Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

FARMAKOKINETIKA 1

Parameter Konsep Dasar

Farmakokinetika: Volume Distribusi,
Izin, T1/2, Tingkat Eliminasi
Konstan, Bioavailabilitas
 Efektivitas Obat
• Kurva dosis-respons (DR).:
Menggambarkan hubungan antara
dosis obat dan besarnya efek obat

• Narkoba dapat memiliki lebih dari

satu efek
• Obat bervariasi dalam efektivitas
– Situs aksi yang berbeda
– Afinitas berbeda untuk reseptor
• Efektivitas suatu obat dianggap
relatif terhadap keamanannya
(indeks terapi)
Kurva Efek-Dosis
Ini adalah gambar dari dua kurva respons
dosis yang berbeda. Anda dapat
memperoleh kurva respons dosis yang
berbeda untuk sistem apa pun yang
dipengaruhi oleh obat. Saat Anda
memvariasikan obat, ini adalah variabel
Independen, yang Anda ukur adalah %
individu yang merespons obat tersebut.
Di sini kita melihat efek obat pada
hipnosis dan kematian. Perhatikan bahwa
dosis efektif untuk 50% orang adalah 100
mg dan jika Anda menggandakan dosis
menjadi 200 mg, maka 1% subjek Anda
akan mati. Jadi, jika Anda ingin
menggunakan obat ini untuk
menghipnotis 99% subjek Anda, dalam
prosesnya Anda akan membunuh 2-3%
subjek Anda.
 Keamanan dan Efektivitas Obat
• Tidak semua orang menanggapi dosis obat yang sama
dengan cara yang persis sama, variabilitas ini didasarkan
pada perbedaan individu dan dikaitkan dengan toksisitas.
Variabilitas ini diduga disebabkan oleh:
– Faktor farmakokinetik berkontribusi terhadap
perbedaan konsentrasi obat pada area target.
– Faktor farmakodinamik berkontribusi terhadap respons
fisiologis yang berbeda terhadap konsentrasi obat yang
sama.
– Respons yang tidak biasa, istimewa, ditentukan
secara genetik atau alergi, peka secara imunologis.
 Farmakokinetik
• Molekul obat berinteraksi dengan situs target untuk
mempengaruhi sistem saraf
– Obat harus diserap ke dalam aliran darah dan kemudian
dibawa ke tempat target
• Farmakokinetikadalah studi tentang penyerapan
obat, distribusi dalam tubuh, dan eliminasi obat
lembur.
– Penyerapan tergantung pada rute pemberiannya
– Distribusi obat tergantung pada seberapa larut molekul obat
dalam lemak (untuk melewati membran) dan sejauh mana
obat berikatan dengan protein darah (albumin)
– Penghapusan obat dicapai dengan ekskresi ke dalam urin
dan/atau dengan inaktivasi oleh enzim di hati
 definisi
• Farmakokinetika adalah ilmu yang menelaah/
mempelajari nasib obat dalam tubuh yang meliputi
studi tentang absorpsi, distribusi, dan eliminasi

• Farmakokinetika mempelajari perubahan-perubahan

konsentrasi obat dalam tubuh terhadap waktu.
Dimana & sbrp cepat obat diabsorpsi, bgm terdistribusi
dlm tubuh, bagaimana enzim mengubah struktur
molekul obat, bagaimana caranya dan berapa cepat
obat dieliminasi

• Farmakokinetika mempelajari nasib obat dalam

tubuh secara kuantitatif

7
 MANFAAT

• Farmakokinetika dapat memberikan informasi

tentang :
– Dosis optimal efek obat, dosis interval
– Pemusatan konsentrasi obat-efek
– Variabilitas antar individu

8
 Tahapan proses hayati obat
Tahap Farmasetika
Obat tersedia utk
dosis sediaan penghancuran diabsorpsi
Pelarut zat aktif Ketersediaan
Sediaan obat
farmasetis

Tahap Farmakokinetika

Absorpsi Obat tersedia utk

bertindak
Distribusi
Biotransformasi
Ekskresi Ketersediaan
hayati

Tahap Farmakodinamia

Antaraksi obat-
Efek
Reseptor di jaringan

9
Larutan konsentrasi obat vs efek

10
Ringkasan
 Farmakokinetik vs
Farmakodinamik… konsep
• Fluoxetine meningkatkan konsentrasi
plasma amitriptyline. Ini adalah sebuah
farmakokinetikinteraksi obat.

• Fluoxetine menghambat metabolisme

amitriptyline danmeningkatkan
konsentrasi plasmadari amitriptytline.
 Farmakokinetik vs
Farmakodinamik… konsep
• Jika fluoxetine diberikan dengan tramadol serotonin
syndrome dapat terjadi. Ini adalah sebuahinteraksi obat
farmakodinamik.

• Fluoxetine dan tramadol keduanya meningkatkan

ketersediaan serotonin yang menyebabkan
kemungkinan “serotonin overload” Hal ini terjaditanpa
perubahan konsentrasidari salah satu obat.
Studi d[obat] dari waktu ke waktu
Farmakokinetik
 Parameter Dasar
• Pada beberapa slide berikutnya konsep dasar dan
parameter akan dijelaskan dan dijelaskan.

• Dalam farmakokinetik tubuh direpresentasikan

sebagai satu atau beberapa kompartemen di mana
obat didistribusikan.

• Oleh karena itu, beberapa parameter sedikit

abstrak seperti yang kita ketahui bahwa tubuh
jauh lebih rumit!
 Volume Penyaluran, Clearance dan
Konstanta Tingkat Eliminasi

Volume 100 L

Izin
10 L/jam
 Volume Penyaluran, Clearance dan
Konstanta Tingkat Eliminasi

V
V2
Jantung dan
Otot Rangka

Volume 100 L (Vi)

Izin
10 L/jam
 V2
Jantung dan
Otot Rangka

V
Volume 100 L (Vi)

Izin
10 L/jam

Volume Penyaluran =

Dosis_______
Konsentrasi Plasma
 V2
Jantung dan
Otot Rangka

V
Volume 100 L (Vi)

Izin
10 L/jam

Izin =
Volume darah yang dibersihkan dari obat per satuan waktu
 V2
Jantung dan
Otot Rangka

V
Volume 100 L (Vi)

Izin
10 L/jam

Jarak Bebas = 10 L/jam Volume

Distribusi = 100 L
Berapa Konstanta Laju Eliminasi (k) ?
 CL = kV
k =10 Ljam -1 = 0,1 jam-1
100 L

10 % dari “Volume” yang dibersihkan (dari obat) per jam k

= Fraksi obat dalam tubuh yang dikeluarkan per jam
 CL = kV
Jika V bertambah maka k harus berkurang
karena CL konstan
 Konsep Penting
• VD adalah Volume teoretis dan menentukan
dosis pemuatan.
• Izin adalah konstan dan menentukan
dosis pemeliharaan.
• CL = kVD.
• CL dan VD adalah variabel independen.
• k adalah variabel dependen.
 Membran
• Jenis Membran:
• Membran sel:Penghalang ini permeabel terhadap banyak
molekul obat tetapi tidak pada yang lain, tergantung pada
kelarutan lemaknya. Pori-pori kecil, 8 angstrom, memungkinkan
molekul kecil seperti alkohol dan air melewatinya.
• Dinding kapiler:Pori-pori di antara sel-sel lebih besar daripada
kebanyakan molekul obat, memungkinkannya untuk lewat dengan
bebas, tanpa faktor kelarutan lemak.
• Sawar darah otak:Penghalang ini menyediakan lingkungan
pelindung bagi otak. Kecepatan transportasi melintasi
penghalang ini dibatasi oleh kelarutan lipid dari molekul
psikoaktif.
• Penghalang Plasenta:Penghalang ini memisahkan dua manusia yang berbeda
tetapi sangat permeabel terhadap obat yang larut dalam lemak.
 Distribusi Obat

• Bergantung pada rute pemberian dan area targetnya, setiap obat harus
diserap, melalui difusi, melalui berbagai jaringan tubuh.
• Jaringan terdiri dari sel-sel yang terbungkus dalam membran, terdiri dari
3 lapisan, 2 lapisan molekul lipid kompleks yang larut dalam air (fosfolipid)
dan lapisan lipid cair, terjepit di dalam lapisan ini. Tersuspensi di dalam
lapisan adalah protein besar, dengan beberapa, seperti reseptor,
melintasi ketiga lapisan.
• Permeabilitas membran sel, untuk obat tertentu, tergantung pada rasio
kelarutan air terhadap lipid. Di dalam tubuh, obat mungkin ada sebagai
campuran dari dua bentuk yang dapat dipertukarkan, baik air (bermuatan
terionisasi) atau larut dalam lipid (tidak terionisasi). Konsentrasi dua bentuk
tergantung pada karakteristik molekul obat (pKa, pH di mana 50% obat
terionisasi) dan pH cairan di mana ia dilarutkan.
• Dalam bentuk yang larut dalam air, obat tidak dapat melewati membran lipid, tetapi
untuk mencapai area targetnya, obat harus menembus berbagai jenis membran.
 Volume Distribusi (VD)

Volume distribusi semu adalah volume teoretis

yang harus tersedia bagi obat untuk menyebar
jika konsentrasi di mana-mana di tubuh sama
dengan yang ada di plasma atau serum, tempat
di mana pengambilan sampel konsentrasi obat
umumnya terjadi.
 Volume Distribusi
• Sebuah konsep abstrak

• Memberi informasi BAGAIMANA obat

didistribusikan di dalam tubuh

• Digunakan untuk menghitung loading dose

 Volume Distribusi
• C = D/VD
– VDadalah volume semu distribusi
– C = Konsentrasi obat dalam plasma pada suatu waktu
– D= Total konsentrasi obat dalam sistem\

VDmemberikan satu sebagai perkiraan seberapa baik obat itu

didistribusikan. Nilai < 0,071 L/kg menunjukkan obat tersebut
terutama di sistem peredaran darah. Nilai > 0,071 L/kg
menunjukkan obat telah masuk ke dalam jaringan tertentu.
 Memuat Dosis

Dosis = Cp(Target)x VD
 Pertanyaan

• Berapa loading dose yang diperlukan untuk obat A

jika;
• Konsentrasi target adalah 10 mg/L
• VDadalah 0,75 L/kg

• Berat badan pasien 75 kg

• Jawaban ada di slide berikutnya

 Jawab : Loading Dosis Obat A

• Dosis = Konsentrasi Target x VD

• VD= 0,75 L/kg x 75 kg = 56,25 L
• Target Conc. = 10 mg/L
• Dosis = 10 mg/L x 56,25 L
• = 565mg
• Ini mungkin akan dibulatkan menjadi 560 atau bahkan
500 mg.
 Izin (CL)
• Kemampuan organ eliminasi (misalnya. ginjal, hati)
untuk "membersihkan" obat dari aliran darah.
• Volume cairan yang benar-benar bersih dari obat
per satuan waktu.
• Satuan dalam L/jam atau L/jam/kg

• Istilah farmakokinetik digunakan dalam

penentuan dosis pemeliharaan.
 Izin
• Volume darah di wilayah tubuh tertentu yang
dibersihkan dari obat dalam satuan waktu.
• Izin adalah konsep yang lebih berguna dalam
kenyataan daripada t1/2atau kelkarena
memperhitungkan laju aliran darah.

• Izin bervariasi dengan berat badan.

• Juga bervariasi dengan tingkat pengikatan protein.
 Izin
Izin = tingkat eliminasi
konsentrasi obat plasma..

• Atau Cl= dx /dt

C (eq.13)
Dengan demikian

Izin ginjal = tingkat eliminasi oleh ginjal

C
Pembersihan hati = tingkat eliminasi oleh hati
C
Pembersihan organ lainnya =tingkat eliminasi oleh organ
C
• Total izin tubuh:
KlT= KlR+ KlH+ Kllainnya (eq.14)
 Izin
• Tingkat eliminasi = kelD,
– Ingat bahwa C = D/VD
– Dan oleh karena itu D=CVD
– Tingkat eliminasi = kelCVD
• Tingkat eliminasi untuk seluruh tubuh = CLTC
Menggabungkan keduanya,

CLTC = kelCVDdan penyederhanaan

memberikan: CLT= kelVD

 Pembersihan organ

• Tingkat eliminasi oleh organ = tingkat presentasi ke

organ – tingkat keluar
dari organ.

• Tingkat eliminasi = Q. Cdi dalam- QCkeluar

(tingkat ekstraksi) = Q (Cdi dalam- Ckeluar)
Klorgan= laju ekstraksi/Cdi dalam
=Q(Cdi dalam-Ckeluar)/Cdi dalam

=Q.ER ……………….(persamaan 22)

• Rasio ekstraksi:
ER = (Cdi dalam- Ckeluar)/ Cdi dalam

• ER adalah indeks seberapa efisien organ eliminasi membersihkan darah

yang mengalir melaluinya dari obat.
- Menurut ER, obat-obatan dapat diklasifikasikan sebagai-

• Obat dengan ER tinggi (di atas 0,7)

• Obat dengan ER menengah (antara 0,7-0,3)
• Obat dengan ER rendah (di bawah 0,3)
• Fraksi obat yang lolos dari pembuangan oleh organ
dinyatakan sebagai
F= 1- ER
• dimana F = ketersediaan sistemik ketika organ
eliminasi adalah hati.
 Aliran darah hati
• F=1-ERH
=AUCatau Al
AUCiv

25 November 2010 KLECOP, Nipani 39

 Pembersihan hati

KlH= KlT– KlR

Hai Dapat juga dituliskan dari persamaan 22

Hai ClH= QHERH
Hai QH= aliran darah hati ERH= rasio ekstraksi hati.
Hai Pembersihan hati obat dapat dibagi menjadi dua
kelompok:
1. Obat-obatan dengan klirens terbatas aliran darah hepatik
2. Obat dengan izin intrinsik kapasitas terbatas
 Dosis Pemeliharaan
Perhitungan

• Dosis Pemeliharaan = CL x CpSSrata-rata

• CpSSrata-rataadalah target rata-rata konsentrasi obat

keadaan tunak

• Satuan CL adalah L/jam atau L/jam/kg

• Dosis pemeliharaan akan dalam mg/jam sehingga untuk

total dosis harian perlu dikalikan dengan 24
 Pertanyaan

• Berapa dosis pemeliharaan yang diperlukan untuk

obat A jika;
• Target konsentrasi SS rata-rata adalah 10
mg/L
• CL obat A adalah 0,015 L/kg/jam
• Berat pasien 75 kg

• Jawab di slide berikutnya.

 Menjawab

• Dosis Pemeliharaan = CL x CpSSrata-rata

• CL = 0,015 L/jam/kg x 75 = 1,125 L/jam

• Dosis = 1,125 L/jam x 10 mg/L =

11,25 mg/jam

• Jadi kebutuhan 11,25 x 24 mg per hari =

270 mg
 Waktu Paruh dan k

• Waktu paruh adalah waktu yang dibutuhkan untuk

konsentrasi obat turun menjadi setengah dari nilai
aslinya

• Konstanta laju eliminasi (k) adalah fraksi

obat dalam tubuh yang dihilangkan per
satuan waktu.
Waktu Paruh Obat
 Setengah hidup

• C = CHaie- kt
• C/Co = 0,50 untuk setengah dari jumlah awal

• 0,50 = e– kt
• Dalam 0,50 = -kt½

• - 0,693 = -kt½
• T1/2= 0,693 / k
Pemberantasan Narkoba

-C
-KC
-T
dC
--KC
dt
CT-C-Kt0e
 Penggunaan t½dan keldata

• Jika obat memiliki durasi kerja pendek, rancang obat

dengan t lebih besar½dan k lebih kecilel

• If drug too toxic, design drug with

smaller t ½ and larger kel
Drug Concentration
C1

Exponential decay
dC/dt - C
= -k.C
C2

Time
 Log Concn.
C0

C0/2
t1/2

t1/2

t1/2

Time
Time to eliminate ~ 4 t1/2
Integrating:

Cp2 = Cp1.e-kt
Logarithmic transform:
lnC2= lnC1 - kt logC2 =
logC1 - kt/2.303
Elimination Half-Life:
t1/2 = ln2/k

t1/2 = 0.693/k
 Elimination half life

t1/2 = 0.693
KE (eq.8)
• Elimination half life can be readily obtained from the
graph of log C versus t

• Half life is a secondary parameter that depends upon

the primary parameters such as clearance and volume
of distribution.

• t1/2 = 0.693 Vd
ClT (eq.9)
 Bioavailability

• The fraction of the dose of a drug (F) that

enters the general circulatory system,
F= amt. Of d rug that e nters syst emic circul .
Dose administered
F = AUC/Dose
F = 0 – 1 (0-100)%
 Bioavailability
• A concept for oral administration
• Useful to compare two different drugs or different
dosage forms of same drug

• Rate of absorption depends, in part, on rate of

dissolution (which in turn is dependent on chemical
structure, pH, partition coefficient, surface area of
absorbing region, etc.) Also first-pass metabolism is a
determining factor
AUC: IV Administration
 AUC
• For IV bolus, the AUC represents the total
amount of drug that reaches the circulatory
system in a given time.
• Dose = CLT AUC
AUC: Oral Administration
 Diagram Farmakokinetika

obat

Sistem Data Model komp/

Parameter FK
hayati C-T Non komp

Matematika
Analisis Data

Jadwal Sampling

Metode Analisa
Syarat??

Apa yang terjadi dalam sistem hayati - SAMPLING

Sampel hayati : urin, darah, cairan empedu dll

58
 Model Farmakokinetika
• Definisi :
– Struktur hipotesis yang dpt digunakan utk memberi ciri
kelakuan nasib obat dalam badan, apabila obat tsb
diberikan dg cara & dlm btk sediaan tertentu
• Tubuh - kompleks, tersistem dlm kompartemen2
yang berhubungan scr timbal balik satu sama lain
– Multi kompartemen - disederhanakan menjadi satu/dua
kompartemen
– Kompartemen : sekumpulan jaringan yang memiliki
kecepatan aliran darah & afinitas thd obat yang hampir
sama

59
 Model Mammilary

• Model terdiri atas satu atau lebih kompartemen

perifer yg dihubungkan ke komp sentral
– Komp sentral : daerah tubuh yang dpt diperfusi obat dg
cepat melalui aliran darah
– Komp perifer : daerah tubuh yang diperfusi obat scr
lambat mll aliran darah

• Model satu kompartemen terbuka

• Model dua kompartemen terbuka

60
61
Farmakokinetik obat mengikuti model satu kompartemen terbuka

10.00

Pemberian iv

Cp (µg/mL)
1.00

Pemberian ev

0.10
0 10 20 30 40 50 60
t (jam)

A = B =      
IV : Cp = Cp0e-kt (  − )

EV : Cp = Be-kt-Ae-kat ka > k
62
Farmakokinetik obat mengikuti model dua kompartemen terbuka

100.00

Pemberian iv
Pemberian ev

Cp (mg/L)
10.00

1.00
0 5 10 15 20
t (jam)

IV : Cp = Be-βt + Ae-αt
EV : Cp = Be-βt + Ae-αt – Ce-kat Ka > α > β

63
 Parameter Farmakokinetika

• Definisi :
– Besaran/harga yang diturunkan secara matematis dari
hasil pengukuran kadar obat dalam darah

• PF Primer
– Harganya dipengaruhi scr langsung oleh perubahan
salah satu atau lebih variabel fisiologik
– Contoh : ka, ClT, VD

64
 Ketergantungan parameter farmakokinetika primer pada
Beberapa variabel fisiologi

PF Primer Variabel Fisiologi

ka Aliran darah pada tempat absorpsi,

pengosongan lambung, motilitas usus

ClH Aliran darah hepatik, ikatan dalam darah,

aktivitas intrinsik sel hati

ClR Aliran darah renal, ikatan dalam darah,

reabsorpsi aktif, pH urin, kecepatan aliran urin,
kecepatan filtrasi glomerulus
Vd Ikatan dalam darah, ikatan dalam jaringan,
partisi dlm lemak, komposisi tubuh, ukuran
tubuh
65
• PF Sekunder
– Harganya tergantung pada harga pf primer.
– Perubahan pd harga pf sekunder disebabkan oleh
berubahnya harga pf primer ttt sbg cerminan perubahan nilai
suatu variabel fisiologi
– Contoh : k (ClT/Vd), t1/2 ((0,693xVd)/ClT), Fe (ClR/ClT)
• PF Turunan
– Harganya tdk semata-mata tgt pada harga pf primer, tetapi
juga pada dosis, kecepatan pemberian obat
– Contoh : AUC (dosisxF/ClT), Css (R/ClT)

66
67
• Analisis parameter farmakokinetika suatu obat
- perlu diketahui
– Orde reaksi kinetiknya - proses ADME obat dpt
tergantung pada dosis
– Model kompartemen - menentukan persamaan
matematik yang digunakan

68