Development of an Inhaled Sustained Release Dry Powder Formulation of Salbutamol Sulphate, an

Antiasthmatic Drug

Asma disebabkan oleh reaksi alergi karena alergen seperti bulu hewan, serbuk sari tumbuhan, debu, bulu
dan bahan kimia dan makanan tertentu . Asma gangguan radang kronis saluran napas di mana banyak sel
berperan, khususnya sel mast, eosinofil dan limfosit. Pada individu yang rentan, peradangan
menyebabkan sesak napas, sesak dada dan batuk khususnya di malam hari dan / atau di pagi hari pada
tekanan udara atmosfer . Peradangan juga menyebabkan terkait peningkatan respon jalan napas ke
berbagai rangsangan. Asma diklasifikasikan sebagai intrinsik (kronis) dan ekstrinsik (alergi). Selama asma,
kontraksi spasmodik otot bronkial mengkonstriksi jalan napas dan tebal sekresi lendir yang lengket
mengurangi jalan napas. Asma dikontrol oleh kombinasi terapi. Oksigen penting untuk kelangsungan
hidup manusia, 21% oksigen harus berada di udara. Pada pasien asma oksigen menurun karena kurangnya
ventilasi yang menyebabkan hipoventilasi alveolar (hypoxeima), yaitu, kegagalan untuk mempertahankan
tekanan parsial oksigen di alveoli pada kondisi level normal yang menimbulkan pernapasan cepat dan
pernapasan dangkal. Pada kondisi ini kehidupan akan aman dengan pemberian oksigen gas terapeutik
dengan bronkodilator. Obat yang diminum secara teratur dengan inhaler atau melalui mulut akan
membantu mencegah serangan.

Dalam respirator mekanik kasus ekstrim. Jumlah total serbuk inhalasi (termasuk obat aktif dan eksipien
apa saja) biasanya kurang dari 10-20 mg. Salbutamol memiliki efek bronkodilator yang kuat oleh stimulasi
β2 reseptor. pemberian melalui mulut, inhalasi dan injeksi. Dosis normal untuk inhalasi salbutamol sulfat
adalah 100 ug dan 2 hingga 4 mg melalui mulut, 0,6 mg setiap 4 jam dengan intramuskuler injeksi. Rute
paru melalui pengiriman inhaler oral salbutamol sulfat dianggap sebagai rute lain dari metode pemberian
obat sistemik non invasif. Rute ini juga digunakan sebagai pengganti pengiriman oral. Salbutamol sulfat
adalah obat hidrofilik. Obat ini short acting, stimulan adrenoreseptor beta 2 dengan waktu paruh plasma
4-6 jam, yang membutuhkan dosis sering untuk memanajemen penyakit asma hasrian. Pengiriman obat
melalui rute aerosol adalah inovasi abad kedua puluh.

DPI adalah unit dosis tunggal yang mengandung obat-obatan mikro yang dicampur dengan partikel
pembawa laktosa dalam kapsul gelatin tunggal untuk dimasukkan ke dalam perangkat oleh pasien
sesegera sebelum menggunakan inhalasi. Rotahaler, spinhaler, cyclohaler / aerolyser adalah inhaler
serbuk dosis tunggal yang terkenal. Di rotahaler kapsul perangkat dimasukkan dan dipecah menjadi dua
bagian dengan memutar corong. serbuk jatuh ke dalam tubuh dari inhaler dan pasien menghirup melalui
bagian mulut untuk menyebarkan serbuk dan memberikan kecil jumlah partikel obat mikro ke dalam paru-
paru. Sifat bubuk memainkan peran aktif dalam hal ini formulasi bubuk yang dapat dihirup untuk
pengendapan paru-paru yang dalam tergantung pada ukuran partikel, bentuk, morfologi dan kepadatan.
Eksipien biokompatibel seleksi dianggap sebagai keharusan untuk menghasilkan disolusi yang diinginkan
dan peningkatan deposisi yang diinginkan partikel dihirup ke saluran udara mini paru-paru. Formulasi
inhalasi sustained release dikembangkan sebagai salah satu aplikasi partikel teknik, yang belum
dipasarkan. pengiriman obat pelepasan berkelanjutan melepaskan salbutamol selama periode waktu
yang panjang dan dengan demikian memperbaiki terapi dengan kepatuhan pasien asma. Di dalam obat
formulasi diterapkan langsung ke sistem paru-paru. Jadi dosis salbutamol menurun dan juga efek samping
salbutamol berkurang

Persiapan mikropartikel

Metode penguapan pelarut melibatkan pernyiapan emulsi o/w antara fasa organik yang berisi PLGA
(50:50; 45KD) dalam diklorometana (DCM), salbutamol ditambahkan kedalam campuran tersebut, dan
dicampurkan dengan sonikasi menggunakan prob sonikatir dan campuran tersebut diinjeksikan kedalam
fase air yang mengandung 2% b/v PVA. Fase organik diemulsikan ke dalam fasa air dengan homogenisasi
pada 10.000 rpm selama 10 menit menggunakan homogenizer. Emulsi itu diaduk selama 12 jam pada 25
± 2o C menggunakan pengaduk magnetik untuk memastikan penguapan sempurna dari diklorometana.
Mikropartikel yang disiapkan kemudian disentrifugasi (15.000 rpm, 20 min, 4oC). endapan dicuci dengan
sempurna agar menghilangkan polyvinil alkohol. Produk didispersikan kedalam air dingin dan dipulihkan
dengan liofilisasi. 4 batch berbeda dari mikropartikel disiapkan dengan menjaga perbandingan fase
organik ke fase air sebagai (OP:AP::1:5) dan variasi perbandingan OBAT:POLIMER seperti pada tabel 1.

Persiapan Dry Powder Inhaler

Campuran fisik mikropartikel dengan pembawa kasar grade lactose inhalable untuk meningkatkan sifat
aerosol untuk produksi bubuk respirable salbutamol sustained release untuk inhalasi.

Fourier transform infrared spectroscopy

Infrared spectroscopy digunakan untuk menentukan variasi kelompok fungsional dari molekul obat.
Secara umum kelompok fungsional dapat menunjukkan perubahan sebagai sebuah hasil dari memproses
formulasi obat. Hasil grafik spectra FTIR dari salbutamol sulfat, dan percobaan K1, K2, K3 dan K4 disajikan
pada gambar 1a-e.

Scanning electron microscopy

Morfologi permukaan dan bentuk yang disiapkan mikropartikel diamati dengan pemindaian mikroskop
elektron (VEGA, LMU, TESCAN) dengan perbesaran maksimum 10,00,000* X dan sebuah resolusi 3nm
pada tegangan maksimum yang diterapkan yaitu 30 kv. Gambar elektronik direkam secara digital di
perbesaran yang lebih tinggi. scanning mikroskop elektron digunakan untuk memvisualisasikan diameter
partikel, struktural dan morfologi permukaan mikropartikel DPI. serbuk disimpan pada lapisan perekat,
6,25 mm radius aluminium stubs. Bubuk yang tersisa dihilangkan dengan mengetuk stub dan meniup jet
partikel gas terkompresi. Kemudian spesimen diperiksa di mikroskop elektron pemindaian yang akan
dioperasikan dengan vakum maksimum dan dengan tegangan percepatan 5-15 KV dengan spesimen jarak
kerja 12 menit.

Efisiensi jebakan:

Kandungan obat ditentukan dari mikropartikel. SS diekstraksi dari mikropartikel dengan natrium
hidroksida (0,1 M) setelahnya melarutkan partikel mikro dalam asetonitril. Setelah pengenceran yang
sesuai, konten SS diukur dalam spektrofotometer UV / Vis (Jasco) pada 278 nm. Efisiensi penjebakan
dihitung dengan menggunakan rumus berikut: Efisiensi jebakan = (diperkirakan % konten obat) / (%
konten obat (teoritis)) × 100.

Persen hasil:

Persentase hasil dihitung dengan menggunakan rumus berikut. Persentase hasil = (Aktual dari mikrosfer)
/ (Berat bahan awal) × 100.

Penentuan ukuran partikel:

Metode difraksi laser digunakan untuk memperkirakan ukuran partikel mikropartikel. Partikel Helos
ukuran analyzer sistem dispersi obat Vibro / Rodos: Sistem Sympatec Gmbh digunakan untuk mengukur
ukuran partikel. Sekitar 100 mg serbuk itu digunakan untuk mencapai pengaburan yang dibutuhkan
sebesar 5%. Data ukuran partikel yang diperoleh diwakili sebagai D0.5.

Anderson cascade impactor:

Anderson cascade impactor (ACI) berkaitan dengan ukuran partikel sesuai seperti spesifikasi farmakope.
Dampak ini memiliki delapan tahap merangsang beragam bagian dari sistem paru manusia . Dengan
menganalisis jumlah obat yang disimpan pada delapan tahap dosis partikel halus dan fraksi pernapasan
bisa dikalkulasikan. ACI memiliki port induksi, pre separator, tujuh tahap dan filter. Ini beroperasi
berdasarkan prinsip impaksi inersia yaitu, pemisahan disediakan atas dasar perbedaan inersia - suatu
fungsi ukuran dan kecepatan partikel aerodinamis. ACI dihubungkan dengan pompa vakum yang
dilengkapi dengan flow meter. Aliran udara adalah 60 L/ mnt. Dosis yang dipancarkan (%), fraksi
pernapasan (%), pemulihan total, median diameter aerodinamik dihitung dengan menentukan jumlah
salbutamol dengan UV spektrofotometer dengan panjang gelombang 278 nm. Itu fraksi partikel terhirup
(RF) dan dosis emisi (ED) dihitung untuk menggambarkan inhalasi properti DPI. Enam ulangan pengukuran
dilakukan. Kondisi operasi ACI dapat dilihat pada Tabel 2.
Studi pelepasan obat in vitro:

Larutan salbutamol sulfat secara in vitro dari mikropartikel dianalisis dengan sialysis bag diffusion method.
in vitro release dilakukan dengan phosphate buffer saline (PBS) pH 7.4 sebagai media difusi dan membran
dialisis Berat molekul 14 kDa (Himedia, Mumbai, India) digunakan. Dispersi berair setara dengan 10 mg
dari salbutamol sulfat mikrosfer disimpan dalam tas dialisis dan disegel di kedua ujungnya. Tas dialisis itu
direndam dalam 250 ml media difusi dan diaduk pada 100 rpm. Sampel ditarik pada interval waktu yang
telah ditentukan, dan fase reseptor diisi kembali dengan volume kosong yang sama setelah setiap sampel
ditarik. Sampel disaring melalui 0,46 μm filter dan diencerkan dengan tepat pH 7,4 PBS. Absorbansi sampel
pada 278 nm ditentukan oleh spektrofotometri UV / Vis dengan pH 7,4 PBS sebagai blanko. Persentase
obat kumulatif pada berbagai interval waktu dihitung dan diplot melawan waktu. Semua percobaan
dilakukan dalam rangkap tiga.

HASIL DAN DISKUSI

Ukuran partikel, dan efisiensi jebakan dievaluasi untuk partikel mikro seperti yang diberikan pada Tabel.3.
Ukuran rata-rata partikel mikropartikel berkisar dari 4,79 hingga 5 μm dari keempat percobaan. Ukuran
distribusi mikropartikel (difraksi laser) menunjukkan sedikit variasi dengan perbedaan perbandingan obat:
polimer, uji coba K1-K4. Ukuran partikel dari mikropartikel <5 μm dicapai dengan aplikasi energi yang
memadai diberikan selama waktu pemrosesan. Efisiensi penjebakan ditemukan 77-78% untuk semua
empat percobaan sedikit berbeda dengan proporsi yang beragam polimer. Metode pengolahan dan
energi diterapkan dalam persiapan mikropartikel terkendali dan tercapai, penyimpangan lebih kecil
dengan efisiensi penjebakan.
Tabel 4 dijelaskan pada variasi berat dan uji kapsul DPI mengandung SS mikropartikel dan campuran
percobaan lactohale K1-K4. Berat rata-rata kapsul yang diisi adalah 20 mg mengandung 1 mg
mikropartikel SS. Di semua penilaian formulasi menegaskan keseragaman konten obat dalam kapsul. Hasil
ini menunjukkan bahwa jumlah yang dihitung benar salbutamol tersedia dalam uji coba DPI K1-K4.

Spektroskopi FTIR digunakan dalam studi kompatibilitas untuk mengevaluasi karakteristik preformulasi
termasuk komposisi formulasi dan interaksi yang buruk antara molekul pembawa. Salbutamol sulfat
ditentukan menjadi stabil dengan perumusan uji coba K1, K2, K3 dan K4 dari pengamatan spektrum
menunjukkan FTIR nomor gelombang (cm-1) vs Transmisi (%).
Fourier transform infrared spectroscopy (FT-IR) dilakukan pada obat murni dan formulasi K1, K2, K3 dan
K4 dan gambar. 1a-e, menunjukkan FT-IR salbutamol sulfat dan formulasi secara masing-masing. Tidak
ada perbedaan dalam posisi pita serapan yang diamati di spektrum salbutamol sulfat dan formulasi,
menunjukkan tidak ada interaksi kimia antara obat dan polimer dalam keadaan padat. Spektrum
salbutamol sulfat menunjukkan pita tajam pada panjang gelombang sekitar 1000 cm-1, sedangkan spektra
formulasi juga menunjukkan pita di panjang gelombang yang sama, tetapi agak kurang intens karena
kompleks polimer obat. Ini menunjukkan probabilitas yang lebih kecil interaksi kimia obat dengan eksipien
lain. SEM dari formulasi (K1-K4) ditunjukkan dalam gambar. 2a-d, masing-masing. Semua mikrosfer
bentuknya halus hampir bulat dan tidak berpori.
Deposisi in vitro partikel serbuk dalam paru-paru dievaluasi dengan distribusi partikel serbuk dalam tahap-
tahap Anderson Cascade impactor. distribusi serbuk (mikrosfer) secara grafis ditunjukkan dalam gambar.
3a-d. Fraksi pernapasan dan median diameter aerodinamis dari percobaan K1-K4 diberikan pada Tabel 5.
Disolusi dilakukan dalam PBS pada pH 7,4 pada 37o± 0,5 oC. The drug release pada 12 jam formulasi uji
coba sebagai berikaut: K1, 92,57%%; K2, 81,92% ; K3, 78,42%; dan K4, 77,71%. Pelepasan obat ditemukan
tidak kurang dari 77% pada 12 jam secara keseluruhan Percobaan gambar. 4 mewakili, persentase
kumulatif pelepasa obat terhadap waktu dalam hitungan jam untuk uji coba K1-K4. pelepasan obat versus
waktu adalah kurva linier dan menunjukkan pelepasan berkelanjutan SS di semua percobaan formulasi
dari K1 ke K4. Di antara keempatnya percobaan, formulasi K1 menunjukkan pelepasan obat yang lebih
baik uji coba lain K2-K4. Dengan demikian perbandingan 1: 1 dari obat: polimer dtampilkan sebagai hasil
disolusi terbaik.