Farmakokinetik dan Farmakodinamik

Prof. DR. dr. Herri S.Sastramihardja, SpFK (K)

Bag. Farmakologi FK UNPAD / Farmakologi RSHS

Proses Farmakokinetik

Pendahuluan
Untuk menghasilkan efeknya yang karakteristik, obat harus berada ditempat kerjanya dalam jumlah yang cukup Dalam farmakologi dikenal dua proses fundamental yang erat kaitannya dengan efek terapi, yaitu : Farmakokinetik Farmakodinamik

Pendahuluan

(lanjutan)

Farmakokinetik pada dasarnya proses yang dilakukan tubuh terhadap obat ( Absorpsi, distribusi, metabolisme, eksresi )
Farmakokinetik secara esensial berupa transpor obat lintas membran transfer aktif, difusi pasif, difusi dengan fasilitas (Carrier-Mediated Transport Proces)

Pendahuluan

(lanjutan)

Farmakodinamik pada dasarnya berupa proses yang dilakukan obat terhadap tubuh. Efek biokimia & fisiologi Mekanisme kerja Kadar obat di reseptor berkaitan erat dengan kadarnya dalam sirkulasi sistemik

Site of administration

Absorption

Distribution in blood
Tissue depots Plasma level Bound free to plasma proteins

Elimination (enterohepatic circulation, renal)

Biotransformation in liver, blood Toxicity Site of action (receptor sites)

side effect

Response Figure-2.The relationship between PK, PD, SE & Toxicity of drugs

Cara Pemberian Obat

Enteral (Gastrointestinal) Oral, Sublingual, Rektal (difusi pasif) Parenteral : Intravena, Intramuskuler, subkutan (Abs. GI tidak mungkin; tidak sadar; terkontrol) Lainnya : Inhalasi, Topikal, Transdermal

Cara Pemberian
ORAL : Tersering, murah, aman Bervariasi tergantung Faktor-faktor di lambung dan duodenum (Permukaan Abs. Duodenum >>)
SL : Ditaruh dibawah lidah Langsung ke sirkulasi sistemik REKTAL : 50% tidak via sirkulasi Porto-Hepatal metabolisme << >< kerusakan oleh enzim usus / ph lambung / 1st pass metabolism Ireguler, tidak lengkap, iritatif

Cara Pemberian
IV - Parenteral tersering; OA cepat Resiko ESO IM - Bertindak sebagai DEPO dilepaskan lambat OA cepat ; volume besar SK - mirip IM; volume kecil Absorpsi cepat

Cara Pemberian Lainnya

Inhalasi Aerosol, mudah menguap, cepat sp ke Alveoli, sama cepat dengan IV

Topikal efek lokal di Kulit, mata, hidung, telinga, vagina

Transdermal Topikal yg menghasilkan efek sistemik; untuk sediaan lepas lambat Intratekal Untuk obat yang susah lewat BBB , ke dalam R.Subarahnoid

Absorpsi Obat
= Transpor obat dari tempat pemberian Kedalam sirkulasi darah Kecepatan & efisiensi Absorpsi tergantung cara pemberian IV Absorpsi sempurna Lainnya Absorpsi parsial

Transpor Obat
Disfusi pasif :
Sesuai beda konsentrasi, karier (-), saturasi (-), pada sebagian besar obat

Transpor aktif :
Melawan beda konsentrasi, karier spesifik (+), saturasi (+), perlu energi

Facilitated difusion
Sesuai beda konsentrasi, karier pesifik (+), saturasi (+), enersi (-)

Faktor Fisik Absorpsi

1. Vaskularisasi di tempat absorpsi Vaskularisasi usus lebih banyak dp lambung
absorpsi di usus > lambung

2. Luas permukaan absorpsi Permukaan usus memiliki mikrovili yg banyak

Luas permukaan > absorpsi > efisien

3. Lama kontak dengan permukaan Absorpsi Transfer lambung ke usus shg absorpsi
( tonus simpatis, makanan)

Faktor-faktor Absorpsi Obat di saluran cerna

1. Karakteristik obat
a) kecepatan disintegrasi b) c) d) e) kecepatan disolusi kelarutan dalam air atau lemak derajat ionisasi stabilitas kimia dalam cairan usus

2. Karakteristik penderita
a) kecepatan pengosongan lambung b) c) d) e) motilitas usus interaksi dengan obat lain dalam usus penyakit saluran cerna penyakit hepar

Bioavailabilitas, Bioekivalen, Th-ekivalen

(=BA) (=BE ) (=TE)
BA = Fraksi obat yang mencapai sirkulasi sistemik secara utuh
BA absolut = KPLoral KPL IV

AUC AUC

oral IV

BE = 2 obat punya BA yang komparabel BIE = 2 obat punya BA yang berbeda nyata TE = 2 obat punya efficacy & safety yang komparabel

Bioequivalence of Oral and IV 0f Gatifloxacin

Mean Plasma Concentration (g/mL)

6
Cmax

Gatifloxacin IV (400 mg) Gatifloxacin PO (400 mg)

3
AUC

0 0 4 8 12 Time (h) 16 20 24

Lacreta FP et al. 39th ICAAC 1999; Abstract #A-192.

Faktor-faktor Bioavailabilitas
1. Faktor obat :
Kimia fisik Formulasi Stabilitas terhadap Ph, enzim Metabolisme presistemik, cara produksi Besar partikel, bentuk garam/kristal, eksipien

2. Faktor penderita:
Pengosongan lambung Penyakit (GI, Hepar)

3. Interaksi dalam aborpsi GI:

Makanan Obat (antasid, antikholinergik)

Distribusi
Adalah proses obat meninggalkan sirkulasi darah dan memasuki cairan ekstrasel / interstitial atau jaringan Faktor-faktor distribusi : 1) Aliran Darah ( 2 fase) - > cepat (jantung, ginjal, hepar, otak) - < lambat (otot, visera, kulit, lemak) 2) Permeabilitas Kapiler 3) Ikatan pada protein plasma

Distribusi

(lanjutan)

Permeabilitas Kapiler (=PK) tergantung : 1) Struktur kapiler : - Hepar & Limpa celah antar kapiler > PK tinggi - Otak ( BBB) celah (-) & sel GLIA PK rendah 2) Struktur kimia : - Sangat mempengaruhi penetrasi - Molekul non-ion & larut dalam lemak mudah menembus membran sel

Distribusi (lanjutan)
Reservoar obat :
1) 2) 3) 4) Protein plasma Tulang (logam berat, tetrasiklin) Cairan transeluler lambung (obat basa lemah) GI tract (sedian lepas lambat)

Redistribusi obat dari tempat kerja ke organ

lain akan menghentikan efek obat. (untuk obat yang larut dalam lemak, misalnya Tiopental)

Ikatan Dengan Protein Plasma

Obat asam / anion & hidrofobik terikat pada albumin (obat hidrofilik & netral tdk tgt. albumin) Obat Basa terikat pada 1 Glikoprotein Reversibel dan memperlambat transfer obat dari plasma ke luar kompartemen Bila KP (o.k eliminasi) obat akan berdisosiasi dari protein Kp kembali Non-Selektif obat dengan sifat kimia-fisik sama / zat endogen dapat bersaing di tempat ikatan protein

Kepentingan Klinis Ikatan Protein Plasma

1) Mengurangi proses - Distribusi obat (dari plasma ke dalam jaringan) - Ekskresi renal (o.k filtrasi) - Metabolisme (o.k uptake) 2) Interaksi obat - Polifarmasi menyebabkan persaingan ditempat ikatan krn kadar obat bebas akan efek toksik - Dampak pergeseran tergantung pada VD dan indeks terapi obat

Volume Distribusi (=VD)

Adalah Volume hipotetis dari cairan tempat obat didistribusikan
Berguna untuk membandingkan distribusi obat dengan volume kompartemen cairan tubuh ( yang fungsional adalah Plasma, ECF, Total ) VD (dalam liter) = Dosis Obat (mg) KOP Awal (mg/l) VD << VD >> ikatan obat protein plasma luas obat terutama terikat luas pada jaringan T

Hambatan Terhadap Distribusi Obat

1) Sistem Saraf Pusat (=SSP)
Krn adanya BBB, molekul obat bentuk ion & polar akan didistribusikan ke SSP dlm jumlah yg lebih sedikit Inflamasi akan penetrasi via BBB

2) Plasenta :

Obat lipofilik lebih mudah menembus barier plasenta daripada obat polar; Obat dengan BM < 600 lebih mudah menembus Barier aliran darah testis akan menghambat efektivitas obat khemoterapi untuk Ca-testis

3) Testis :

Metabolisme (Biotransformasi) Obat

Berupa mekanisme utama eliminasi obat o.k ginjal tidak dapat mengeleminasi obat lipofilik Biotransformasi obat menjadi metabolit hidrofilik berupa proses yang esensial untuk teminasi aktivitas biologisnya Hepar berupa tempat biotransformasi utama

Dikatalisa oleh sistem enzim yang spesifik

Metabolitnya dpt lebih polar, inaktif / aktif, tidak berubah, toksik

Metabolisme Lintas Pertama (=MLP)

First Pass Metabolism = Pre systemic elimination = First Past Elimination Suatu kondisi dimana metabolisme obat terjadi sebelum memasuki tempat kerja

Oral : MLP
Sublingual

Bioavailabilitas

Rektal : MLP 50%

IV
Inhalation

Reaksi Biotransformasi Fase I

Oksidasi, reduksi, hidrolisis, hidrasi

Hasilnya metabolit yang lebih polar, tdk aktif / kurang aktif / aktif, toksik
Seringkali dikatalisa oleh sistem enzim CyP450 (=MFO mikrosom), yang terutama ditemukan di hepar Setiap enzim punya spesifikasi yang luas dan kadang-kadang tumpang-tindih

Reaksi Biotransformasi Fase II

Reaksi konyugasi dengan zat endogen seperti glukuronat, sulfat, asetat dan asam amino Hasilnya konyugat yang lebih polar larut dalam air dan tidak aktif
Glukuronidasi berupa reaksi tersering dan terpenting

Enzim-enzim Yang Mengkatalisa Biotransformasi

Pengkatalisa reaksi fase-I Pengkatalisa reaksi fase-II
Glukoronil transferase, sulfotransferase, transasilase, asetiolase, etilase, metilase, glutation transferase CYP450, alkohol dehidrogenase, deaminase, esterase, amidase, epoksida hidratase

Note:
Enzim di retikulum endoplasma, dapat diinduksi obat

Induksi Dan Inhibisi Metabolisme

Induksi metabolisme - Bisa oleh obat / zat endogen (hormon)

- Induksi oleh obat interaksi - Autoinduksi toleransi metabolik - Contoh induktor adalah fenitoin, INH, AB makrolid, barbiturat, karbamazepin

Inhibisi metabolisme - Menyebabkan metabolisme obat lain / zat

endogen (testosteron) - Inhibitor metabolisme misalnya simetidin, kloramfenikol, disulfiram

Faktor yang Mempengaruhi Metabolisme

1. 2. 3. 4. 5. 6. Penyakit Liver Kelainan genetik Umur (pediatrik & geriatrik) Interaksi obat Gender Lingkungan

Ekskresi Obat
Obat diekskresi via : - Urin, feses, saliva, keringat, air mata,
ASI, paru-paru
- Obat / metabolit yang polar diekskresi lebih cepat daripada obat lipofilik - Ginjal berupa organ ekskresi utama

Aspek Kuantitatif Ekskresi Ginjal

Klirens plasma : Volume plasma yang dibersihkan dari obat per satuan waktu (ml / menit) = RPF x Rasio Ekstraksi Waktu paruh (=T ) : - Waktu yang diperlukan sehingga kadar obat menjadi nya - Diperlukan untuk menentukan kapan tercapai Steady-State ( 4 5 x T ), interval dosis & menentukan ketepatan loading dose

Proses Farmakodinamik

Reseptor Obat
= Makromolekul sasaran khusus yang mengikat obat dan menjadi mediator efek farmakologinya Komponen sel yang memediasi sinyal kimia endogen (neurotransmiter, autakoid, hormon) Komponen sel yang berinteraksi dengan obat dan memulai serial reaksi biokimia yang kemudian menghasilkan efek obat yang kita amati

= =

Reseptor Obat

(lanjutan.)

Obat hanya memodulasi fungsi fisiologik intrinsik yang telah ada Reseptor merupakan determinan utama dalam hubungan kuantitatif antara dosis dengan efek obat Bertanggung jawab untuk terjadinya selektivitas kerja obat yang memediasi efek agonis dan antagonis

Mekanisme Terjadinya Efek Obat

1) Interaksi O R 2) Mengubah aktivitas enzim - Trimetoprim >< DHF - Reduktase 3) Antimetabolit - Daktinomisin Blokade Transkripsi 4) Interaksi kimia / fisik non-spesifik - Gas anestesi - Antasid - Agen osmotik - Khelator

Kurva dosis respon bertahap

Intensitas efek farmakologi obat proporsional dengan jumlah resseptor yang berinteraksi secara efektif dengan obat Efek obat mudah dianalisis dengan memperhitungkan intensitas respon terhadap log. dosis obat, yang kemudian menghasilkan Graded Dose Response Curve

- Respon maksimal yang dihasilkan obat

Efficacy :

- Tergantung pada kompleks O R dan reseptor yang diaktivasi utk efek seluler

- Jumlah obat yang dibutuhkan untuk menunjukkan

Potensi :

respon - Diekspresikan sebagai ED50 - Afinitas reseptor untuk obat, berupa penentu potensi

- Slope diukur di bagian tengah kurva dosis respon

Slope (Kemiringan) :

- Curam sedikit berarti sedikit dosis respon yg lebih besar

Agonis versus Antagonis

Agonis : suatu obat berikat dengan reseptor dan menghasilkan respon biologis
: suatu obat berikatan dengan suatu reseptor tetapi tidak menghasilkan respon biologis

Antagonis

Agonis
Agonis penuh
efikasi tinggi Mampu memproduksi respon maksimal meski hanya menempati sebagian kecil reseptor

Agonis parsial
efikasi rendah Tidak mampu menghasilkan resopn maksimal meskipun menempati seluruh

Antagonis
kompetitif (Reversibel) :
terikat pada reseptor secara reversibel dan efektif menghasilkan dilusi reseptor Respon maksimal tidak ditekan menunjukan bahwa efek antagonis dapat diatasi oleh peningkatan dosis agonis

Non kompetitif (Ireversibel)

respon maksimal ditekan menunjukan bahwa efek antagonis tidak dapat diatasi oleh peningkatan dosis agonis

EFFECTS

DESIRABLE
(therapeutic)

UNDESIRABLE

Non Deleterious
(side effects)

Deleterious
(toxic effects)

Classification of the Effect of Chemical

Variasi Respon Obat

Hiporeaktif = kondisi pasien dimana intensitas efek obat menurun dibandingkan kebanyakan individu Hiperaktif = kondisi dimana intensitas efek obat meningkat dibandingkan dengan kebanyakan individu

Toleransi = penurunan efek obat sebagai akibat pemberian obat yang kontinu (benzodiazepin > 3 hr)
Takifilaksis = toleransi yang terjadi secara cepat

( < 3 hari ), ct: merokok

nikotin

Idiosinkrasi
Efek samping yang tergantung faktor genetik Dose related , tetapi terjadi pada beberapa individu yang diberi rentang dosis rendah (daripada di populasi umum

Therapeutic Index (=TI)

Rasio dosis toksik dengan dosis penghasil efek klinik yang diinginkan (Respon Efektif) = TD / ED atau TD50 / ED50 Diukur dengan mengukur frekuensi respon langsung dan respon toksik pada berbagai dosis obat selektivitas Contoh : - Warfarin TI rendah - Penisilin TI tinggi

TERIMA KASIH ATAS PERHATIAN ANDA