Pendahuluan Farmakokinetika

Ilmu yang mempelajari perjalanan obat di dalam tubuh,

mulai dari absorpsi, distribusi obat ke seluruh tubuh dan
eliminasi melalui proses metabolism dan atau ekskresi
(Bauer, 2001)

menggunakan informasi ini untuk meramalkan efek

perubahan-perubahan dalam takaran, rejimen takaran, rute
pemberian, dan keadaan fisiologis pada penimbunan dan
disposisi obat
Hipotesa dasarfarmakokinetika klinis adalah mengetahui
hubungan antara efek farmakologi dan respon toksik
dengan konsentrasi obat yang dicapai pada sirkulasi
sistemik

Efek obat selalu dihubungkab denan konsentrasi obat pada tempat aksinya atau reseptornya.
Sedangkan tempat aksi obat dapat berada secara luas didalam tubuh, misalnya jaringan.
Oleh karena itu didak mungkin mengukur langsung konsentrasi obat dalam jaringan.
Pengukuran konsentrasi. Pengukuran konsentrasi obat dalam plasma, urine, saliva, dan
caitran tubuh yang mudah pengambilannya, diupayakan untuk menggambarkan prediksi
hubungan antara konsentrasi obat dalam plasma dengan konsentrasi obat pada tempat
aksinya.
 DIAGRAM FARMAKOKINETIKA

Darah
Organ
Jaringan
Karakteristik Kadar
Farmakokinetik Obat EFEK
R/ KOJ
Obat KOP Farmakodinamik
Farmakologi
Dosis & Frekwensi
Lama paparan
•Absorpsi •Bioavailabilitas Kepekaan
Sasaran
•Distribusi •Jendela Terapi Homeostatik
Mek. Kerja
•Metabolisme •T ½ (waktu paro)
-reseptor
•Ekskresi •Kadar tunak
-enzim
•Kadar puncak
•Vol.distribusi -ion
•FOT/FOB
chann. E.Terapi
-cytotoxic ESOED/TO
 Beberapa factor yang menyebabkan variabilitas tercapainya
konsentrasi obat dalam plasma yang berakibat pada
variabilitas respon farmakologinya :
1. Perbedaan dalam proses absorpsi, distribusi, metabolism,
dan ekskresi
2. Status penyakit/patofisiologis (gagal ginjal, hati, dll),
sehingga klirens kecil, dosis dan interval waktu harus
disesuaikan
3. Interaksi obat
Absorpsi
 merupakan proses penyerapan
senyawa bioaktif dari tempat
pemberiannya, masuk ke sirkulasi
sistemik. Faktor yang berpengaruh
terhadap kemampuan absorpsi adalah
bentuk sediaan, formulasi, ukuran
partikel, bentuk partikel dan keadaan
fisiologik tubuh hewan/manusia.
First pass effect : metabolism obat pada proses absorpsi.
Metabolisme obat pada proses absorpsi ini dapat terjadi dihati
melalui vena porta sebelum maseuk ke sirkulasi sistemik.

Berkurangnya obat selama proses absorpsi sehingga

menyebabkan jumlah obat yang sampai ke sirkulasi sestemik
berkurang dari dosis yang diberikan.
Berkurangnya jumlah obat dikarenakan non metabolism
lintas pertama dapat disebabkan oleh pengaruh :

1. Formulasi obat antara lain karakteristik pembawa, pH

sediaan, ukuran partikel, perbedaan bentuk kristal
2. Metode pabrikasi (Granulasi basah dan kering, lama
pengadukan, lama pemanasan, pembentukan dispersi)
3. Karakteristik tempat absorpsi ( pH lingkungan, volume
media, luas permukaan tempatabsorpsi, aliran darah dan
kecepatan pengosongan lambung)
4. Karakteristik obat (kelarutan, disolusi, pKa, koefisien
partisi, habitat, dll)
5. Mekanisme absorpsi obat
Distribusi
 adalah proses penyebaran senyawa bioaktif ke seluruh tubuh. Luasnya penyebaran tergantung
pada sifat fisikokimia, misalnya kelarutan dalam lipid dan ikatan dengan protein plasma/jaringan.
Seperti diketahui,membran-membran sel adalah senyawa lipid, sehingga makin tinggi kelarutan
senyawa bioaktif dalam lipid akan semakin mudah menembus membran sel.

 Dalam proses ini dipelajari pula seberapa jauh penetrasi senyawa bioaktif ke cairan tubuh lain,
misalnya cairan cerebrospinal, air susu dsb., termasuk seberapa jauh senyawa bioaktif dapat
masuk ke susunan saraf pusat,mata, hepar, ginjal, kulit lapisan lemak dan sebagainya,atau bahkan
apakah senyawa bioaktif dapat menembus barier darah plasenta.
Obat-obat yang tidak dapat larut dalam lemak atau tidak sesuai
karakteristiknya dengan jaringan, mempunyai sifat polar,
banyak dalam sirkulasi sistemik, dikelompokkan dalam model
kompartemen satu.
Eliminasi
 adalah upaya membersihkan tubuh dari
senyawa bioaktif. Dapat berlangsung melalui
dua cara, yakni metabolisme dan atau ekskresi
dalam bentuk tetap. Metabolisme adalah
perubahan molekul obat sehingga menjadi
senyawa yang mudah dikeluarkan dari tubuh
karena kelarutannya dalam lipid menjadi
berkurang sekali. Umumnya efek farmakologik
senyawa bioaktif hilang dengan adanya
metabolisme ini.
 BIOAVAILABILITAS = KETERSEDIAAN HAYATI

Proporsi ketersediaan obat aktif dalam sirkulasi sitemik

Faktor yg menentukan : Absorpsi & metabol.lintas 1

Faktor yg berpengaruh : isi perut, obat dan penyakit

500 Obat
Lintas 1(presistemik)
Bioavailabilitas

Hepar 400/500=80%
Usus

450 50
Metabolisme Obat dalam
Sirkulasi sistemik
Absor = 400
Lintas 2 (sistemik)
p
Empedu a.hepatika
 Bioavailabilitas

Kecepatan dan jumlah obat aktif yang mencapai

sirkulasi sistemik.

Oleh karena itu bioavailabilitas suatu obat

memengaruhi daya terapeutik, aktivitas klinik, dan
aktivitas toksik obat. (Shargel & Yu, 1988 ).
Faktor-faktor yang memengaruhi bioavailabilitas
obat :
1. Faktor-faktor fisiologik yang berkaitan dengan
absorpsi obat
pH medium
Adanya pori-pori
Banyaknya vili dan mikrovili yang ada di daerah
duodenum dan usus halus
Sifat kapiler membran sel.
Jumlah pembawa
Waktu transit obat dalam saluran cerna
Gerakan peristaltik dari duodenum
Aliran (perfusi) darah dari saluran cerna
Adanya makanan dan obat lain di dalam saluran
cerna
Adanya penyakit
2. Faktor-faktor farmasetik yang memengaruhi
bioavailabilitas obat

1) Sifat fisikokimia obat

 Ukuran partikel
 Luas permukaan efektif obat
 Bentuk geometrik
 Kelarutan obat
 Bentuk kimia obat, yaitu garam, asam atau
basa serta bentuk anhidrous atau hidrous
 Polimorf obat
 Konstanta disosiasi
 Lipofilisitas
 Stabilitas obat

2) Faktor formulasi yang memengaruhi

bioavailabilitas obat.
GAMBARAN
FARMAKOKINETIK
ORGAN

Bioavilabilitas
KOP
EMH
-inducer Kadar tunak
-inhibitor
Sasaran
di
Obat FOT
SELURUH
Absorpsi Distribusi TUBUH
HEPA FOB
R Volume
Metab.Lt.1 Waktu paro (t1/2) Distribusi
K
l
i Metabolisme
Organ Kinetik :
1. Hepar r
2. Ginjal
3. Jantung e
Ekskresi
n
Oleh karena model
farmakokinetika didasarkan pada
suatu hipotesis dananggapan, maka
penyederhanaan
dalam praktek, model diuji
harus percobaan dengan
secara
berbagai kondisi penelitian.
efek obat Kuantitatif

data kinetika obat

hubungan antara kadar/jumlah obat dalam tubuh

dengan intensitas efek yang ditimbulkannya.

daerah kerja efektif obat (therapeutic window)

dapat ditentukan.
 Bentuk yang paling sederhana dapat diperoleh
pada pemberian senyawa bioaktif dengan dosis
tunggal (satu kali pemberian).
 Setelah senyawa bioaktif diberikan dengan
dosis tertentu kemudian dilakukan pengambilan
sampel biologis seperti susu, saliva, plasma,
dan urin untuk diukur kadar senyawa
bioaktifnya pada waktu-waktu tertentu.
Secara umum serum atau plasma sering
digunakan untuk mengukur obat.
 Kadar senyawa bioaktif dan waktu, kemudian
diplot dalam kurva semilogaritmik sehingga
didapatkan profil farmakokinetik.
Perhitungan dilakukan terhadap
parameter-parameter farmakokinetik
meliputi tetapan kecepatan absorpsi
(ka), kadar puncak senyawa bioaktif
dalam darah/ serum/ plasma (Cmax),
tetapan kecepatan eliminasi (ke),
waktu paro eliminasi (T ½) dan luas
daerah di bawah kurva kadar senyawa
bioaktif vs. waktu (AUC).
Tetapan laju absorpsi (Ka)
 Yakni masuknya senyawa bioaktif ke dalam
sirkulasi sistemik dari tempat absorpsinya
(saluran cerna pada pemberian oral, jaringan otot
pada pemberian intramuskuler dan sebagainya).
Nilai-nilai ini merupakan resultante dari
kecepatan disolusi senyawa bioaktif dari bentuk
sediaannya dan pelarutannya dalam lingkungan
tempat absorpsi, proses absorpsi itu sendiri dan
proses lebih jauh yang mungkin telah
berlangsung, yakni distribusi dan eliminasi.
Bila terjadi
Tetapan laju absorpsi …….. hambatan
(Lanjutan)
dalam proses absorpsi,
akan didapatkan nilai Ka yang lebih kecil. Satuan
dari parameter ini adalah fraksi per satuan waktu
(jam -1 atau menit -1). Selain Ka, gambaran
kecepatan disolusi juga bisa diperoleh dari nilai T
lag (lag-time), yakni tenggang waktu antara saat
pemberian dengan munculnya kadar senyawa
bioaktif di sirkulasi sistemik (darah/serum/
plasma).
Waktu mencapai kadar puncak (Tmax)

 Nilai ini menunjukkan kapan kadar senyawa

bioaktif dalam sirkulasi sistemik mencapai
puncak. Hambatan pada proses absorpsi
senyawa bioaktif dapat dengan mudah dilihat
dari mundurnya/ memanjangnya Tmax
Kadar puncak (Cmax)
 Adalah kadar senyawa bioaktif tertinggi yang
terukur dalam darah/serum/plasma. Nilai ini
merupakan resultante proses absorpsi, distribusi
dan eliminasi dengan pengertian bahwa pada
saat kadar mencapai puncak, proses-proses
absorpsi, distribusi dan eliminasi berada dalam
keadaan seimbang. Selain menggambarkan
derajad absorpsi, nilai Cmax ini umumnya juga
digunakan sebagai tolok ukur apakah dosis yang
diberikan cenderung memberikan efek toksik
atau tidak. Dosis dikatakan aman apabila kadar
puncak senyawa bioaktif tidak melebihi kadar
toksik minimal (KTM).
Tetapan laju eliminasi (K)
 Laju eliminasi untuk sebagian besar
senyawa bioaktif merupakan proses order
kesatu. Tetapan laju eliminasi total ini
dipengaruhi oleh proses metabolisme
(biotransformasi) dan eksresi urine, yang
dinyatakan dengan :

K= Km + Ke

Km = tetapan laju metabolisme order kesatu

Ke = tetapan laju ekskresi order kesatu
Klirens
(Cl)
Klirens merupakan suatu ukuran
eliminasi senyawa bioaktif dari tubuh,
yaitu volume cairan yang
dibersihkan dari senyawa bioaktif
per satuan waktu. Parameter ini
sangat berguna untuk mengevaluasi
mekanisme eliminasi dan sangat
potensial dalam aplikasi klinik.
 Misalnya klirens penicillin 15 ml/mnt
pada hewan uji dengan volume
distribusi 12 liter, berarti 15 ml dari
12 liter yang dibersihkan dari
senyawa bioaktif per menit. Atau
klirens dapat juga diperoleh dari laju
ekskresi senyawa bioaktif dibagi
konsentrasi senyawa bioaktif dalam
plasma pada waktu tersebut.
 Klirens senyawa bioaktif melalui
ginjal dari segi fisiologik dapat
dianggap sebagai rasio dari
jumlah filtrasi glomerulus dan laju
ekskresi aktif dikurangi laju
absorpsi dibagi konsentrasi
senyawa bioaktif dalam plasma
Volume distribusi (Vd)

 Volume distribusi dipengaruhi oleh keseluruhan laju

eliminasi dan jumlah perubahan klirens total obat di
dalam tubuh.

Do x F x Ka
Vd =
Cpo (Ka – Ke)
Waktu paro eliminasi (t ½),

Waktu paro eliminasi (t ½), adalah

waktu yang diperlukan agar jumlah
senyawa bioaktif dalam tubuh
menjadi separuh setelah terjadi
eliminasi. t ½ = 0.693 / K untuk reaksi
order kesatu.
Luas daerah di bawah kurva (AUC)
 Integral terbatas dari suatu fungsi matematik
merupakan jumlah masing-masing area di
bawah grafik dari fungsi tersebut. Kini
perhitungan yang cepat metode ini dapat
dilakukan dengan program komputer. Dalam
farmakokinetika sering pula digunakan rumus
trapesium sebagai suatu metode numerik
untuk menghitung area di bawah kurva kadar
senyawa bioaktif dalam plasma-waktu.
CALCULATION OF AUC BY
TRAPEZOIDAL RULE*

From: Rowland M, Tozer TN. Clinical Pharmacokinetics. p 470.

Faktor-faktor yang memengaruhi Profil Farmakokinetik

Faktor-faktor genetik dan lingkungan termasuk

diet dan penggunaan senyawa bioaktif-senyawa
bioaktif secara bersamaan, variabel fisiologis
seperti umur, jenis kelamin, dan kehamilan dapat
memengaruhi disposisi senyawa bioaktif,
sehingga merubah hubungan antara dosis dan
konsentrasi senyawa bioaktif vs waktu dalam
plasma dan jaringan.
Faktor-faktor yang memengaruhi Profil Farmakokinetik

Cont. ….

Hubungan dosis konsentrasi juga

dipengaruhi oleh ketidaksempurnaan
adsorbsi senyawa bioaktif karena
bioavailabilitas yang rendah,
biotransformasi presistemik beberapa
senyawa bioaktif dengan rute selain i.v. dan
mungkin adanya malabsorpsi karena
keadaan patologis yang memengaruhi
saluran cerna.
Kegunaan Model Farmakokinetika

1. Memprakirakan kadar senyawa bioaktif dalam plasma,

jaringan dan urine pada berbagai pengaturan dosis.
2. Memprakirakan kemungkinan akumulasi senyawa
bioaktif
atau metabolitnya
3. Menghitung pengaturan dosis optimum untuk setiap
individu
4. Menghubungkan antara konsentrasi dan aktivitas
farmakologik atau toksisitas.
5. Menilai perbedaan laju atau tingkat availabilitas antar
formulasi (bioekivalensi)
6. Menggambarkan perubahan faal atau penyakit yang
memengaruhi absorpsi, distribusi atau eliminasi.
7. Menjelaskan interaksi senyawa bioaktif.
Farmakokinetika Dalam Bidang Farmasi Klinik
Berguna :

a) Untuk memilih route pemberian obat yang

paling tepat.
b) Dengan cara identifikasi farmakokinetika dapat
dihitung aturan dosis yang tepat untuk setiap
individu (dosage regimen individualization).
c) Data farmakokinetika suatu obat diperlukan
dalam penyusunan aturan dosis yang rasional.
d) Dapat membantu menerangkan mekanisme
interaksi obat, baik antara obat dengan
obat maupun antara obat dengan makanan
atau minuman.
PROFIL KINETIK SATU DOSIS
Kadar

9 Kadar puncak 9 / 3 jam

8
T1/2 = 2 jam
8421
4 =
4-6, 6-8, 8-
2 10
1

0 1 3 4 6 8 10 Waktu

AUC = daerah bawah kurva = bioavailabilitas

 1. Cara memakai obat
2. Evaluasi kwalitas obat
 PROFIL KINETIK DOSIS BERULANG

KOP Daerah Toksik

KTM (pagu)

Kadar tunak  4 X T1/2

Jendela
Terapi

KEM (ambang)
KP
KL
Daerah Subterapeutik

0 1 T1/2
2 3 4 T1/2 5 6 Wakt
u
JENDELA TERAPI : KEAMANAN
DAN EFEKTIFITAS

Jendela Terapi = koridor KOP antara kadar efektif

minimal dg kadar toksik minimal/efektif maksimal
Keamanan KOP > akurat dari keamanan IT
(dosis)

Kurva berbagai dosis obat

Efek Daerah toksik

Kadar tokik minimal

Jendela Terapi

Kadar
efektif minimal

0
Dosis