KIMIA MEDISINAL

Hubungan Struktur Kimia dengan Proses Absorbsi,

Distribusi dan Ekskresi

apt. Yunita Dyah Kusumaningrum, S.Farm., M.Farm.Klin

Program Studi S1 Farmasi
Fakultas Ilmu Kesehatan
Universitas Anwar Medika 1
 Proses absorpsi dan distribusi obat
Absorpsi Distribusi
m.b. m.b. m.b. (membran biologis)
Reseptor
O O O O + R (OR) Respons
Obat Kompleks biologis
+ + +

P P P (Protein)
Toksisitas

(OP) (OP) (OP)

Cairan intra- Cairan inter- Cairan inter-

vaskular stisial seluler

m.b. = membran biologis, O = Obat, P = Protein, R = Reseptor,

(OR) = kompleks obat-reseptor dan (OP) = kompleks obat-protein 2
 Fasa-fasa penting dalam kerja obat
Pabrikasi
(formulasi, dosis)

- Fasa farmasetik
Bentuk sediaan
per oral, rektal
Saluran cerna
(pemecahan bentuk sediaan dan terlarutnya obat aktif)

Absorpsi
(ketersediaan hayati)

per i.m. Peredaran darah per i.v.

- Fasa farmakokinetik (ADME) - Fasa farmakodinamik
Jaringan Obat bebas Reseptor Respons biologis
(Depo)

Toksisitas
Protein plasma bioaktivasi

bioinaktivasi
Ekskresi Metabolisme 3
Hubungan perubahan pH dengan % bentuk molekul
Asam lemah Basa lemah
100

% Bentuk
Molekul
50

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
pH

Bentuk mol. obat  mudah larut dalam lemak  mudah

menembus membran biologis  jumlah yang berinteraksi
dengan reseptor besar  aktivitas biologis besar pula 4
 Hubungan pKa dengan fraksi obat terionisasi (Ci) dan yang tidak
terionisasi (bentuk molekul = Cu) dinyatakan melalui persamaan
Henderson-Hasselbalch :
• Untuk asam lemah : • Untuk basa lemah :
pKa = pH + log Cu/Ci pKa = pH + log Ci/Cu

• Contoh : • Contoh :
RCOOH RCOO- + H+ RNH3+ RNH2 + H+
pKa = pH + log (RCOOH)/(RCOO) pKa = pH + log (RNH3+)/(RNH2)

5
 Perbandingan absorpsi beberapa obat yang bersifat asam
atau basa pada berbagai pH di lambung dan usus halus tikus

6
Hubungan koefisien partisi kloroform/air (P) dan
prosen absorpsi bentuk molekul asam dan basa

P  , Kelarutan dalam lemak 

Absorbsi bentuk molekul 
7
 Interaksi Obat dengan Biopolimer
Mempengaruhi awal kerja, masa kerja dan besar efek biologis obat

1. Interaksi Tidak Khas

2. Interaksi Khas

8
 Interaksi Tidak Khas
 hasilnya tidak memberikan efek yang berlangsung lama
 tidak terjadi perubahan struktur mol. obat / biopolimer
 bersifat reversibel
 ikatan kimia yang terlibat kekuatannya relatif lemah
 tidak menghasilkan respons biologis.

Interaksi Obat dengan Interaksi Obat dengan

Protein Jaringan

Interaksi Obat dengan Interaksi Obat dengan

Asam Nukleat Jaringan Lemak

9
 Interaksi Obat dengan Protein
Darah Protein Albumin BM ± 69.000, bersifat
amfoter, mengandung ion
Zwitter (gugus NH3+ dan
COO-)  dapat
berinteraksi dengan kation
dan anion obat.

Ikatan kimia yang terlibat : ikatan-ikatan ion, hidrogen, hidrofob dan ikatan van der
Waals.

Kadar obat bebas dalam darah berkaitan dengan kadar obat yang terikat oleh
protein plasma.

10
 Interaksi Obat dengan Protein
• Protein plasma telah jenuh => obat bebas dalam cairan darah berinteraksi
dengan reseptor => respons biologis (+).

• Kadar obat bebas dalam darah  => kompleks obat-protein plasma terurai
=> obat bebas kembali ke plasma darah.

Untuk berinteraksi dengan protein plasma, molekul obat harus mempunyai struktur
dengan derajat kekhasan tinggi.

11
Contoh :
Analog tiroksin berikatan secara maksimal dengan albumin plasma, strukturnya
harus mempunyai :
1. struktur inti difenileter,
2. empat atom iodida pada posisi 3,5 dan 3',5’,
3. gugus hidroksil fenol bebas,
4. rantai samping alanin atau gugus anion yang terpisah dengan tiga atom C dari inti
aromatik.
Bila salah satu keempat syarat di atas tidak dipenuhi  penggabungan analog
tiroksin dengan albumin plasma 

12
 Interaksi Obat dengan Jaringan
Obat dapat berinteraksi dengan jaringan membentuk depo di luar plasma darah.
Contoh :
Klorpromazin kadar dalam jaringan otak dan plasma darah (501 : 11)

Jaringan otak Membran lemak Plasma darah

Obat bebas = 1 Obat bebas = 1

Selektif
permeabel
Obat terikat = 500 Obat terikat = 10

Total = 501 Total = 11

13
 Pengikatan obat oleh protein plasma dan jaringan dapat memberi penjelasan
mengapa kadar total obat yang tinggi dalam darah belum tentu
mempunyai keefektifan yang tinggi.

Obat terikat
Kadar
total

Obat bebas

KEM

Darah Jaringan Darah Jaringan

Obat A Obat B

 Respons biologis ditentukan oleh kadar obat bebas dalam darah

dan bukan kadar total obat dalam darah.
14
 Interaksi Obat dengan Asam Nukleat
• Obat tertentu dapat berinteraksi dengan asam nukleat dan terikat secara reversibel
pada asam ribosa nukleat (ARN), asam deoksiribosa nukleat (ADN) atau nukleotida
inti sel.
• Contoh : Kuinakrin, terikat pada asam nukleat dengan kuat sehingga untuk mencapai
secara cepat kadar kemoterapetik harus diberikan dosis awal yang besar.

Interaksi Obat dengan Jaringan Lemak

Kelarutan dalam lemak dapat berpengaruh terhadap aktivitas obat.
• Tiopental (pKa = 7,6), nilai log P = 2. Dalam plasma darah (pH = 7,4) terdapat dalam bentuk molekul  kelarutan
dalam lemak besar.
• Obat cepat didistribusikan ke SSP  terjadi efek anestesi (awal kerja obat cepat). Tiopental juga cepat
terakumulasi dalam depo lemak  kadar obat dalam plasma  drastis. Untuk mencapai kesetimbangan, tiopental
pada jaringan otak masuk kembali ke plasma darah  kadar anestesi tidak tercapai lagi (masa kerja obat singkat).

15
 Pengaruh Lain-lain dari Interaksi Tidak Khas
Afinitas terhadap tempat pengikatan (binding site) tiap obat berbeda-beda 
terjadi persaingan antar molekul obat atau antara molekul obat dengan bahan
normal tubuh dalam memperebutkan tempat pengikatan.

Obat B

Obat A
+
Obat A bebas

Albumin Afinitas obat B terhadap albumin > obat A

Contoh:
Turunan fenilbutazon, kumarin dan asam salisilat dapat mendesak turunan
sulfonamida dari ikatannya dengan albumin. Sulfonamida yang terbebaskan 
menimbulkan efek antibakteri lebih lanjut. 16
 Interaksi Khas
Interaksi yang menyebabkan perubahan struktur makromolekul
reseptor sehingga timbul rangsangan/memicu perubahan fungsi
fisiologis normal, yang diamati sebagai respons biologis.

1. Interaksi obat
2. Interaksi obat
dengan enzim
dengan reseptor.
biotransformasi

17
 Interaksi Obat dengan Enzim Biotransformasi
Contoh :
• Fisostigmin (penghambat enzim asetilkolinesterase) dapat
menghambat pemecahan asetilkolin pada reseptor khas  terjadi
akumulasi asetilkolin dalam tubuh  respons kolinergik (+).

• Asetazolamid (penghambat enzim karbonik anhydrase) dapat

menghambat pembentukan H2CO3  jumlah H+ sebagai pengganti
Na+ dalam tubulus renalis . Na+ yang tidak reabsorpsi
dikeluarkan + air  efek diuresis (+).

18
 Interaksi Obat dengan Reseptor

• Reseptor obat : makromolekul jaringan sel, mengandung gugus

fungsional secara kimia dan bersifat khas, dapat berinteraksi secara
reversibel dengan molekul obat yang mengandung gugus fungsional
khas, menghasilkan respons biologis.

• Respon biologis merupakan perbedaan utama antara interaksi khas

dan interaksi yang tidak khas.

19
 afinitas efikasi
O + R Kompleks (OR) Respons biologis
Obat Reseptor

Reseptor Nama Obat Respons Biologis

Adenil siklase Epinefrin Adrenergik
Timidilat sintetase 5-Fluorourasil Antikanker
ADN Mekloretamin Antikanker
ADN Klorokuin Antimalaria
Transfer kompleks ARN- asam amino Tetrasiklin Antibiotik
Ribosom 30 S Streptomisin Antibiotik
Ribosom 50 S Kloramfenikol Antibiotik
Dihidropteroat sintetase Sulfonamida Bakteriostatik
Dihidrofolat reduktase Pirimetamin Antimalaria
Dihidrofolat reduktase Metotreksat Antileukemia
Transpeptidase Penisilin Antibiotik
Transpeptidase Sefalosporin Antibiotik
Prostaglandin sintetase Asetosal Analgesik
Suksinat dehidrogenase Tiabendazol Anthelmintik

20
Hubungan Struktur, Sifat Kimia Fisika
dengan Ekskresi Obat
1. Ekskresi Obat melalui Paru
tergantung P darah/udara
2. Ekskresi Obat melalui Ginjal
a. Penyaringan Glomerulus
b. Reabsorpsi Pasif pada Tubulus Ginjal
c. Transpor aktif
3. Ekskresi Obat melalui Empedu

21
• Obat asam lemah (as. salisilat, fenobarbital, nitrofurantoin, asam
nalidiksat, asam benzoat dan sulfonamida) => ekskresi  bila pH urin
dibuat basa, dan  bila pH urin dibuat asam.
Contoh : t1/2 sulfaetidol (asam lemah) pada pH urin 5  11,5 jam dan pada
pH urin = 8  t1/2  menjadi 4,2 jam.

• Obat basa lemah, ekskresi  bila pH urin dibuat asam, dan  bila pH urin
dibuat basa.
Contoh : kuinakrin, klorokuin, prokain, meperidin, kuinin, amfetamin,
imipramin, amitriptilin dan antihistamin.

• Asam kuat dengan pKa < 2,5 dan basa kuat dengan pKa > 12, terionisasi
sempurna pada pH urin  eksresi tidak terpengaruh oleh perubahan pH.
22
 Daftar Pustaka

1. Siswandono dan Bambang Soekardjo, Eds. 2000. Kimia Medisinal I dan II. Surabaya:
Airlangga University Press.
2. Foye, W.O., Lemke, T.L. and Roche, V.F. (2013) Foye's principles of medicinal chemistry. 7th
edn. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins.

23