui, kulit umumnya dikenal sebagai phonophoresis atau sonophoresis. Meskipun
penggunaan fonophoresis secara luas dalam terapi fisik, namun ada keraguan mengenai
relevansi, khasiat dan kondisi yang mendasari khasiat pengobatan fonophoresis. Meskipun
phonophoresis menggunakan ultrasound untuk meningkatkan penetrasi kulit permeant,
mekanisme yang terkait dengan enhancer fisik ini tidak dipahami dengan baik dalam sudut
pandang fisioterapis. Secara khusus, mekanisme yang bertanggung jawab untuk peningkatan
permeabilitas kulit dan lokasi efek ini. Dalam tinjauan ini, kita akan membahas mekanisme
yang terkait dengan peningkatan penetrasi melalui fonophoresis dan efek dari berbagai
parameter ultrasuara seperti Frekuensi, Mode, Waktu dan Intensitas dan metode aplikasi
phonophoresis ke kulit. Latar belakang fisika yang relevan yang terkait dengan ultrasound
yang ditransmisikan melalui media berair bersamaan dengan implikasi fenomena ini pada
Sonophoresis juga akan dibahas.
Kata kunci: Phonophoresis, Ultrasound, Fisioterapi, Pengiriman Obat Transdermal

PENDAHULUAN
Pengiriman Obat Transdermal

Pengiriman obat transdermal melalui kulit ke sirkulasi sistemik memberikan rute

administrasi yang mudah untuk berbagai indikasi klinis. Pengiriman obat melalui kulit
("Pengiriman Obat Transdermal" atau "TDD") memberikan banyak keuntungan; Terutama,
sarana penyampaian semacam itu adalah cara pemberian obat yang nyaman, nyaman dan
tidak invasif. Rute transdermal sekarang termasuk pengobatan oral sebagai daerah penelitian
inovatif yang paling sukses dalam pemberian obat, dengan sekitar 40% produk kandidat
pengiriman obat di bawah evaluasi klinis terkait dengan sistem transdermal atau dermal.
[1] Keberhasilan obat dermatologis yang akan digunakan untuk pengiriman obat tergantung
pada kemampuan obat untuk menembus kulit dalam jumlah yang cukup untuk mencapai efek
terapeutik yang diinginkan. [2] Kulitnya
Terdiri dari beberapa lapisan termasuk stratum korneum, epidermis dan dermis
yang layak, dan mengandung pelengkap yang mencakup kelenjar keringat, kelenjar
sebaceous, dan folikel rambut. Stratum korneum adalah lapisan terluar kulit dan epidermis,
dermis, dan jaringan subkutan jatuh pada urutan selanjutnya. [3- 5] Stratum korneum, yang
terletak di permukaan luar kulit hanya berisi 20% air, adalah lapisan sel keratin yang tidak
hidup yang dikelilingi oleh matriks ekstraselular kaya lipida atau membran lipofilik yang
sangat tinggi yang menyediakan Hambatan utama pengiriman obat ke kulit. Epidermis di
bawah ini adalah jaringan yang layak tanpa pembuluh darah. Tepat di bawah persimpangan
dermal-epidermal, dermis mengandung loop kapiler yang dapat mengambil obat transdermal
untuk distribusi sistemik. [6] Dari berbagai lapisan kulit, ini adalah stratum korneum yang
merupakan penghalang yang membatasi laju pengangkutan obat perkutan. Faktanya, stratum
korneum adalah penghalang yang sangat hebat untuk transportasi obat daripada penghalang
epitel dari rute pengiriman gastrointestinal, nasal, bukal, vagina, atau rektal. [7- 10]
Meskipun sifat penghalangnya telah tumbuh minat pada kulit utuh sebagai pelabuhan
pemberian obat. Hal ini karena obat yang diterapkan secara topikal menghindari risiko dan
ketidaknyamanan terapi intravena, melewati hati dalam hal eliminasi, mengurangi
kemungkinan overdosis atau dosis rendah, memungkinkan penghentian dengan mudah
(misalnya, mengeluarkan obat dari kulit), dan mengizinkan keduanya. Efek pengobatan lokal
dan sistemik. [10]
Ada tiga cara yang kritis dimana molekul obat dapat melewati stratum korneum
utuh: melalui pelengkap kulit; Melalui domain lipid interselular; Atau dengan rute
transselular. [12] Yang penting, ruang interselular mengandung lipida terstruktur dan molekul
diffusing harus melintasi berbagai domain lipofilik dan hidrofilik sebelum mencapai
persimpangan antara stratum korneum dan epidermis yang tepat. Pengangkutan molekul
hidrofilik atau bermuatan sangat sulit dikaitkan dengan sifat lipid kaya stratum korneum dan
kandungan airnya yang rendah; Lapisan ini terdiri dari sekitar 40% lipid, 40% protein, dan
hanya 20% air. Pengangkutan molekul obat lipofilik difasilitasi oleh pembubarannya ke
dalam lipida interselular di sekitar sel-sel stratum korneum. Penyerapan molekul hidrofilik ke
dalam kulit dapat terjadi melalui 'pori-pori' atau bukaan folikel rambut dan kelenjar sebasea,
namun luas permukaan relatif bukaan ini hampir 1% dari total permukaan kulit. [10]

Phonophoresis
Ultrasound sering digunakan dalam rehabilitasi luka jaringan lunak. Teknik
pengaplikasian ultrasound mencakup penggunaan agen kopling untuk memudahkan penetrasi
gelombang suara ke jaringan tubuh. Ultrasound juga dapat digunakan untuk mengenalkan
obat ke dalam jaringan dengan teknik yang dikenal sebagai phonophoresis. Phonophoresis /
Sonophoresis diberikan dengan cara yang sama seperti ultrasound, kecuali bahwa obat
digunakan pada agen penggandengan atau diterapkan secara topikal sebelum atau sesudah
aplikasi ultrasound. [13- 16] Prosedur ini digunakan untuk pengobatan tanpa rasa sakit dan
ketidaknyamanan yang bisa menyertai suntikan. Phonophoresis biasanya dilakukan dengan
obat anti-inflamasi, seperti kortisol, deksametason, dan salisilat, dan dengan anestesi, seperti
lidokain.
[1] Phonophoresis digunakan dalam fisioterapi, namun tidak eksklusif untuk arena
ini, dan ada banyak penelitian di bidang farmasi. Penelusuran literatur akan mengidentifikasi
ribuan referensi, meskipun hanya sebagian kecil dari proporsi itu yang akan relevan secara
langsung dengan aplikasi jenis terapi.
Meskipun ada penelitian yang relevan dengan fisioterapi, khasiat fonophoresis belum
ditetapkan secara pasti. Beberapa penelitian telah menunjukkan penetrasi obat, [15, 17 - 27]
namun penelitian lain meragukan temuan ini. [16, 28 - 37] Ini berarti meskipun frekuensi
phonophoresis digunakan di klinik terapi fisik, pertanyaan tetap mengenai validitas
pengobatan dan efektivitas ultrasound. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk memberikan
sebuah diskusi mengenai prinsip-prinsip phonophoresis mengingat berbagai parameter seperti
Frekuensi, Mode, Waktu dan Intensitas dan metode aplikasi phonophoresis ke kulit. Kami
menggunakan berbagai database seperti Medline, Cinahl, Embase, Google Scholar dan
Database Cochrane dan artikel yang teridentifikasi yang relevan dengan phonophoresis untuk
mengidentifikasi kecenderungan umum dalam aplikasi.

Parameter Ultrasonografi
Tingkat peningkatan melalui fonophoresis transdermal ditentukan oleh empat
variabel akustik utama; Frekuensi, siklus tugas, intensitas dan durasi.
Parameter Ultrasonografi Tingkat peningkatan melalui fonophoresis transdermal ditentukan
oleh empat variabel akustik utama; Frekuensi, siklus tugas, intensitas dan durasi.

Frekuensi
Frekuensi yang biasa digunakan untuk sonophoresis umumnya dipisahkan menjadi
dua kelompok: (i) frekuensi rendah fonophoresis, yang meliputi frekuensi pada kisaran 20 -
100 kHz, dan (ii) frekuensi tinggi phonophoresis, yang meliputi frekuensi pada kisaran 700
KHz - 16 MHz [13] Namun yang paling umum digunakan dalam latihan fisioterapi adalah 1-
3 MHz.
Ultrasound adalah gelombang tekanan longitudinal yang menginduksi variasi
tekanan sinusoidal pada kulit, yang kemudian menyebabkan variasi kerapatan sinusoidal.
Secara umum diterima bahwa mekanisme utama yang bertanggung jawab untuk peningkatan
permeabilitas kulit oleh fonophoresis adalah kavitasi akustik. [9, 25, 38- 44] Keruntuhan
gelembung kavitasi melepaskan gelombang kejut yang dapat menyebabkan perubahan
struktural pada jaringan di sekitarnya. Kavitasi ini menyebabkan penyimpangan lapisan
ganda lipid dan pembentukan saluran berair di kulit dimana obat dapat meresap.
[39, 45, 46, 47] Efek kavitasi bervariasi berbanding terbalik dengan frekuensi ultrasound dan
secara langsung dengan intensitas ultrasound. [39] Pada frekuensi yang lebih besar dari 1
MHz, variasi kerapatan terjadi begitu cepat sehingga inti gas kecil tidak dapat tumbuh dan
efek kavitasi berhenti. Namun efek lainnya karena variasi kerapatan, seperti pembangkitan
tegangan siklik karena perubahan kepadatan yang pada akhirnya menyebabkan kelelahan
media, dapat terus terjadi. Lapisan ganda lipid, sebagai struktur yang dirakit sendiri, dapat
dengan mudah terganggu oleh tekanan ini, yang berakibat pada peningkatan permeabilitas
bilayer. Peningkatan ini, bagaimanapun, tidak signifikan dan karenanya efek mekanis tidak
memainkan peran penting dalam sonophoresis terapeutik. Dengan demikian kavitasi yang
menginduksi penyimpangan lapisan ganda lipid ditemukan sebagai penyebab terpenting
peningkatan ultrasonik transportasi transdermal.
Penting untuk menekankan bahwa jari-jari resonansi gelembung kavitasi
menunjukkan hubungan terbalik dengan frekuensi ultrasound yang diterapkan. Ukuran rata-
rata gelembung kavitasi dalam sistem tertentu akan menentukan di mana kavitasi dapat
terjadi pada sistem tersebut. Misalnya, jika radius gelembung resonan lebih besar daripada
dimensi rongga kulit yang tersedia agar kavitasi terjadi, tidak mungkin kavitasi di dalam kulit
itu sendiri dapat memainkan peran penting dalam peningkatan permeabilitas kulit. Oleh
karena itu, kavitasi di dalam kulit jauh lebih mungkin terjadi dengan frekuensi tinggi
phonophoresis, ketika radius gelembung resonan sesuai urutan mikron atau lebih kecil,
daripada dengan frekuensi rendah phonophoresis di KHz. [38, 47] Mekanisme lain
meningkatkan permeabilitas kulit pada fonophoresis adalah efek termal ultrasound. Hal itu
juga dibuktikan bahwa semakin rendah frekuensinya, semakin cepat dan semakin besar. [48]
Hasil umum adalah bahwa permeabilitas kulit ditingkatkan oleh tekanan mekanik yang
diperbesar dan / atau oleh penciptaan rongga permanen atau sementara melalui kornea dan
keratinosit. [25,49] Ini mungkin juga karena efek termal. [11, 42, 49, 50] Perkembangan
gelombang ultrasonik di saluran ulkus ruang intercorneocyte stratum corneum dan refleksi
gelombang oleh korneosit dapat menyebabkan gangguan mekanis dan termal dalam lapisan
ganda lipid interselular.
Mode AS
Variabel eksperimental lain yang penting dalam sonophoresis adalah mode / duty
cycle Ultrasound (rasio waktu saat ultrasound aktif). Selain mode kontinyu berbagai mode
berdenyut digunakan dalam eksperimen dengan fonophoresis. Rasio nadi tipikal adalah 1: 1
dan 1: 4 meskipun ada yang lain. Dalam mode 1: 1, mesin menawarkan output selama 2 ms
diikuti oleh 2 ms istirahat. Dalam mode 1: 4, output 2 ms diikuti oleh periode istirahat 8 ms.
[13, 51] Ultrasound berdenyut umum karena mengurangi efek termal yang terkait dengan
ultrasound dengan membiarkan waktu agar panas turun dari medium kopling selama
perawatan. [13, 52] Dalam fonophoresis, efek termal dianggap sebagai salah satu mekanisme
yang bertanggung jawab untuk peningkatan permeabilitas kulit bersamaan dengan kavitasi,
konveksi (pengalihan akustik dan pengurangan lapisan batas yang dihasilkan), efek tekanan
mekanis atau radiasi, ekstraksi lipid dan peningkatan pada Solusi-membran interfacial
transfer rate. [11, 42] Mode insonasi terus menerus menghasilkan kenaikan suhu yang lebih
besar dan lebih cepat daripada pengiriman energi berdenyut dengan intensitas yang sama
pada kedalaman yang sama. Semakin kecil frekuensinya, semakin besar kenaikan suhu.
Kenaikan rata-rata suhu per menit adalah seperti yang diharapkan lebih besar dan lebih cepat
dalam mode kontinu daripada yang berdenyut dan ini untuk setiap frekuensi, intensitas dan
kedalaman AS.
[48, 53] Secara mekanis, fonophoresis dianggap meningkatkan pemberian obat
melalui kombinasi perubahan termal, kimia dan mekanik di dalam jaringan kulit. [54- 56]
Sementara efek kavitasi sebagai mekanisme utama fonophoresis, peran efek termal yang
menyertainya belum disimpulkan. Mengingat permeabilitas kulit dapat meningkat secara
signifikan dengan suhu [44] dan transisi fase lipid interselular stratum korneum dapat terjadi
pada suhu yang mendekati fisiologis, dapat dipastikan bahwa perubahan termal dapat
menyebabkan transportasi transdermal secara sonophoretically ditingkatkan. [56, 57]
Selain itu, kulit menunjukkan kapiler dan nekrosis otot saat ultrasound diterapkan pada mode
kontinu intensitas tinggi yang disebabkan oleh penumpukan panas berlebih. [42] Dengan
demikian dapat terjadi bahwa kenaikan suhu kulit akibat absorbansi energi ultrasuara dapat
meningkatkan koefisien permeabilitas kulit karena adanya peningkatan koefisien difusi
permeant. [58]
Permeabilitas kulit meningkat secara signifikan, hampir 2 kali bila dipanaskan
sampai 42,6 ° C dan ini menunjukkan bahwa untuk setiap kenaikan suhu 10 ° C
menyebabkan penggandaan permeabilitas kulit [43] sehingga efek termal dari ultrasound
mode kontinu juga dapat bertindak sebagai sekunder. Kontributor peningkatan transportasi.

Intensitas
Ada berbagai macam intensitas yang digunakan pada ultrasonografi fisioterapis
mulai dari 0,1W / cm2 sampai 2 W / cm2. Efek kavitasi bervariasi berbanding terbalik
dengan frekuensi ultrasound dan secara langsung dengan intensitas ultrasound. Intensitas dan
waktu penerapannya ternyata memainkan peran penting dalam sistem pengiriman
phonophoretic transdermal. Paparan ultrasonik pada frekuensi tertentu berbeda secara
langsung dengan Intensitas dan waktu pemaparan. [39, 59, 60] Saat menerapkan hati-hati
ultrasound harus dilakukan sebagai modifikasi histologis yang jelas seperti pelepasan
epidermis dan nekrosis kulit terlihat dengan intensitas yang lebih tinggi (4 W / cm2, mode
kontinyu, 10 menit). Luka bakar tingkat dua diamati secara makroskopis pada intensitas yang
lebih tinggi (7 W / cm2 secara kontinyu dan 12,3 W / cm2 dalam mode berdenyut). Temuan
ini menunjukkan bahwa bahkan pada frekuensi rendah (20 kHz) ultrasound intensitas tinggi
dapat menyebabkan lesi kulit yang parah dan intensitas yang lebih rendah dari 2,5 W / cm2
pada frekuensi yang sama tampaknya tidak berpengaruh pada kulit manusia secara in vitro.
[42] Lebih rendah lagi Ultrasound ringan pada intensitas rendah tampak aman untuk
digunakan untuk meningkatkan pemberian obat topikal, hanya menghasilkan reaksi urtikarial
minimal. [61] Kondisi intensitas yang lebih tinggi mengakibatkan luka bakar tingkat dua,
kemungkinan besar disebabkan oleh pemanasan lokal. [60] Jadi, layak untuk mengasumsikan
bahwa karena frekuensi ultrasound lebih tinggi intensitasnya perlu dikendalikan. Transfer
energi ultrasonik diubah menjadi panas yang sebanding dengan intensitas AS. Jika panas ini
tidak hilang dengan cara fisiologis, kenaikan suhu yang terlokalisasi akan terjadi dan efek
terapeutik termal mungkin timbul. Jika disipasi panas sama dengan pembangkitannya, efek
apapun dikatakan tidak termal. Hal ini diyakini bahwa efek tersebut dapat dicapai dengan
intensitas rendah atau keluaran energi ultrasonik berdenyut. [48]

Lamanya
Menurut sebuah ulasan oleh Szczypiorowska dkk [62] durasi prosedur dan bentuk
obat, adalah faktor yang mempengaruhi kemanjuran teknik fonophoresis. Durasi dan
frekuensi pengobatan dipilih berdasarkan praktik klinis standar dengan penggunaan
ultrasound. Modus kontinyu pada frekuensi 1 MHz dan intensitas 1-1,5 W / cm2 dengan
durasi perlakuan 8-10 menit merupakan dosimetri ideal sesuai anjuran berbagai saran. Bila
mode berdenyut digunakan, durasi harus ditingkatkan untuk mendapatkan panas Efek
ultrasound [18, 42] Telah disebutkan bahwa penggunaan ultrasound sebagai bantuan untuk
meningkatkan permeabilitas kulit didasarkan pada efek bio non-termal, kebanyakan kavitasi.
Kenaikan suhu kulit akibat absorbansi energi ultrasound dapat meningkatkan koefisien
permeabilitas kulit karena adanya peningkatan koefisien difusi permeant. [58] Diharapkan
juga bahwa fluks obat bisa sebanding dengan kekuatan dan durasi pemaparan eksposur. [40]
Penggunaan fonophoresis yang berkepanjangan dengan intensitas antara 0,1 dan 3,0
W / cm2 dan frekuensi hingga 3,6 MHz dan jangka waktu 5 sampai 51 menit meningkatkan
penetrasi jaringan dalam percobaan tetapi juga menyebabkan kerusakan termal pada kulit,
dan tidak sesuai untuk penggunaan klinis. [29, 45, 65, 66] Fonophoresis dengan intensitas
rendah (0,3 dan 0,1 Wcm2) juga diperiksa oleh Griffin dan Touchstone [66] namun, karena
intensitasnya yang rendah, waktu pengobatan yang lebih lama diindikasikan.

Metode Aplikasi untuk Kulit.

Phonophoresis diterapkan pada kulit dengan tiga cara: i) sebagai pretreatment pada
kulit sebelum aplikasi ultrasound, [16,18,21,24,26,27,3-33,35,37]
Ii) sebagai aplikasi ultrasound simultan melalui media penggandeng yang mengandung obat
[19, 23, 25, 30, 34]
Iii) sebagai perawatan pasca setelah penerapan ultrasound. [22] Perawatan simultan
menyebabkan peningkatan transportasi obat melalui perubahan struktural pada mekanisme
konveksi kulit dan konveksi yang terjadi hanya bila ultrasound diterapkan. Pada metode
pretreatment dan post treatment, peningkatan transport obat terjadi melalui perubahan
struktural pada kulit karena obat yang digunakan tidak menggunakan mekanisme konveksi
yang terkait selama penerapan ultrasound. Dari ketiganya
Metode yang paling umum diterapkan dalam pengaturan klinis adalah pra perawatan dan
metode simultan. [13] Tetapi dikatakan bahwa tindakan ultrasound pada obat-obatan
terlarang, atau bahan aktif lainnya, dapat menyebabkan degradasi molekul atau reaksi kimia
lainnya dapat mengakibatkan hilangnya aktivitas atau efektivitas senyawa terapeutik. [67]
Aplikasi obat pasca pengobatan bisa menjadi gagasan yang tepat mengingat bahwa interaksi
langsung gelembung kavitasi berosilasi menginduksi penyimpangan lapisan bilayer stratum
korneum, yang menyebabkan peningkatan permeabilitas kulit.
KESIMPULAN
Phonophoresis bertujuan untuk mencapai konsentrasi obat transdermal yang relevan
secara terapeutik di jaringan yang terkena prosedur dengan menggunakan gelombang
ultrasuara. Kualitas dan khasiat fonophoresis bergantung pada faktor seperti frekuensi dan
intensitas gelombang ultrasound, durasi dan teknik prosedur dan kemungkinan terjadinya
fenomena fisik seperti kavitasi, mekanisme terkait konveksi, efek termal dan pengaruhnya
terhadap penghalang lipid kulit. Alih-alih kepercayaan tradisional bahwa ultrasound
mendorong molekul melalui kulit, harus dipahami bahwa ultrasound menyebabkan gangguan
pada struktur kulit (sifat penghalang kulit) sehingga menyebabkan permeabilitas obat yang
meningkat melalui kulit. Sifat fisikokimia dari obat yang diperkenalkan transdermal seperti
kendaraan, konsentrasi dan berat molekul obat tidak dieksplorasi dalam tinjauan ini yang
memerlukan lebih banyak bukti penelitian. Penggunaan ultrasound untuk pengiriman obat
transdermal telah banyak diteliti namun parameter yang digunakan pada mayoritas tidak
sesuai dengan aplikasi fisioterapis. Meskipun ada penelitian yang relevan dengan fisioterapi,
khasiat fonophoresis belum ditetapkan secara pasti. Meskipun penggunaannya sangat luas,
prinsip-prinsip phonophoresis tetap sulit dipahami oleh praktisi dan akademisi. Ada
kekurangan wawasan tentang alasan penggunaan parameter tertentu dan para peneliti
tampaknya mengikuti kecenderungan umum dalam pemilihan parameter.