FARMAKOKINETIK

Farmakokineti
k
Ilmu yang mempelajari kinetika absorpsi, distribusi
dan eliminasi (yakni, ekskresi dan metabolisme)
obat (Shargel & Yu, 1988 ; Ganiswara, et al, 1995 ; Bauer, 2001) pada manusia
atau hewan dan menggunakan informasi ini untuk
meramalkan efek perubahan-perubahan dalam
takaran, rejimen takaran, rute pemberian, dan
keadaan fisiologis pada penimbunan dan disposisi
obat (Lachman, et al, 1989).
 Farmakokinetik dalam
PETA KONSEP FARMAKOLOGI
Darah
Organ
Jaringan
Karakteristik Kadar
R/ Farmakokinetik Obat EFEK
KOJ
Obat KOP Farmakologi
Dosis & Frekwensi Farmakodinamik
Lama paparan
•Absorpsi •Bioavailabilitas Sasaran ▪Kepekaan
•Distribusi •Jendela Terapi Mek. Kerja ▪Homeostatik
•Metabolisme •T ½ (waktu paro)
-reseptor
•Ekskresi •Kadar tunak
-enzim
•Kadar puncak
-ion chann.
•Vol.distribusi
-cytotoxic ▪E.Terapi
•FOT/FOB
▪ESO ED/TO
Absorpsi
⦿ merupakan proses penyerapan
senyawa bioaktif dari tempat
pemberiannya, masuk ke sirkulasi
sistemik. Faktor yang berpengaruh
terhadap kemampuan absorpsi adalah
bentuk sediaan, formulasi, ukuran
partikel, bentuk partikel dan keadaan
fisiologik tubuh hewan/manusia.
Distribus
i⦿ adalah proses penyebaran senyawa bioaktif ke seluruh
tubuh. Luasnya penyebaran tergantung pada sifat
fisikokimia, misalnya kelarutan dalam lipid dan ikatan
dengan protein plasma/jaringan. Seperti diketahui,
membran-membran sel adalah senyawa lipid, sehingga
makin tinggi kelarutan senyawa bioaktif dalam lipid akan
semakin mudah menembus membran sel.

⦿ Dalam proses ini dipelajari pula seberapa jauh penetrasi

senyawa bioaktif ke cairan tubuh lain, misalnya cairan
cerebrospinal, air susu dsb., termasuk seberapa jauh
senyawa bioaktif dapat masuk ke susunan saraf pusat,
mata, hepar, ginjal, kulit lapisan lemak dan sebagainya,
atau bahkan apakah senyawa bioaktif dapat menembus
barier darah plasenta.
Eliminasi
⦿ adalah upaya membersihkan tubuh dari
senyawa bioaktif. Dapat berlangsung melalui
dua cara, yakni metabolisme dan atau ekskresi
dalam bentuk tetap. Metabolisme adalah
perubahan molekul obat sehingga menjadi
senyawa yang mudah dikeluarkan dari tubuh
karena kelarutannya dalam lipid menjadi
berkurang sekali. Umumnya efek farmakologik
senyawa bioaktif hilang dengan adanya
metabolisme ini.
 BIOAVAILABILITAS = KETERSEDIAAN HAYATI

Proporsi ketersediaan obat aktif dalam sirkulasi sitemik

Faktor yg menentukan : Absorpsi & metabol.lintas 1

Faktor yg berpengaruh : isi perut, obat dan penyakit

500 Obat
Lintas 1(presistemik)
Bioavailabilitas
Usus 400/500=80%
Hepar
450
50
Metabolisme Obat dalam
Sirkulasi sistemik
Absorp = 400
Lintas 2 (sistemik)

Empedu a.hepatika
 Bioavailabilitas

Kecepatan dan jumlah obat aktif yang

mencapai sirkulasi sistemik.

Oleh karena itu bioavailabilitas suatu obat

memengaruhi daya terapeutik, aktivitas klinik,
dan aktivitas toksik obat. (Shargel & Yu, 1988
).
Faktor-faktor yang memengaruhi bioavailabilitas
obat :
1. Faktor-faktor fisiologik yang berkaitan
dengan absorpsi obat
⚫ pH medium
⚫ Adanya pori-pori
⚫ Banyaknya vili dan mikrovili yang ada di daerah
duodenum dan usus halus
⚫ Sifat kapiler membran sel.
⚫ Jumlah pembawa
⚫ Waktu transit obat dalam saluran cerna
⚫ Gerakan peristaltik dari duodenum
⚫ Aliran (perfusi) darah dari saluran cerna
⚫ Adanya makanan dan obat lain di dalam saluran
cerna
⚫ Adanya penyakit
2. Faktor-faktor farmasetik yang memengaruhi
bioavailabilitas obat
1) Sifat fisikokimia obat
❖ Ukuran partikel
❖ Luas permukaan efektif obat
❖ Bentuk geometrik
❖ Kelarutan obat
❖ Bentuk kimia obat, yaitu garam, asam atau
basa serta bentuk anhidrous atau hidrous
❖ Polimorf obat
❖ Konstanta disosiasi
❖ Lipofilisitas
❖ Stabilitas obat

1) Faktor formulasi yang memengaruhi

bioavailabilitas obat.
GAMBARAN
FARMAKOKINETIK

Bioavilabilitas
ORGAN
KOP
EMH
-inducer Kadar tunak
-inhibitor
Sasaran
FOT di
Obat
SELURUH
Absorpsi Distribusi TUBUH
HEPA FOB
R Volume
Metab.Lt.1 Waktu paro (t1/2) Distribusi
K
l
i Metabolisme
Organ Kinetik : r
1. Hepar e
2. Ginjal n
3. Jantung
Ekskresi
Oleh karena model
farmakokinetika didasarkan pada
penyederhanaan
suatu hipotesis dan anggapan, maka
dalam praktek, model harus diuji
secara percobaan dengan
berbagai kondisi penelitian.
efek obat Kuantitatif

data kinetika obat

hubungan antara kadar/jumlah obat dalam tubuh

dengan intensitas efek yang ditimbulkannya.

daerah kerja efektif obat (therapeutic window)

dapat ditentukan.
❖ Bentuk yang paling sederhana dapat diperoleh
pada pemberian senyawa bioaktif dengan dosis
tunggal (satu kali pemberian).
❖ Setelah senyawa bioaktif diberikan dengan
dosis tertentu kemudian dilakukan pengambilan
sampel biologis seperti susu, saliva, plasma,
dan urin untuk diukur kadar senyawa
bioaktifnya pada waktu-waktu tertentu. Secara
umum serum atau plasma sering digunakan
untuk mengukur obat.
❖ Kadar senyawa bioaktif dan waktu, kemudian
diplot dalam kurva semilogaritmik sehingga
didapatkan profil farmakokinetik.
Perhitungan dilakukan terhadap
parameter-parameter farmakokinetik
meliputi tetapan kecepatan absorpsi
(ka), kadar puncak senyawa bioaktif
dalam darah/ serum/ plasma (Cmax),
tetapan kecepatan eliminasi (ke),
waktu paro eliminasi (T ½) dan luas
daerah di bawah kurva kadar senyawa
bioaktif vs. waktu (AUC).
Tetapan laju absorpsi (Ka)
⦿ Yakni masuknya senyawa bioaktif ke dalam
sirkulasi sistemik dari tempat absorpsinya
(saluran cerna pada pemberian oral, jaringan otot
pada pemberian intramuskuler dan sebagainya).
Nilai-nilai ini merupakan resultante dari
kecepatan disolusi senyawa bioaktif dari bentuk
sediaannya dan pelarutannya dalam lingkungan
tempat absorpsi, proses absorpsi itu sendiri dan
proses lebih jauh yang mungkin telah
berlangsung, yakni distribusi dan eliminasi.
Tetapan laju absorpsi (Lanjutan)
……..

Bila terjadi hambatan dalam proses

akan didapatkan nilai Ka yang lebih kecil. Satuan
absorpsi,
dari parameter ini adalah fraksi per satuan waktu
-1
(jam atau menit Selain Ka, gambaran
-1
kecepatan disolusi juga).bisa diperoleh dari nilai T
lag (lag-time), yakni tenggang waktu antara saat
pemberian dengan munculnya kadar senyawa
bioaktif di sirkulasi sistemik (darah/serum/
plasma).
Waktu mencapai kadar puncak (Tmax)

⦿ Nilai ini menunjukkan kapan kadar senyawa

bioaktif dalam sirkulasi sistemik mencapai
puncak. Hambatan pada proses absorpsi
senyawa bioaktif dapat dengan mudah
dilihat dari mundurnya/ memanjangnya
Tmax
Kadar puncak (Cmax)
⦿ Adalah kadar senyawa bioaktif tertinggi yang
terukur dalam darah/serum/plasma. Nilai ini
merupakan resultante proses absorpsi, distribusi
dan eliminasi dengan pengertian bahwa pada
saat kadar mencapai puncak, proses-proses
absorpsi, distribusi dan eliminasi berada dalam
keadaan seimbang. Selain menggambarkan
derajad absorpsi, nilai Cmax ini umumnya juga
digunakan sebagai tolok ukur apakah dosis yang
diberikan cenderung memberikan efek toksik
atau tidak. Dosis dikatakan aman apabila kadar
puncak senyawa bioaktif tidak melebihi kadar
toksik minimal (KTM).
Tetapan laju eliminasi (K)
⦿ Laju eliminasi untuk sebagian besar
senyawa bioaktif merupakan proses order
kesatu. Tetapan laju eliminasi total ini
dipengaruhi oleh proses metabolisme
(biotransformasi) dan eksresi urine, yang
dinyatakan dengan :

K= Km + Ke

Km = tetapan laju metabolisme order kesatu

Ke = tetapan laju ekskresi order kesatu
Klirens
(Cl)
⦿ Klirens merupakan suatu ukuran
eliminasi senyawa bioaktif dari tubuh,
yaitu volume cairan yang dibersihkan
dari senyawa bioaktif per satuan
waktu. Parameter ini sangat berguna
untuk mengevaluasi mekanisme
eliminasi dan sangat potensial dalam
aplikasi klinik.
⦿ Misalnya klirens penicillin 15 ml/mnt
pada hewan uji dengan volume
distribusi 12 liter, berarti 15 ml dari
12 liter yang dibersihkan dari
senyawa bioaktif per menit. Atau
klirens dapat juga diperoleh dari laju
ekskresi senyawa bioaktif dibagi
konsentrasi senyawa bioaktif dalam
plasma pada waktu tersebut.
⦿ Klirens senyawa bioaktif melalui
ginjal dari segi fisiologik dapat
dianggap sebagai rasio dari
jumlah filtrasi glomerulus dan laju
ekskresi aktif dikurangi laju
absorpsi dibagi konsentrasi
senyawa bioaktif dalam plasma
Volume distribusi
(Vd)
Volume distribusi dipengaruhi oleh
keseluruhan laju eliminasi dan
jumlah perubahan klirens total obat
di dalam tubuh.

Do x F x Ka
Vd =
Cpo (Ka – Ke)
Waktu paro eliminasi (t
½),
Waktu paro eliminasi (t ½), adalah
waktu yang diperlukan agar jumlah
senyawa bioaktif dalam tubuh
menjadi separuh setelah terjadi
eliminasi. t ½ = 0.693 / K untuk reaksi
order kesatu.
Luas daerah di bawah kurva (AUC)
⦿ Integral terbatas dari suatu fungsi matematik
merupakan jumlah masing-masing area di
bawah grafik dari fungsi tersebut. Kini
perhitungan yang cepat metode ini dapat
dilakukan dengan program komputer. Dalam
farmakokinetika sering pula digunakan
rumus trapesium sebagai suatu metode
numerik untuk menghitung area di bawah
kurva kadar senyawa bioaktif dalam
plasma-waktu.
CALCULATION OF AUC BY
TRAPEZOIDAL RULE*

From: Rowland M, Tozer TN. Clinical Pharmacokinetics. p

470.
Faktor-faktor yang memengaruhi Profil Farmakokinetik

Faktor-faktor genetik dan lingkungan termasuk

diet dan penggunaan senyawa bioaktif-senyawa
bioaktif secara bersamaan, variabel fisiologis
seperti umur, jenis kelamin, dan kehamilan
dapat memengaruhi disposisi senyawa bioaktif,
sehingga merubah hubungan antara dosis dan
konsentrasi senyawa bioaktif vs waktu dalam
plasma dan jaringan.
Faktor-faktor yang memengaruhi Profil Farmakokinetik

Cont. ….

Hubungan dosis konsentrasi juga

dipengaruhi oleh ketidaksempurnaan
adsorbsi senyawa bioaktif karena
bioavailabilitas yang rendah,
biotransformasi presistemik beberapa
senyawa bioaktif dengan rute selain i.v.
dan mungkin adanya malabsorpsi karena
keadaan patologis yang memengaruhi
saluran cerna.
Kegunaan Model Farmakokinetika

1. Memprakirakan kadar senyawa bioaktif dalam plasma,

jaringan dan urine pada berbagai pengaturan dosis.
2. Memprakirakan kemungkinan akumulasi senyawa bioaktif
atau metabolitnya
3. Menghitung pengaturan dosis optimum untuk setiap individu
4. Menghubungkan antara konsentrasi dan aktivitas
farmakologik atau toksisitas.
5. Menilai perbedaan laju atau tingkat availabilitas antar
formulasi (bioekivalensi)
6. Menggambarkan perubahan faal atau penyakit yang
memengaruhi absorpsi, distribusi atau eliminasi.
7. Menjelaskan interaksi senyawa bioaktif.
Farmakokinetika Dalam Bidang Farmasi Klinik
Berguna:

a) Untuk memilih route pemberian obat yang

paling tepat.
b) Dengan cara identifikasi farmakokinetika dapat
dihitung aturan dosis yang tepat untuk setiap
individu (dosage regimen individualization).
c) Data farmakokinetika suatu obat diperlukan
dalam penyusunan aturan dosis yang rasional.
d) Dapat membantu menerangkan mekanisme
interaksi obat, baik antara obat dengan obat
maupun antara obat dengan makanan atau
minuman.
PROFIL KINETIK SATU DOSIS
Kadar

9 Kadar puncak 9 / 3 jam

8
T1/2 = 2 jam
8 4 2 1=
4 4-6, 6-8, 8-10

2
1
0 1 3 4 6 8 10 Waktu

AUC = daerah bawah kurva = bioavailabilitas

1. Cara memakai obat
2. Evaluasi kwalitas obat
 PROFIL KINETIK DOSIS BERULANG

KOP Daerah Toksik

KTM (pagu)

Kadar tunak 4 X T1/2

Jendela
Terapi

KEM (ambang)
KP
KL
Daerah Subterapeutik

0 T1/2 2 3 4 T1/2 5 6 Wakt

1 u
JENDELA TERAPI : KEAMANAN
DAN EFEKTIFITAS

Jendela Terapi = koridor KOP antara kadar efektif

minimal dg kadar toksik minimal/efektif maksimal
Keamanan KOP > akurat dari keamanan IT
(dosis)

Kurva berbagai dosis obat

Efek Daerah toksik

Kadar tokik minimal

Jendela Terapi

Kadar efektif minimal

0
Dosis