- Anatomi sal.

cerna
-Mekanisme Absorpsi
-Bentuk sed.per oral dan cara pemberian
-Optimasi Ketersediaan Hayati
 Drug Concentrations in the
Plasma
Toxic
50 Concentrations

Drug 40
Concentration Therapeutic
in Plasma (Cp)
30 Concentrations
mcg/mL (Therapeutic Range)
20
Subtherapeutic
10 Concentrations

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Time since administration of drug
(hours)
Our Therapeutic Goal is to:

Achieve drug concentrations…

at the site of action (target tissue)…
that are sufficiently high enough…
to produce the intended effect…
without producing adverse drug reactions.
In order for a therapeutic agent to
be effective, it must be:

• Absorbed
• Distributed
• Metabolized
• Eliminated
 In order for a drug to achieve
appropriate therapeutic
concentrations at the target site,
it must be:
• Absorbed properly
Meaning … the drug must move
from the point of administration TO
the systemic circulation
 Absorption at brush border cells

• Passive transcellular thought to be major route

• Non-charged compounds diffuse best
 Oral Drug Absorption
Gastric
Emptying

Metabolism

Transit Permeation
Dissolution
 In Vivo and In Vitro Relationship: Scientific
Issues
 Limits to oral drug Gastric
Emptying
absorption
 Dissolution-limited

 Solubility-limited Metabolism

 Permeability-limited

Transit Permeation
Dissolution
Solubility

Dissolution Permeation

Conc  Solubility
• From Oral Drug Product Administration to
Drug Activity
– Dissolution
– Absorption
– Distribution
– Clearance (Metabolic / Renal)
– PK Profile in Plasma, Fluids, Tissues
– Clinical Efficacy & Adverse Events
Absorbsi
→Dipengaruhi kons.didinding usus;
Hukum Ficks : Jw = Pw.Cw = dM/dt . 1/A
Jw= DAK (Cw- Cd)
h
Jw = transp.massa mel.dind.usus
Pw = permeabilitas
Cw = kons.obat pd dinding usus
Cd = kons.obat dlm darah
D = koof.difusi
K = Kons Obat
h = tebal dinding usus
A = Luas permukaan mukosa usus
Teori pH-partisi (Hipotesa Brodie, dkk)
Prinsip :
1. Membran sal.cerna bertindak spt barier lipid
2. Barier lebih mudah dilewati ; tdk terionisasi dari obat yg
berbtk asam/basa ( lebih mudah diabs.)
3. Epitel jejunum memp.pH 5,3 pd permukaan
4. Kebanyakan obat diabs. mel.difusi pasif
5. Kecepatan abs.&juml.obat yg diabs.pd waktu tertentu
tergantung koof.partisis lemak air
6. pKa terendah asam yg dpt diabs.dgn cepat =3
7. pKa tertinggi basa yg cepat diabs. = 7,8
8. Keadaan steady state, jk dibandingkan obat yg
diabs.melalui sal.cerna dgn iv, maka obat
basa>kons.obat dlm plasma
9. Obat bersifat asam diabs.dgn baik dilambung
10. Obat bersifat basa tdk dpt diabs.dgn baik di lambung
 Absorption of drugs
From gastrointestinal tract: lipid-soluble, nonionized
forms of drugs are absorbed better than water-soluble,
ionized forms of drugs
– environmental pH important in absorption
– acidic drugs (aspirin) absorbed better theoretically in
stomach (pH 1-2), basic drugs (codeine) absorbed better in
intestine (pH 7-8)
Henderson-Hasselbach
equation

pH - pKa = log base

acid

For an acidic drug: acid = HA; base = A-

For a basic drug: acid = BH+; base = B
Theoretical absorption of aspirin and
codeine for dental pain
Unique characteristics of the
oral route
Influences of gastric emptying,
mucosal surface area, and drug
inactivation important for oral route

Small intestine usually most

important because of large
surface area (folds of Kerckring,
villi, microvilli)
 What Is Absorption?
“the drug passing from the lumen into the tissue of the GIT”

Human Intestinal
Absorption (HIA)

1,2 – Stability + Solubility

3 – Passive + Active Tr.
4 – Pgp efflux + CYP 3A4

5 – 1st Pass in liver

Oral Bioavailability (%F)

Frequently HIA is confused with either “Passive Absorption or “Oral %F”

Clinical advantages
– Safest route
– Cheapest route
– Best patient acceptance
Disadvantages
– Delayed effect
– Patient cooperation required
– Unique problems with GI toxicity
 Absorption of drugs (2)
From oral, sublingual, or rectal mucosa:
passive diffusion.
– May bypass first-pass inactivation
From the lungs: passive diffusion
– rapid absorption, dependent on particle size (6
µm cutoff)
 Absorption of drugs (3)
From injection sites: subcutaneous tissues,
muscle or fat, absorbed by diffusion and
affected by blood flow
From miscellaneous sites: skin, spinal canal,
tooth pulp
Intravenous, intraarterial injection avoids
absorption
IV drugs are 100% absorbed
No absorption phase
because the drug is placed
directly into the blood

Used for stat administration

of drugs
 Drug Concentrations in the
Plasma
IV
50 administration
Drug 40 IM
Concentration administration
in Plasma (Cp) PO and SQ
30
administration
mcg/mL
20

10

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Time since administration of drug
(hours)
 All drugs absorbed across the
wall of the GI tract enter the
hepatic portal system

Therefore, all
PO
administered
drugs must
pass through
the liver prior
to entering
systemic
circulation
 Some drugs are excreted by the
liver before they reach systemic
circulation

This is called
the FIRST
PASS EFFECT
 In the case of PO administered
diazepam in the dog, 97-99% is
removed by the First Pass Effect
Avoid using Only 1-3%
drugs with 1st reaches systemic
pass effect via circulation
PO route

100%

97-99%
 Drug absorption

Factors affecting drug absorption

– Physicochemical properties of drugs
– pH at site of absorption
– Concentration at the site of administration
– Anatomical and physiological factors
Blood flow
Surface area
 Absorption of Chemical
Compounds
The most common means of entry of
chemical compounds include:
– Digestive Tract (Oral)
– Lungs or Gills (Inhalation)
– Skin (Dermal)
– Other Routes
Intraperitoneal, intramuscular, subcutaneous,
intravenous
 Sites of Absorption

Digestive Tract
– This is one of the most important sites of
absorption because many substances are
in the food that we eat; also for drugs we
take
If a compound is a weak acid or a weak base,
the compound is mainly absorbed from the part
of the digestive tract in which the compound
exists in the non-ionized form (the most lipid
soluble form).
Anatomi Saluran Cerna
• Mulut :
- mukosa;permukaan lidah bag.atas, ketebalan
berbeda, mengandung papil sensoris rasa
- saliva (pH 6,7-7,8); mengandung enzim ptyalin (α-
amylase), juml. produksi ½-1 liter/hari, fungsi :
membebaskan zat aktif dari obat (hidrolisis)
- waktu transit obat sgt singkat; ≠ abs.
- tablet (hisap/kunyah) dan sub.ligual; perlu kontak
dgn saliva
Oesophagus
- panjang 25 cm, diameter ± 3 cm
- peristaltik; mendorong penurunan isi (2-4 cm/dtk)
- tdk tjd abs.
• Lambung
- panjang 25 cm, lebar 10 cm, kapasitas vol.1-1½ liter
- dinding lambung; sekresi enzim pepsin, katepsin
(proteolitik), lipase
- kandungan : asam lambung, mukus, polisakarida,
protein, mineral, cairan lambung (pH ± 1,9)
- gerakan lambung, tegangan permukaan, waktu
transit, pengosongan, abs.
Keadaan pH lambung :
Subjek pH rata- Rentang pH
rata
Normal 1,9 0,5 – 5
Tukak duodenum 1,7 0,6 – 1,9
Tukak lambung 4,1 1,9 – 6,8
Gastritits 5,0 2,0 – 5,7
Usus Halus
- diameter 2-3 cm dan pjg total ± 7 cm
- terdiri atas : duodenum (pH 4-6, waktu transit 5-15
mnt), jejunum (pH 6-7, waktu transit 2-3½ jam) dan
ileum (pH 7-8, waktu transit 3-6 jam)
- fungsi duodenum dan bag.pertama jejunum:
sekresi, bag.kedua jejunum dan ileum : absorpsi
- konsistensi ; berupa cairan kental seperti bubur,
kontak dgn obat dan cairan mukosa sal.serna cukup
baik
 - sekresi pankreas; enzim amilase, lipase, proteolitik
- sekresi empedu ; musin, garam empedu (abs.
vitamin larut lemak)
- sekresi cairan intestinal; enzim mukosa/digestif ,
enzim hidrolisa gula
- gerakan : segmentasi, peristaltik, pendule
 Usus Besar (Colon)
- terdiri atas 3 : colon ascendens, colon tranversum,
colon descendens,pjg keseluruhan 1,4-1,8 m
- fungsi : ≠ abs., organ dehidratasi dan saluran utk
mengeluarkan feses
- terdapat sel pipih bergaris, sejumlah sel goblet yg
menghasilkan mukus, glandula lieberkuhn
- pH isi kolon 7,5-8
- sekresi yang dihasilkan kental (mukus), namun tdk
mampu digestif
- tjd reabsorpsi air; isi kolon mjd lbh padat
- kontraksi kolon transversum 2-3 kali sehari,
mengarahkan isi ke kolon descendens
 Lambung

• Organ pencampur dan pensekresi

– makanan dicampur dengan cairan cerna dan
secara periodik dikosongkan ke usus halus

• Adanya makanan, lambung melakukan fase

digestive dan tanpa adanya makanan
lambung melakukan fase interdigestive

36
• Selama fase digestive :
–partikel-partikel makanan atau
padatan yang lebih besar dari
2 mm ditahan dalam lambung,
–partikel lebih kecil
dikosongkan melalui sphincter
pilorik dengan laju orde kesatu
tergantung pada isi dan ukuran
makanan.
37
• Selama fase interdigestive :
– lambung istirahat selama 30-40 menit
sesuai dengan waktu istirahat yang sama
dalam usus
– kemudian terjadi kontraksi peristaltik yang
diakhiri dengan housekeeper contraction
yang kuat yang memindahkan segala sesuatu
yang ada dalam lambung ke usus halus
– Dengan cara yang sama, partikel besar
dalam usus halus akan berpindah hanya
selama waktu housekeeper contraction

38
• Suatu obat dapat tinggal dalam lambung
selama beberapa jam jika diberikan
selama fase digestive
• Bahan-bahan berlemak, makananan dan
osmolalitas dapat memperpanjang waktu
tinggal dalam lambung
• Jika obat diberikan selama fase
interdigestive, obat berpindah secara
cepat ke dalam usus halus.

39
• Pelarutan obat dalam lambung juga
dipengaruhi oleh ada atau tidaknya
makanan
– Harga pH normal lambung dalam keadaan
istirahat adalah 1, bila ada makanan pH naik
menjadi 3-5.
• Waktu tinggal yang lebih lama dalam
lambung, obat dapat terkena pengadukan
yang kuat dalam lingkungan asam

40
 Usus Halus
• Panjang sekitar 10-14 kaki
• Bagian pertama steril sedangkan bagian
akhir yang menghubungkan cecum
(bagian permulaan dari usus besar)
mengandung beberapa bakteri
• Bagian proksimal dari usus halus
mempunyai pH sekitar 6 sehubungan
dengan netralisasi asam dengan
bikarbonat yang disekresi oleh
duodenum dan pankreas
41
• Adanya mikrovili usus halus
memberi suatu luas permukaan yang
sangat besar untuk absorpsi obat
• Waktu transit sediaan padat dari
95% populasi disimpulkan sekitar 3
jam atau kurang
• Waktu transit untuk makanan dari
mulut ke cecum sekitar 4-6 jam

42
 Usus Besar
• Panjang sekitar 4-5 kaki yang terdiri dari
cecum, kolon ascending dan kolon descending
yang berakhir dengan rektum
• Dalam kolon ada sedikit cairan dan transit
obat lambat
• Antibiotik yang diabsorpsi tidak sempurna
dapat mempengaruhi flora normal bakteri
• Rektum mepunyai pH sekitar 6,7-7,0 dan
mengandung lebih banyak cairan
• Obat diabsorpsi lebih cepat bila diberikan
secara rektal
43
Faktor Absorpsi
• Fisiologis
• Patologis
Faktor Fisiologis
• Luas permukaan absorpsi
• Usia penderita ≈ permeabilitas sal.cerna
• Sifat membran biologis
• Kecepatan transit obat di lambung/usus;
menentukan intensitas absorpsi obat
• Modifikasi pH dan formulasi obat;
- mempengaruhi disolusi dan kemampuan abs. obat
- modifikasi formula ; meningkatkan KH zat aktif yg
tdk larut pd pH lambung, mengurangi iritasi,
mencegah penguraian oleh asam lambung
- peningkatan pH melalui pemberian seny.anti
asam/basa (Na. karbonat , Ca. karbonat, dll)
• Tegangan permukaan; menurun pada usus krn
adanya garam empedu (meningkatkan disolusi dan
mempermudah emulsifikasi
• Viskositas; dipengaruhi juml.cairan/makanan,
berkurangnya cairan dpt memperlambat disolusi/
abs.
• Kandungan sal.cerna ;
- musin : mukopolisakharida alami (melapisi
sal.cerna), membntuk komplek dgn zat aktif,
menghambat proses abs.
- garam empedu : mempermudah abs. lemak tdk
larut air melalui pembentukan misela
- ion-ion; Ca, Fe, Mg : membtk chelat dgn obat
tertentu, menyebabkan tdk dpt diabs.
- flora usus : mensekresi enzim tertentu
(peniciilinase; in aktivasi penisilin)
- enzim; degradasi bhn aktif (proteolitik; degradasi
peptida), induksi pemebtkn metabolit yg aktif
(esterase; kloramfenikol palmitat)
Faktor patologis
• Gangguan fungsi sekresi;
- dipicu faktor emosi/psikis, peningkatan maupun
penghambatan pengeluaran
- kurangnya sekresi akibat obstruksi sal.empedu akan
menghambat penyerapan lemak dan vit.larut lemak
- kelainan pankreas dpt mengakibatkan
penyimpangan abs.
• Gangguan transit;
- waktu transit meningkat pd keadaan penyempitan
pilorus, tukak lambung, kelainan pengaliran darah,
peradangan kelenjar
 - waktu transit berkurang akibat ulcus duodenal,
kecemasan dan peningkatan aktivitas sistem
simpatis-parasimpatis
• Ganggguan absorpsi;
- pengurangan luas area absorpsi (operasi, adanya
luka/lesi)
- modifikasi lingkungan intestinal; keberadaan
mikroba/parasit penyebab penyakit → malabsorpsi,
merusak zat aktif sblm tjd abs.
- penggunaan antibiotik spektrum luas → merubah
flora dlm usus
- tdk ada molekul utk transport obat
- adanya hambatan (tumor), dpt menghambat abs.
Faktor yang mempengaruhi Absorpsi
(..fisiologis)
a.Gastric emptying time
b. Surface area
c. GI transit time
d. Intestinal motility
e. Components, volume and properties of GI Fluids
f. Food
g. Blood Flow
h. Age
Gastric emptying time
• Waktu yg diperlukan lambung utk mengosongkan semua
komponen
• Bergantung pada laju proksimal lambung dan gerakan pylorus,
refkles maupun terkontrol (hormon)
• Faktor peningkat :rasa lapar, berbaring disisi kanan,cairan non
kalori, obat tertentu,bbrp eksipien
• Waktu pengosongan sediaan cair lbh cepat dibanding
sed.padat
• Obat dgn kelarutan tinggi dan permeabilitas membran tinggi;
kontrol laju abs. dan onset obat
• Ada kaitan antara waktu p.l.dgn waktu konsentrasi maksimal
obat dlm plasma
Surface area
• Perbedaan luas permukaan; mempengaruhi abs.
• Usus halus; paling luas (keberadaan mukosa,villi dan
mikrovili),abs.plg banyak
• Usus halus; berperan sbg transporter utk carrier mediated
drug absorption
GI transit time
 Mean residence time (MRT);peningkatan waktu tinggal dlm
sal.cerna (penurunan motilitas), akan meningkatkan absorbsi.
 MRT lambung 1,3 jam; MRT usus halus 3 jam
Intestinal Motility
• Pergerakan usus; propulsion dan mixing
• Propulsive; menentukan waktu tinggal dlm usus,
penting utk sed.slow release, enteric coated,slowly
dissolving drugs, carrier-mediated transporter
• Mixing; meningkatkan laju disolusi
Components, volume and properties of GI Fluids
• Dpt merubah ionisasi obat, kelarutan, laju disolusi
• Laju disolusi obat (sed.padat); dipengaruhi oleh pH
• Seny.asam terlarut cepat dlm suasana basa; disolusi
lbh besar di usus daripada lambung
• Seny.basa terlarut segera dlm suasana asam; disolusi
dlm lambung lbh baik dibanding usus
• pH sal.cerna bergantung pada keadaan individu,
kondisi patologis, usia, jenis makanan, terapi obat
• Ex. Antikolinergik dan H2-blocker; dpt meningkatkan
pH lambung shg menurunkan KH obat basa lemah yg
kelarutannya tergantung pH
Food
• Kandungan lemak tinggi; akan menstimulasi sekresi
garam empedu, meningkatkan kelarutan obat dan
disolusi, meningkatkan KH obat tertentu yg
kelarutannya rendah
• Kandungan protein tinggi; meningkatkan pH
lambung, menurunkan disolusi dan KH obat basa
lemah
• Kandungan kalori tinggi; menurunkan laju
pengosongan lambung, menunda laju absorbsi,
menunda onset terapi obat
• Pd waktu tertentu dpt bekompetisi dgn obat pd
transporter, tjd interaksi
Blood Flow
Vaskularisasi GI tract tinggi, menerima 28% dari
cardiac output
Laju aliran darah tinggi; meningkatkan laju absorbsi,
terutama obat diabsorbsi aktif dan permeabilitas
tinggi
Age
Newborn;cairan asam lambung rendah, volume
cairan usus sedikit, laju pengosongan lambung
lambat, luas permukaan kecil; laju absorbsi relatif
lebih rendah
Bentuk sediaan oral dan cara pemberian

• Bentuk : padat, cairan ; kecepatan disolusi,

pelepasan, absorpsi
• Cara Pemberian
• Dengan/tanpa cairan;
- cairan/air dpt meningkatkan pelepasan dan
pelarutan zat aktif (peningkatan volume dan
penguranagn kekentalan) → mempercepat waktu
transit di lambung
- sifat cairan ; dpt mempengaruhi efek obat, misal.
Air , alkohol, cairan gula/asam
- efek pengenceran obat oleh minuman; dpt
meningkatkan volume, shg obat lbh cepat keluar dr
lambung → usus, tjd abs.
• Keadaan puasa atau saat makan
- makanan dpt memperlambat transit dr
lambung, percepatan abs. dpt dilakukan dgn
pemberian air sewaktu lambung kosong ( ½ jam
a.c.)
- pengaruh pengenceran oleh makanan diamati
bila; zat aktif langsung bereaksi dgn massa
makanan, zat aktif bersifat iritasi mukosa,
penyerapan terbatas di lambung/duodenum
- keberadaan obat dilambung lebih lama; utk zat aktif
yg bekerja pd sal.cerna (Norit), zat aktif yang terbatas
abs.nya pd lambung/duodenum (riboflavin)
- resiko malabsorbsi dpt tjd akibat; zat aktif terikat
oleh makanan (irreversibel), dekomposisi zat aktif
oleh minuman asam (air jeruk pd penisilin,
eritromisin), penghambatan transit zat aktif oleh
seny.berlemak (tjd peningkatan waktu kontak dgn
mukosa)
• Mekanisme Absorpsi
Liberasi
- dipengaruhi sifat fisika kimia obat, bentuk sediaan,
lingkungan bagian tubuh tempat abs.
→ formula dan formulasi
- tjd berdasarkan waktu dan kondisi yg diharapkan
Absorpsi
- bentuk larutan murni
- urutan ≈ transport membran; difusi pasif –
transport konvektif – transpor aktif – transport
dipermudah – transport pasangan ion - pinositosis
Faktor yang berpengaruh thdp proses pelepasan
dan Abs.
• Skema Wagner
sed.padat granul partikel
desintegrasi deagregasi

disolusi
abs.
obat terlarut dlm darah
• skema cartensen
- persen zat terdisolusi; lag time; disolusi
Faktor yang berpengaruh :
Desintegrasi
1.Pembasahan permukaan tablet
- Tegangan perm. dan sudut kontak; zat
hidrofob memp.teg.perm>, sdt kontak>, shg
pembasahan lama
- Udara yg terperangkap pd perm.partikel/pori
2. Penetrasi cairan; pers.Washburn
L2 = (r γ cosO/2η) t
3.Proses pecahnya tablet; pengembangan
desintegrator; mempengaruhi waktu hancur
D = t’ + Oη / rγ cosO
- smkn besar pori, D <
- smkn < pori, waktu pengembangan<, D>
- besarnya pori hrs tertentu
- r<, t’ < ; mudah hancur
Disolusi
1. Sifat fisika kimia zat aktif; kelarutan, ukuran partikel,
bentuk kristal
2. Bentuk sediaan; formulasi, teknologi
3. Alat dan parameter uji
Sifat fisika kimia
• Kelarutan; pers. Nerst Burner : dM = KDS (Cs-C)
dt Vh
data kelarutan dpt memperkirakan ketersediaan hayati
Kelarutan dpt ditingkatkan dgn :
- Cara kimia; pembentukan garam, ester, kompleks
- Cara fisika; perub.bntk kristal
- Cara farmasetika; pembentukan dispersi padat
• Ukuran partikel
- makin < uk.part, luas permukaan >
- zat yg memp.sifat mengapung&cenderung
menngumpal; kec.disolusi berkurang dgn berkurangnya
uk.partikel.
- zat hidrofob; penambahan luas perm akan menambah
udara yg teradsoprsi pd permk.→kec.disolusi berkurang
Ln S = 2 Mγ
ρRTr
- Penambahan luas A ; mempertinggi
kec.disolusi&kec.melarut lbh cepat
- Partikel kecil lbh cepat mencapai kondisi jenuh
dibanding part.besar
• Bentuk kristal
- Adanya polimorfisme; amorf lbh larut dr kristal
Sediaan; formulasi dan teknologi
• Bentuk sediaan
- serbuk; sifat perm.serbuk (hidrofil/hidrofob),
porositas, bentuk perm., kelembaban, energi
penggabungan
- kapsul; pelarutan&pembukaan cangkang
(ukuran kapsul), pH sal.cerna, suhu, interaksi
cangkang dgn isi, granulasi,bahan tambahan
- tablet; tekanan kempa → porositas dan
kekerasan → desintegrasi dan disolusi
• Formulasi
- eksipien; hidrofil/hidrofob → kec.disolusi
- viskositas → koof.difusi
- konsentrasi dan cara penambahan (bhn
penghancur/pengisi,pelincir; waktu pencamp., jumlah yg
dicampurkan)
• Metode pembuatan
- kempa langsung, granulasi (basah/kering)

Alat dan parameter uji

- disolusi → alat dan parameter uji sesuai FI
→ bioekivalen
Optimasi Ketersediaan Hayati
• Teknologi
Drug Delivery System
• Formulasi
akan menentukan :
- bentuk sediaan; pre disposisi obat dlm tubuh
- pelepasan zat aktif; sempurna
- absorbsi; bentuk aktif, terlarut, tdk terion
- bioavaibilitas
 SEDIAAN CAIR
Sistem Larutan; zat aktif terlarut
a. kelarutan tinggi → zat terlarut sempurna
b. kelarutan kurang/tdk stabil → ditingkatkan
Peningkatan kelarutan ; Optimasi KH
• Mengubah konstanta dielektrik pembawa melalui
penggunaan pelarut campur-air (polietilen glikol,
propilenglikol, gliserin, dll)
• Zat aktif yg sangat larut lemak dilarutkan dlm
pembawa yg mudah terdispersi dlm air dan tipe
minyak esterifikasi → ≈ emulsi halus; abs. >>
• Modifikasi zat aktif shg lebih larut air, melalui cara :
- pembentukan garam (garam HCl atau garam asam
organik; sitrat, oksalat, askorbat, dll)
- interaksi dgn zat lain ( Kafein-Na.Benzoat,
Riboflavin-Kafein)
- penambahan surfaktan dlm larutan miselar ;
konsentrasi > CMC ( critical micel concentration)
→ meningkatkan penyerapan
Hal yg harus diperhatikan utk pemberian :
- Kekentalan rendah
- Konsentrasi zat aktif kecil
- Penambahan alkohol utk meningkatkan kelarutan zat
aktif yg sukar larut dlm air (potensiasi alkohol)
- Hambatan pengosongan lambung akibat kadar gula
yg tinggi atau keasaman pembawa
Bentuk sediaan : sirup. Potio, eliksir
Sistem dispersi; zat aktif terdispersi
a. Emulsi
- merupakan fase terdispersi (cont. emulsi minyak
ikan)
- zat aktif terlarut dlm fase minyak yg terdispersi
(cont. vitamin A/K)
Pre disposisi zat aktif terjadi melalui bbrp cara :
- Difusi zat aktif dari fase dalam menuju fase luar;
koof.partisi, ukuran partikel fase dalam, viskositas
fase dalam
- Difusi fraksi zat aktif yg terlarut pd fase luar dan
melintasi membran; perbandingan vol. 2 fase,
kemampuan zat aktif larut dan diserap oleh fase luar,
laju perlintasan zat aktif (fs dalam → luar , ≈ abs.)
Optimasi : pemilihan surfaktan yg HLB nya sesuai dgn
HLB kritik fase minyak, shg diperoleh butiran halus
dan viskositas rendah
b. Suspensi
→ zat aktif bentuk padat, halus, tersebar, terbasahi
sempurna, tercampur dgn cairan sal.cerna
Kinetika Pre disposisi obat :
• Pelarutan partikel zat aktif
• Penyerapan zat aktif terlarut
Hal yg harus dipehatikan :
- Kelarutan zat aktif dlm pembawa
- Viskositas ; pembawa, struktur sediaan
- Ukuran partikel; halus, stabil, ≠ endapan
- Flokulasi → mencegah caking, mempengaruhi KH
Optimasi :
• Pemilihan pembawa yg tepat
- Secara umum digunakan air
- Pembawa minyak (kapsul lunak/ soft capsul)
- Pembawa padat inert (menutupi rasa tdk enak)
• Penambahan surfaktan
 SEDIAAN PADAT
- Serbuk halus
- Kapsul
- Tablet (tablet-salut)
Serbuk
- harus terbasahi oleh sal. Cerna agar dpt terlarut;
ukuran partikel, bentuk kristal, dll
- kualitas permukaan serbuk zat aktif; energi
penggabungan, porositas, karakter
hidrofgil/hidrofob, kelembaban, bentuk dan
keadaan porositas partikel
Energi penggabungan
- Kekuatan penggabungan partikel, membtk aglomerat
yg relatif voluminius /“packing force; gaya kohesi
akibat elektrostatik (gesekan serbuk saat
pencampuran), gaya adhesi akibat penyerapan
kelembaban pd permukaan partikel (kapiler)
Porositas serbuk, mempengaruhi pembasahan;
- porositas rendah → partikel tarik menarik,
permukaan terlarut berkurang
- porositas tinggi → udara terjebak pd serbuk, shg
kurang hidrofil; perlu penambahan surfaktan
Karakter hidrofil/hidrofob zat aktif
- Rumus kimia
- Cara kristalisasi, orientasi molekul dlam kristal
Bentuk, keadaan permukaan dan porositas partikel
- Permukaan partikel tdk rata; udara tertahan shg
sukar dibasahi, lekukan berisi cemaran,
→ penambahan surfaktan
Kelembaban serbuk
- Memudahkan pembasahan; penambahan eksipien
b. Kapsul
• kapsul salut
pengujian KH diawal; penyalut melunak, melebur,
pelepasan zat aktif
• kapsul keras (hard capsul)
Pre disposisi zat aktif :
Pembukaan kapsul gelatin
- gelatin melarut, cangkang dimasuki cairan, lau
rusak dan lepas mjd 2 bagian dlm waktu 3-5 menit,
isi kapsul terlepas dan memasuki media sblm
cangkang terlarut sempurna, cairan lambung
merembes pd isi kapsul
- Pembukaan kapsul dipengaruhi oleh : ukuran kapsul,
pH lambung, suhu, interaksi gelatin dan isi kapsul,
waktu dan kondisi penyimpanan sediaan
Pembasahan dan penyebaran serbuk
- Melarutnya zat aktif
- Dipengaruhi : proses pengisian kapsul
- Peningkatan proses pembasahan; penambahan
surfaktan
c. Tablet
Pre disposisi zat aktif :
- Penghancuran tablet; pemberian dgn cairan (air)
- Pelepasan zat aktif
- Pelarutan; ukuran partikel, laju pelarutan
- Penyerapan
 Optimasi Ketersediaan Hayati
• Teknologi
- pertimbangan gaya kempa dan porositas masa
tablet
- jenis mesin pengempa
- metode pembuatan; kempa langsung dan granulasi
(kering, basah)
• Formulasi
- pemilihan eksipien; pengisi, penghancur, pelincir,
lubrikan (konsentrasi , kriteria pemilihan dan cara
penambahan)
- cara pemberian dan pelepasan secara in vivo
Bentuk sediaan lain :
- Granul
- Mikropartikel
- Penyalutan (tablet, kapsul)
 Lungs
Gases, vapors of volatile compounds,
particulate matter
– For compounds with a low solubility in blood – the
rate of transfer from air (in alveolus) to blood will
be mainly dependent on blood flow (perfusion
limited)
– For compounds with a high solubility in blood – the
rate of transfer from air (in alveolus) to blood will
be mainly dependent on respiration rate
(ventilation limited)
 Skin
Skin is not very permeable but some
compounds can penetrate skin (nerve
gases, some insecticides, carbon
tetrachloride)
– Compounds must pass through epidermis,
sweat/sebaceous glands or hair follicles;
most movement is through epidermis
In order for a therapeutic agent to
be effective, it must be:

• Distributed to the appropriate site

Meaning the drug must move
FROM circulation TO the target
tissue and be present in sufficient
concentrations to produce a
beneficial effect
 Distribution
Absorbed drugs leave capillary wall quickly and
freely (via filtration and diffusion) to enter
interstitial fluid; blood flow being important in the
regional distribution of drugs
Binding to plasma proteins (mostly to albumin
and, for basic drugs, a1-acid glycoprotein)
– major distribution site
– highest drug concentrations usually found in blood;
serve as drug depots, thus prolonging half-life of drugs
– pharmacologic effects and toxic manifestations
affected by hypoalbuminemia and copresence of other
drugs also bound effectively to albumin
 Distribution
distribution site: well-perfused organs, poor-
perfused organs, plasma proteins
Well-perfused: heart, liver, kidney, brain
Poor-perfused: muscle, visceral organs, skin, fat
Plasma proteins
– Albumin: Weak acids
– alpha-acid glycoprotein: Weak bases
Effects of plasma protein binding
– Free fraction: active, excreted, metabolized
– the more binding, the less active drug
– the more binding, the less excreted and metabolized:

“longer half-life”
 Capillaries have gaps that
allow drugs to be distributed
to the tissues

Drug molecules

Body Capillary
Note the different sizes of drug
molecules compared to RBCs
and the normal proteins found
in blood

Body Capillary

RBC Drug Protein

Molecules
 Body capillaries are different
than brain capillaries
Body Capillary

Fenestrations (windows)

Brain Capillary Neuroglia

cells

BLOOD
BRAIN
BARRIER
NO Fenestrations
 Distribution
CNS and CSF
Blood-Brain Barrier (BBB)
– unique anatomical pattern of the vessels supplying the
brain
– only highly lipid soluble compounds can move across to the
brain
– infection of the meninges or brain: higher permeability of
penicillins to the brain.
Placental transfer
– Simple diffusion
– Lipid soluble drug, non-ionized species
– first 3 mo. of pregnancy is very critical: “Organogensis”
 Drugs highly protein bound
have much of their molecules
“stuck” in the blood
Only the “free” form of the drug
molecules can distribute to tissues
Body Capillary

RBC Drug
Protein
Molecules
Normal blood and normal protein
binding of protein-bound drugs

Protein Free Drug

Bound Drug Molecules
Normal blood and normal protein
binding of protein-bound drugs

Protein
Bound Drug

Hypoproteinemic Blood and Binding

Protein Free Drug

Bound Drug Molecules
In order for a therapeutic agent to
be effective, it must be:

Metabolized appropriately
(if required)

Meaning that if metabolized, the

drug must be broken down at a
predictable rate to an inactive form
Metabolism
General considerations - drug metabolism
(biotransformation) usually results in more water-
soluble, more polar metabolites, thus facilitating
their excretion by reducing renal tubular
reabsorption

drug metabolism does not always result in

detoxification and inactivation of drugs, although
these usually occur
 Metabolism or
Biotransformation

Drug Meta
A bolite

Performed by liver enzymes

As exposure to drug continues, the number of
enzymes increases in response
More enzymes = FASTER rate of metabolism
INDUCED metabolism = DRUG TOLERANCE
 Cats don’t metabolize
drugs very well!

Cats have fewer enzymes and less “raw

material” to be combined with the drug
molecule
Very young animals have poorly
developed (immature) livers
In order for a therapeutic agent to
be effective, it must be:

Eliminated at the correct rate

Meaning that the drug must move

OUT of the body
at a predictable rate
Two major elimination organs are
the liver and the kidney

Liver elimination Renal

goes into the bile elimination goes
duct and small into the urine
intestine
 Renal elimination
MORE blood pressure =
MORE flow
Water, drugs,
Blood flows small molecules
into kidney filtered out in
glomerulus
Urine and drug
MORE flow =
flows into the
MORE filtered
ureter, then the
bladder MORE filtered =
(kandung QUICKER elimination
kemih), and out
 Half Life of Elimination
and Clearance

Both terms refer to a measurement of

how quickly a drug leaves the body

Clearance is the VOLUME of drug cleared

per unit time (e.g. 0.5 Liters per hour)

Half life is the TIME it takes for drug

concentrations to drop by HALF (e.g. 3 hrs)
 Routes of Excretion

Metabolism
in Liver
Absorption Drug in
Drug in Conjugates
Portal
Intestine
Blood
Phase-1

Beta-
Bile
glucuronidase Conjugates
in Drug in
Intestines Blood

Excretion Excretion
in in
Feces
Urine