FARMAKOKINETIK

Farmakokinetik:
Perpindahan /pergerakan obat ke dalam, di dalam dan
keluar dari tubuh.

Farmakokinetik: ADME
Absorpsi: Transfer obat dari tempat pemberian ke sirkulasi sistemik.
Distribusi: Transfer obat dari sirkulasi sistemik menuju ke jaringan
Metabolism: biotransformasi obat.
Ekskresi /Eliminasi(Clearance): Perpindahan obat dari dalam tubuh.
-Metabolisme: terutama oleh hati.
-Ekskresi : sistim ginjal dan /atau hepatobiliari.

ABSORPSI
CARA PEMBERIAN
PARENTAL: Dengan jarum suntik
(terhindar dari efek lintas pertama)
Intravenous, I.V.
Intramuscular, I.M.
Subcutaneous, S.C.
ENTERAL: masuk ke dalam GIT
Oral, p.o.
Sublingual, SL
Rectally, p.r.
Topikal
Inhalasi

Transfer obat melintasi membran

Penting: bahan sediaan obat:
- Sifat kimia:

asam, basa, elektrolit,

polar atau nonpolar non elektrolit .

-pKa dari obat asam dan basa lemahkelarutan di dalam air dan minyak .
-Berat molekul
-konsentrasi obat di tempat transfer lintas
membran

Membran plasma

1.1 Tahap- tahap masuknya obat ke dalam sirkulasi

Efek farmakologikal

pH = 1 - 3
dissolution

absorpsi

Metabolisme
Di hati

disintegration
gastric emptying rate

pH = 5 - 7
intestinal transit rate

dissolution

intestinal
metabolism

absorption
disintegration

faeces

clearance

1.2 Fisiologi absorpsi

lining epithelium

basement membrane

lamina propria

capillary

1. 3 Skema diagram absorpsi melalui membran

Kisi-ki
protein

Hydrophilic tail

Inner lipoidal
matrix
Hydrophobic head
Kisi-kisi
protein

Aqueous pores

1. 4 Mekanisme transport lintas GIT/ sawar darah

1.4.1 Difusi pasif

Cairan
GIT
Obat
Terlarut

membran
GIT
K1

Darah
K2

Obat terlarut
Dlam darah

h
Cg
(konsentrasi yg tdk terionisasi )

dm DAK1Cg K 2Cb

dt
h

Cb

ABSORPSI:
B

BH+

BH+

1.4.2TransporAktif

Lumen
usus

Membran sel apikal

Dalam sel

Obat + pembawa
Obat

Pembawa

pembawa

Obat

pembawa

contoh: 5-fluorouracil, levodopa, riboflavine, body nutrients,

l - amino acids, thiamine, nicotinic acid, vit B6, etc.

1.4.3 Transpor terfasilitasi

Konsentrasi tinggi

Lumen
usus

Konsentrasi lbh rendah

Membran sel apikal

Bgn dalam sel

Obat + pembawa
Obat

Pembawa

pembawa

Pembawa
Contoh : thymine etc.

Obat

1.4.4 Ion - pair absorption

Konsentrasi
Lbh rendah

Konsentrasi tinggi

Lumen
usus

Obat+

Membran sel apikal

Ion-

obat+ ion-

Bgn dalam sel

obat+ Ion-

contoh: komponen amonium kuarternari, tetracyclines, dll.

1.4.5 Transpor lewat pori (Pore transport)

Konsentrasi
tinggi

Lumen
usus

Drug

Konsentrasi
Lbh rendah

Membran sel apikal

Bgn dalam sel

Drug

contoh: air, urea, gula dgn BM rendah, elektrolit organik.

1.4.6 Pinocytosis
High
concentration

Lumen
usus

Lower
concentration

Membran sel apikal

Obat

Bgn dalam sel

Obat
vacoule

Tdk penting dalam absorpsi obat

2. Faktor-faktor fisiologi yg mempengaruhi absorpsi obat

2.1 Permukaan GIT

Blood = 7.4

Utama terjadi di usus halus,ok:

Luas
Banyak pembawa (carrier)

Duodenum

pH = 5 - 7
Usus halus

2.2 pH cairan GIT

Stomach

pH = 1 - 3.5

Kolon
transversum
Jejunum

Kolon asenden

Variasi ok:
Ileum

puasa (sehat) < pH hingga 1.2 pH = 8

penyakit - ulcers, gastric cancer
makanan - lemak menghambat asam lambung
obat-obat - antasida, antikolinergik

Kolon desenden

Rektum

2.3 Kecepatan pengosongan lambung

Penting untuk ;
(1) Absorpsi obat di usus halus
(2) Obat dihancurkan di lambung
(3) Sediaan Enteric coated.

2.4 Gerakan usus

Rata-rata lebih lama obat berada di dalam usus halus, absorpsi lebih
Baik.
Ada dua jenis gerakan usus yaitu propulsive dan mixing

2.5 Stabilitas obat di dalam GIT

Hidrolisis - erythromycin, penicillins

Enzymatic metabolism - isoproterenol

2.6 Hepatic metabolism

Efek lintas pertama secara dramatis mempengaruhi absorpsi.
2.7 Makanan dan diet
(a) Alter gastric emptying - hot solid meals
(b) Merangsang sekresi GIT - pepsin
(c) Compete for active absorption - L-dopa
(d) Complexation - kanamycin
(e) Mempengaruhi aliran darah ke hati - propanolol,
dextropropoxyphene
2.8 Tambahan
Penyakit dan anatomi yang berubah, contoh. pyloric stenosis,
Kanker lambung, gastrektomi

3. Faktor-faktor fisiko-kimia yg mempengaruhi absorpsi obat

3.1 konstanta disosiasi obat dan kelarutan dalam lemak
Teori disosiasi Henderson - Hassalbach
3.1.1. Obat asam lemah

A
Log
-

HA

pH pKa

Di mana, [A-] = konsentrasi molar

garam dari asam
[HA] = konsentrasi molar
dari asam lemah

3.1.2. Obat basa lemah

Log

BH

pH pKa

Di mana, [BH+] = konsentrasi molar

garam dari basa
[B] = konsentrasi molar dari
basa lemah

3.2 Kecepatan dissolusi obat dalam GIT

Cs
Partikel
obat

C
Difusi molekul
Obat
Melalui cairan GI

Membran GIT

Penting untuk obat-obat yang kecepatan disolusinya > kecepatan absorpsi

Darah

D
Lapisan difusi (h)

dm DA
Cs C

dt
h

Noyes - Whitney equation

3.2.1 Faktor-Faktor yg mempengaruhi kecepatan disolusi obat

3.2.1.1 Kondisi fisiologis

-Makanan meningkatkan kekentalan dan oleh karena itu
menurunkan difusi
- Gerakan meningkatkan agitasi dan oleh karena itu menurunkan
/mengurangi lapisan difusi
- Absorpsi obat menyebabkan penurunan konsentrasi di dalam bulk
- volume cairan menurunkan konsentrasi obat dalam bulk

3.2.1.2 ukuran partikel

Increase in effective surface area (A)

Dispersed insoluble drug (microcrystalline)

Solid soluble matrix carrier

3.2.1.4 bentuk kristal

Kebanyakan tepung sebagai kristal (polymorphs), amorphous mass,
atau solvates
Contoh:
e.g. chloramphenicol palmitate, tetracyclines, dll.

(b) Garam asam dan basa lemah

ANa+

ANa+

Na A

ANa

Na+
Lapisan difusi
(pH 5 - 6)

A-

Difusi
Obat

..
.. ....
. . .
. . . . .. . . .. ...
.
. . . . . ... .. ...
. . .. . . . .. .. .... . .. . . ..
. . . . .. .. .. .. .
. . .... . . ... .. . . .... . . .
. . .. . . . . .
. .. . .
...
. . . . . . . . ... .. .
.
.
..

[HA]
dissolved

GIT

Na+

Cairan lambung
(pH = 1 - 3)

membrane

Karena asam lemah lama larutnya di dalam lambung

(compartment with the most fluid) banyak yg diformulasikan
sebagai garam alkali contoh garam Na atau K .

Darah

3.2.1.6 Kompleksasi
Dapat membentuk kompleks dengan obat lain,bhn makanan,
Cairan tubuh,
contoh. Streptomisinkurang larut bila membentuk kompleks
dengan mucin.

3.2.1.7 Adsorben and adsorpsi

Dapat mengadsorbsi pada obat lain, bahan makanan,

lapisan tubuh/biologik,
Contoh: campuran kaolin - pectin dapat mengadsorbsi beberapa obat

Ion Trapping

pKa < pH

pKa > pH
More of the weak base
becomes charged in the
acidic urine and therefore
trapped.

The total concentration of the charged weak base plus the uncharged
weak base is almost eight times higher in the urine than in the blood.
Weak acids are usually excreted faster in alkaline urine and
Weak bases usually excreted faster in acidic urine.

FILTRASI:
Glomerular Filtrasi.
Molekul
melewati
pori-pori ginjal.
Drugs

Drugs filtered in an uncharged state may

be reabsorbed by the kidney; however,
drugs in a charged state will be excreted.

Transfer obat memalui/lintas membran

ABSORPSI
EFEK LINTAS PERTAMA
-Setelah pemberian oral, obat di absorpsi melalui membran usus halus
dan ditranspor ke dalam sirkulasi portal hepatika: Pre-systemic.
-Selama lintas pertama melalui hati, obat dieliminasi melalui
metabolisme dan atau sekresi Hepatobiliari.
- efek lintas pertama obat yang minimal /kecil dengan pemberian, SL,
SC, IM.

ABSORPSI
Dipengaruhi oleh:
Faktor-faktor yang mempengaruhi disolusi obat
Perubahan dalam luas permukaan absorpsi
Perubahan dalam aliran darah sistemik
Perbedaan dalam hal kelarutan obat dalam lemak
Perbedaan dalam partisi pH
Cara /jalur pemberian obat

ABSORPSI
Bioavailabilitas:
-Fraksi obat yg diberikan yg
mencapai sirkulasi sistemik
(dlm btk aktif)

-ditentukan oleh perubahan

luas permukaan absortif

motilitas dan ph, sal.cerna
- efek lintas pertama,
kelarutan obat, statibilitas obat
dan formulasi obat.

DISTRIBUSI
Plasma Protein Binding:
-Protein bound drug cannot distribute
to tissues or be eliminated.; Therefore
It is Pharmacologically inactive.
-Only the Free Unbound, form of the
drug is available for distribution to sites
of action and for elimination.
-One drug can displace another drug
from the binding site.

CNS
ORAL
Plasma

Site(s) of Action

IV, SC

Liver
G
U
T
Muscle
IM

Free

Bound

Other Tissues

Kidney

DISTRIBUSI
SSP

PERPINDAHAN OBAT DARI

SIRKULASI KE JAR.LAIN:

Mulut
Plasma
IV, SC

-aliran darah
- perbedaan pH antara plasma dan ruang
intrasel.

Hati
G
I
T
Otot

- sawar khusus; sawar darah otak .

- faktor jaringan yg mempengaruhi
akumulasi atau pengikatan obat.

IM

bebas

Terikat

Site(s) of Action

Jar. Lain

ginjal

METABOLISME
Biotransformasi
- -obat yang diabsorpsi dari

usus halus masuk ke dalam

aliran darah masuk ke vena
porta yang membawa ke hati.
- Perubahan obat-obat menjadi
struktur kimia yang berbeda
(metabolit aktif dan inaktif).

SSP
Mulut
Plasma
IV, SC

Hati
G
I
T
Otot

-Terutama terjadi di hati:

-pembentukan konjugasi
dengan suatu gula, as.amino
atau sulfat.
-enzim Cytochrome P450 .

IM

bebas

Terikat

Site(s) of Action

Jar. Lain

ginjal

METABOLISME

METABOLISME
JENIS-JENIS REAKSI CYP450 :
1. Aliphatic oxidation
2. O-Dealkylation
3. O-Dealkylation
4. N-Dealkylation
5. Oxidation of benzene ring

METABOLISME
Biotransformasi: Relatif terhadap obat awal

-Metabolit lebih larut air.

-Metabolit mungkin kurang aktif.
-Metabolit mungkin lebih aktif.
-Metabolit mungkin inaktif.
-Metabolit mungkin lebih toksik.
-Prodrugs: inaktif diubah menjadi bentuk aktif oleh tubuh.

EKSKRESI / ELIMINASI
Empedu
Urin
Keringat
Air liur
Air susu
Udara pernafasan

ELIMINASI
Sistem Hepatik :
-Sekresi ke dalam empedu dan usus halus.
-Resiklus Enterohepatika:
obat yg terkonjugasi disekresi ke dalam empedu dan diubah
menjadi obat asal oleh bakteri usus dan dapat direabsorbsi
usus halus (Recycling).
- Perubahan flora usus dapat mempengaruhi kerja
beberapa obat.

ELIMINASI
Sistim Renal :
- Filtrasi Glomerular
- Sekresi Tubular dari asam dan basa organik.
- Obat-obat dapat berdifusi pasif dari sel tubulus ke
dalam urin.
-obat-obat dapat berdifusi pasif dari urin ke dalam sel
tubulus dan kembali ke aliran darah, pH urin dan
pKa obat penting.

ELIMINASI

DRUGS

Renal System:
- pengaruh pH urin terhadap eliminsai obat.
- Untuk meningkatkan ekskresi (eliminasi) suatu asam lemah:
alkalinasi
(membasakan) urin; dengan cara memberikan bicarbonat atau memberikan
diuretik Acetazolamide yang
meningkatkan bicarbonat dalam urin dan
membuatnya menjadi
basa (alkalin)
- Untuk meningkatkan eliminasi suatu basa lemah, asamkan urin
memberikan amonium klorida.

dengan cara

- interaksi obat-obat: kompetisi dalam transpor tubular. Dua obat berkompetisi

pada pompa yang sama. Sehingga efek obat lebih panjang.

Farmako Dinamik
Mekanisme kerja: aksi primer
Efek obat
: aksi sekunder

Reseptor: titik tangkap obat tempat interaksi obat-sel hidup

Obat + reseptor kompleks O R efek
Obat : SAR
hubungan struktur & aktivitas
perubahan kecil efek
l- isomer: aktif
d-isomer : tidak aktif
Reseptor fisiologik: Ach & NE
Reseptor non fisiologik: Enzim (ATP ase, asetil kolinesterase)

Reseptor:
I.
Enzim:

Tirosin kinase (insulin, EGF, PDGF, limfokin)

Serine/threonin kinase,TGF
Guanilat cyclase
Tyrosin fosfatase

II. Ligan- gated ion channels:

Nicotinic Ach receptor

GABAA, receptor
Glutamat, aspartat, glycine

III. G-protein- coupled receptors

Biogenic amine
Eicosanoid
Hormon peptide

IV. Faktor transkripsi:

Reseptor sitosolik: tiroid, steroid, retinoid, vit.D

Contoh reseptor

(Subst
rate)

Pharmacodynamics of Aspirin

*
**
Arachidonic
acid

*Prostaglandins are biochemicals that initiate a pain signal,

inflammation, and fever.
**Analgesik suatu yang meningkatkan kemampuan mentolerir
rasa sakit tanpa menghambat saraf. Aspirin adalah suatu
antagonist- fit dan memblok site enzim, sehingga menurunkan
sintesis prostaglandin.
Suchocki, Chemistry, 2nd, Benjamin, 2004, 485

Mechanism of Signaling by Water

Hormon yang larut dalam air (protein)
Soluble
Hormones
bekerja pada reseptor permukaan dan
tidak dapat masuk ke dalam sel

Hormon yang larut dalam lemak (steroid) dapat melewati sel membran,
membentuk kompleks steroid resepto yang masuk ke dalam intisel dan
mengaktivasi gen spesifik

Mechanism of Signaling by Lipid

Soluble Hormones

2
Bagaimana obat bekerja di dalam tubuh
Beberapa obat menghambat enzim
Enzym mengkontrol sejumlah proses metabolisme.
Kerja obat yang sangat umum:
pada pasien (ACE inhibitors)
pada mikroba (sulfas, penicillins)
pada sel kanker (5-FU, 6-MP)
beberapa obat berikatan pada:
proteins (pd pasien, atau mikroba)
pada gen (cyclophosphamide)
mikrotubulus (vincristine)

Kebanyakan obat berikatan pd reseptor

di dalam atau pada sel
membentuk ikatan kuat dengan ligan
dapat sebagai agonis (salbutamol), atau
antagonis(propranolol)
Reseptor mempunyai pola transduksi sinyal

Signal transduction
1.

enzyme linked
(multiple actions)

2.

ion channel linked

(speedy)

3. G protein linked
(amplifier)

4. nuclear (gene) linked

(long lasting)

1.

Gproteinlinkedreceptors

2.

Tyrosinekinasereceptors
Struktur:
Receptoryangterdiridaripolipeptida
Masing0masingmempunyaisatu
extracellularsignalbindingsite
Satuintracellulartaildengansejumlah
tirosindansebuahhelixspanningpada
membran

3.

Ionchannel
receptors
Structure:
Proteinpores
intheplasma
membrane

Agonis dan Antagonis

AGONIS
Suatu obat dikatakan suatu agonis ketika berikatan

dengan reseptor dan menyebabkan respon atau

efek.
mempunyai aktivitas intrinsik = 1

+++

++-

---

---

+--

+++

Depolarization

Agonis dan Antagonis

ANTAGONIS
Suatu obat disebut suatu antagonis ketika berikatan

dengan sebuah reseptor dan mencegah (blok atau

hambatan suatu substansi natural atau suatu obat
untuk menimbulkan efek.
Suatu antagonis tidak mempunyai aktivitas.
Aktivitas intrinsik = 0

Agonis dan Antagonis

Agonis parsial
Suatu obat disebut agonis parsial apabila berikatan
dengan reseptor dapat menyebabkan respon tidak
penuh (parsial).
Mempunyai aktivitas intrinsik < 1.

Agonis dan Antagonis

.

Efek maksimal tidak memerlukan semua

reseptor ditempati oleh agonis.
Konsentrasi rendah antagonis kompetitif
irreversibel yang berikatan pada reseptor dan
memberikan efek maksimal masih dapat
tercapai.

Agonis dan Antagonis

Antagonis farmakologis
1.

Kompetitif

Berkompetisi pada binding site

2.

Reversible
Irreversible

Non-kompetitif

berikatan pada reseptor di sisi yang lain (Channel

Blockers).

Agonis dan Antagonis

Antagonis fungsional
1.

Antagonis fisiologis

2.

Antagonis kimiawi

Agonis dan Antagonis

Antagonis fisiologis
Suatu obat yang berikatan pada reseptor yang berbeda,

menghasilkan suatu efek yang berlawanan yang menghasilkan.

Aktivitas intrinsik = 1, tetapi pada reseptor yag lain (berbeda).

Hormon Glukokortikoid

gula darah

Insulin

gula darah

Agonis dan Antagonis

Antagonis kimiawi
Suatu kelator (sequester) dari bahan yang sama yang

akan berinteraksi dengan obat yang akan diantagonis

untuk menggeser atau mencegah berikatan dengan
reseptor tersebut.

Suatu antagonis kimiawi tidak tergantung pada

interaksi dengan reseptor agonis (walaupun interaksi

dapat terjadi).

Heparin, suatu antikoagulan , bersifat asam

Jika terlalu banyak perdarahan
Protamine sulfate adalah suatu basa. Membentuk
kompleks dengan heparin yang bersifat inaktif.

Kerja obat yang tidak diperantarai

reseptor
Efek non spesifik dan gangguan pada membran
Perubahan sifat:
Diuretik osmotik (urea, manitol) meningkatkan
osmolaritas filtrat glomerulus sehingga mengurangi
reabsorpsi air di tubuli ginjal
Katartik (MgSO4)
Gliserol yang mengurangi udem serebral
Perubahan sifat asam/basa

Antasida dalam menetralkan as.lambung

NH4Cl, mengasamkan un
Na bikarbonat, membasakan urin

Kerja obat yang tidak diperantarai

reseptor
Kerusakan nonspesifik. Zat perusak

nonspesifik digunakan sebagai antiseptik dan

desinfektan

Detergen

Gangguan fungsi membran

Anestesi umum yang mudah menguap mis;

eter, halotane melarut dalam lemak membran
sel di SSP sehingga eksitabilitasnya menurun

SEMILOG DOSE-RESPONSE CURVE

Effect or
Response

Maximal Effect

50% Effect

ED50

Drug Concentration

SEMILOG DOSE-RESPONSE CURVE

EFEK

Efek masimal

Efikasi
POTENSI

ED50

Log [Dose]

SEMILOG DOSE-RESPONSE CURVE

EFEK

Log [Dose]

Urutan potensi : A > B > C > D

SEMILOG DOSE-RESPONSE CURVE

A

RESPONS

D
ED50

URUTAN POTENSI: A > B > C > D

URUTAN EFIKASI: A = C > B > D

Therapeutic Index

Toxic effect

Indeks terapi
Indeks terapi = TD50 atau LD50
ED50
ED50

Standar Margin of safety = TxD11 x 100

ED99

Therapeutic Index
ED99

Toxic effect

ED1
ED13

Hasil yang terlihat:

Efek farmakologi + efek non spesifik

(plasebo)

Relasi pasien dokter

Bisa positif atau negatif

Efek non terapi = E.samping

Tergantung dosis (tipe A)
Tidak tegantung dosis: tipe B

Alergi
idiosinkrasi

 Hubungan antara dosis obat dengan respon penderita

Potensi obat:
Potensi suatu obat dipengaruhi oleh absorbsi, distribusi,
biotransformasi, metabolisme, ekskresi, kemampuan
bergabung dengan reseptor dan sistem efektor
Penting dalam mempertimbangkan dosis obat yang akan
diberikan
Efikasi maksimal:
Dinyatakan sebagai efikasi (kemanjuran) maksimal
disebut juga dengan efikasi
Variasi biologik:
Adanya perbedaan respon di antara individu dalam suatu
populasi yang diberikan obat dosis yang sama

Istilah istilah
Spesifik: obat bekerja terbatas pada satu

jenis reseptor
Selektif : bila menghasilkan satu efek pada dosis
rendah dan efek lain baru timbul pada dosis yang
lebih besar.
Hipereaktif : memerlukan dosis yang rendah sekali
Hiporeaktif: memerlukan dosis yang tinggi sekali
Supersensitif: keadaan hiperreaktif akibat denervasi
atau pemberian suatu bloker yang kronis.
Toleransi: keadaan hiporeaktif akibat pajanan obat
bersangkutan sebelumnya.
Idiosinkrasi: efek obat yang aneh, ringan, maupun
berat tidak tergantung besarnya dosis.

Faktor-faktor yang mempengaruhi hubungan dosis obat dan efek obat

Dosis dalam resep

Kepatuhan penderita
Kesalahan medikasi

Dosis yang diminum

Kecepatan absorbsi
Ukuran dan komposisi tubuh
Distribusi obat
Ikatan protein plasma dan jaringan
Kecepatan eliminasi

fisiologi tubuh, Faktor patologis

Konsentrasi pada tempat

kerja obat

Faktor genetik,Interaksi obat

Timbulnya toleransi

Interaksi obat reseptor

Intensitas efek

Keadaan fungsional
Efek plasebo