Pharmacokinetics

ABSORBSI
 Dosage Plasma Site of
Effects
Concen. Action

Pharmacokinetics Pharmacodynamics
PHARMACOKINETICS PHARMACODYNAMICS
sistemik Ketersediaan

Therapeutics
index
Farmakokinetik mengacu pada dinamika
pergerakan obat melalui biologi
sistem, termasuk

 penyerapan
 distribusi
 metabolisme
 pengeluaran
 LOCUS OF ACTION TISSUE
“RECEPTORS” RESERVOIRS
Bound Free Free Bound

ABSORPTION Free Drug EXCRETION

SYSTEMIC
Bound Drug CIRCULATION

BIOTRANSFORMATION
Untuk mencapai situs mereka tindakan, obat
harus melewati beberapa membran
transport transmembran
 Struktur membran plasma
Gambaran skematis peristiwa absorpsi metabolisme dan ekresi dari obat-
obat setelah pemberiannya melalui
berbagai rute.
Obat
Pemberian Saluran
Oral Lambung
Usus
Pemberian
Rektal
E
Obat K
Injeksi i.v. Sistem sirkulasi
S
K
R
Injeksi i.m. E
Jaring Tempat- Obat
an tempat S
Injeksi s.c. metabolik
Metabolisme I
5.Obat – obat : Narkoba, analgetik,
etanol mengurangi kecepatan
pengosongan, dll
▪ Emosional (Sangat stress) →
meningkatkan kecepatan
▪ Depresi → pengosongan lambung
▪ Penyakit hipertiroid → kecepatan
pengosongan
▪ Penyakit hipotiroid → kecepatan
pengosongan
= perpindahan usus
Bila sediaan obat pindah dari lambung dan
memasuki usus halus, obat akan berkontak
dengan lingkungan yang berbeda dengan
lingkungan lambung. Semakin lama obat
berada di usus halus, semakin besar potensi
untuk diabsorpsi secara efisien syarat obat
harus stabil di dalam usus.
Elektrolit lemah dan
permeabilitas membran

Kebanyakan obat kecil (MW <1000)

elektrolit lemah (asam / basa). Hal ini
mempengaruhi difusi pasif karena membran
sel adalah bilayers lipid hidrofobik yang
jauh lebih permeabel terhadap bentuk-
bentuk non-terionisasi obat.

Fraksi obat yang non-terionisasi

tergantung pada sifat kimia, yang
pKa, dan pH biophase lokal ...
Persamaan Henderson-
Hasselbach

pH - pKa = log base

acid

For an acidic drug: acid = HA; base = A-

For a basic drug: acid = BH+; base = B

% Ionized vs. pH

 For HA acids:
% ionization = 100/(1 + 10(pKa – pH))

 For BH+ acids:

% ionization = 100/(1 + 10(pH – pKa))

Contoh: Persentase terionisasi pseudoephedrine HCl

(pKa 9.9) di usus kecil pada pH 8,0?

% ionization = 100/(1 + 10(8.0– 9.9))

% ionization = 100/(1 + 0.0126)
% ionization = 100/1.0126
% ionization = 98.76%
Asam semakin terionisasi dengan
meningkatnya pH (lingkungan dasar),

sedangkan ...

Basa semakin terionisasi dengan

penurunan pH (lingkungan asam).
Transport transmembran lain ………

 Filtrasi: aliran massal obat larut dalam air

melalui pori-pori (glomerulus, kapiler)

 Difasilitasi difusi: carrier-mediated, ATP

tidak diperlukan (misalnya, glukosa)

 Transpor aktif: carrier-mediated, ATP

diperlukan (misalnya, Na +, K +, Ca + +)

 Endositosis dan eksositosis: (misalnya,

untuk senyawa yang sangat besar)
Routes of Administration
Pemberian peroral dipengaruhi oleh:

 luas permukaan untuk penyerapan, aliran darah,

keadaan fisik obat, konsentrasi.

 terjadi melalui proses pasif.

 Secara teori: asam lemah secara optimal

diserap di lambung, basa lemah dalam usus.

 Pada kenyataannya: tingkat keseluruhan

penyerapan obat selalu lebih besar dalam usus
(luas permukaan, fungsi organ).
 Karakteristik rute oral

 Pengaruh pengosongan lambung (mempercepat

pengosongan lambung → meningkatkan laju
penyerapan
 Usus kecil biasanya yang paling penting karena
area permukaan besar (lipatan Kerckring, vili,
mikrovili)

 Motilitas dari usus kecil

 Obat inaktivasi penting bagi perut rute oral

(asam), usus halus (ester / enzim lain), distal
usus kecil / usus (usus bact)
 Menelan bentuk sediaan padat dengan
segelas air dingin, puasa, berbaring di sisi
kanan, hipertiroidisme→ mempercepat
pengosongan lambung

 Tertelan dengan makanan berlemak,

minuman asam, atau dengan obat lain dengan
sifat antikolinergik, berbaring di sisi kiri,
hipotiroidisme, keluaran simpatis (seperti
stres)→ menghambat pengosongan lambung.
First-Pass Metabolisme

 Tingkat metabolisme yang terjadi sebelum

obat memasuki sirkulasi sistemik
 Situs utama: Hati
Penurunan khasiat obat (oral) dapat diatasi
dengan menggunakan dosis yang lebih besar
Example: Propranolol (5 mg vs. 100 mg)
Metabolisme yang luas dapat membuat
admin oral. Mustahil
Example: Lidocaine
 Fraksi obat dieliminasi dari darah Portal
selama penyerapan → rasio ekstraksi
hepatik (ERH)
ERH = ClH/ QH

 bioavailabilitas (F) → F = 1- ERH

 Obat Penyerapan & Route administrasi

Penyerapan menggambarkan tingkat dan

tingkat di mana obat meninggalkan
situsnya administrasi.
Bioavailabilitas (F) adalah sejauh mana
obat mencapai tempat kerjanya, atau
cairan biologis (seperti plasma) dari
mana obat memiliki akses ke situs
kerjanya.
 AUC = area under the curve

plasma concentration of drug

AUC oral
Bioavailability = X 100
AUC injected i.v.

AUC
injected I.v.

AUC
oral

time
 Sifat penting Mempengaruhi?
Penyerapan Obat

sifat kimia variabel fisiologis

asam atau basa motilitas lambung
derajat ionisasi pH di lokasi penyerapan
polaritas daerah menyerap
berat molekul permukaan
kelarutan lipid aliran darah
koefisien partisi pra hidrolisis serap
konsumsi w / wo
makanan
Keuntungan Kerugian
• relatif Cepat • Tidak sangat cepat
• Painless (biasanya) • Beberapa obat tidak
• Mudah menahan perut / GI
• Aman kondisi (insulin,
• Tidak perlu untuk kokain)
peralatan • penyerapan obat lebih
atau membantu variabel
• Kebanyakan obat dapat • Dapat menyebabkan GI
diberikan secara oral distress
• Mis, obat dalam pil • Tidak cocok untuk
membentuk, barbiturat, tidak kooperatif,
LSD, muntah,
kafein, alkohol bawah sadar
• FIRST LULUS melalui
hati
 SEBAGIAN BESAR OBAT DIBERIKAN
SECARA ORAL

Diabsorpsi melalui selaput lendir

saluran pencernaan

Interaksi obat yang terjadi di

saluran percenaan umumnya
menyebabkan penurunan absorpsi
obat

Penurunan jumlah obat yang

Penurunan laju absorpsi
di absorpsi
 OBAT YANG DIBERIKAN JANGKA PANJANG, DALAM DOSIS
GANDA (ANTIKOAGULAN ORAL) LAJU PENYERAPAN BIASANYA
TIDAK PENTING, ASALKAN JUMLAH TOTAL OBAT YANG DISERAP
TIDAK BERUBAH SECARA NYATA.

Obat yang diberikan dalam dosis tunggal, dimaksudkan untuk

diserap dengan cepat (hipnotik atau analgesik), di mana
konsentrasi tinggi yang dicapai dengan cepat diperlukan,
pengurangan laju penyerapan dapat mengakibatkan
kegagalan untuk mencapai efek yang memadai.
 Interaksi satu atau
dua obat yang
diberikan bersamaan
yang terjadi di
saluran
INTERAKSI DI gastrointestinal
GASTROINTESTINAL Mempengaruhi
absorpsi sehingga
menjadi bagian dari
interaksi
farmakokinetik
A. INTERAKSI OBAT - OBAT

suatu obat dengan obat lain dalam saluran pencernaan, dimana interaksi ini
terjadi pada sebelum obat diabsropsi oleh saluran pencernaan (usus) sehingga
dapat menggangu absropsi salah satu obat

Perubahan waktu pengosongan

Interaksi
Lambung dan waktu transit dalam
langsung
usus (Motilitas saluran cerna)

Perubahan pH Induksi / Inhibisi

saluran cerna Protein Transporter

Adsorption, chelation and Malabsorpsi yang

other complexing disebabkan obat-
mechanisms obatan

Perubahan Flora Mekanisme Tidak

Usus diketahui
 1. INTERAKSI LANGSUNG

interaksi secara fisika atau kimia antara

obat dalam lumen saluran cernasebelum
diabsropsi sehingga menganggu proses absropsi

mekanisme yang dapat mengubah kecepatan absropsi obat

dalam GI tract dipengaruhi banyak faktor antara lain :
berubahnya kecepatan aliran darah GI, motilitas gi, pH GI,
kelarutan obat, metabolisme GI atau mucosa GI,
terbentuknya komplek yang tidak larut
CONTOH
Penurunan motilitas Gastroitestinal, disebabkan karena
obat-obat golongan morfindan obat-obat dengan efek
antikolinergik misalnya antidepresan trisiklik

Pemberian obat tetrasiklin bersama obat dengan kation

multivalent (Ca, Mg, Fe, Al) maka akan terbentuk suatu
kompleks atau khelat yang tidak dapat diabsorbs.

obat terjebak dalam makanan contoh ampisilin

Obat diabsropsi obat lain 2 lincomycin dan kaolin

-pektin, obat dengankarboadsorben

Perubahan ion 2 cholestryramin- alfarin

Peningkatan absropsi digoksin atau penurunan a

bsropsi estrogen dalamkontrasepsi oral yang
digunakan secara bersamaan dengan
antibiotika
 2. PERUBAHAN PH SALURAN
CERNA

• Mempengaruhi kelarutan dan absorpsi obat-obat yang bersifat

asam dan basa

• Bagian obat yang melewati selaput lendir saluran pencernaan

melalui difusi pasif sederhana tergantung pada sejauh mana obat
berada dalam bentuk lipid-soluble yang tidak terionisasi.

• Absorpsi diatur oleh pKa obat, kelarutan lemaknya, pH isi usus

dan berbagai parameter lain yang berkaitan dengan formulasi
obat.

Contoh :
1. Absorpsi asam salisilat oleh lambung jauh lebih besar pada pH
rendah daripada pada pH tinggi.
 • Perubahan pH lambung dapat disebabkan oleh obat-obatan
seperti :

Antagonis Reseptor H-2 Peningkatan pH karena PPI

dan antagonis reseptor H-2
dapat mengurangi penyerapan
Inhibitor Pompa Proton ketoconazole.

Ketokonazole merupakan basa yang memiliki

kelarutan yang buruk. Agen yang mengurangi
sekresi lambung (PPI, antagonis reseptor H-2,
antasida), menaikkan pH di lambung sehingga
disolusi dan absorpsi obat seperti itrakonazol
atau ketokonazol berkurang. Sebaliknya, apa
pun yang meningkatkan keasaman lambung
akan meningkatkan disolusi dan absorpsi.
 3. ADSORPTION, CHELATION AND OTHER
COMPLEXING MECHANISMS
• ANTASIDA JUGA DAPAT MENYERAP SEJUMLAH BESAR OBAT.
SEBAGAI CONTOH, ANTIBAKTERI TETRASIKLIN DAPAT DIKELAT
DENGAN SEJUMLAH ION LOGAM DIVALEN DAN TRIVALEN, SEPERTI
KALSIUM, ALUMINIUM, BISMUT DAN BESI, UNTUK MEMBENTUK KOMPLEKS
YANG KEDUANYA DISERAP DENGAN BURUK DAN MENGURANGI EFEK
ANTIBAKTERI.

Ion logam ini ditemukan

dalam produk susu dan
antasida.
Memisahkan dosis dengan 2
hingga 3 jam dilakukan untuk
•mengurangi efek interaksi jenis
 3. ADSORPTION, CHELATION AND OTHER
COMPLEXING MECHANISMS

• Pengurangan ketersediaan hayati dari penicillamine yang

disebabkan oleh antasid juga disebabkan oleh kelasi.

• Colestyramine, resin penukar anionik yang dimaksudkan

untuk mengikat asam empedu dan metabolit kolesterol
dalam usus, berikatan dengan sejumlah besar obat (misalnya
digoxin, warfarin, levothyroxine), sehingga mengurangi
penyerapannya.
 4. PERUBAHAN WAKTU PENGOSONGAN LAMBUNG
DAN WAKTU TRANSIT DALAM USUS (MOTILITAS
SALURAN CERNA)

• • KARENA SEBAGIAN BESAR OBAT UMUMNYA DIABSORPSI DI BAGIAN

ATAS USUS KECIL, OBAT-OBATAN YANG MENGUBAH LAJU
PENGOSONGAN LAMBUNG DAPAT MEMPENGARUHI ABSORPSI.
• • OBAT YANG MEMPERPENDEK WAKTU PENGOSONGAN LAMBUNG
AKAN MEMPERCEPAT ABSORPSI OBAT LAIN.
Contoh :
1. Propantheline (antimuskarinik) memperlambat laju
pengosongan lambung sehingga menurunkan konsentrasi
paracetamol menjadi 1/3, sebaliknya
 4. PERUBAHAN WAKTU PENGOSONGAN LAMBUNG
DAN WAKTU TRANSIT DALAM USUS (MOTILITAS
SALURAN CERNA)
2. Metoclopramide meningkatkan laju penyerapan
paracetamol, karena laju pengosongan lambung
meningkat. Namun jumlah obat yang diserap tidak berubah.

3. Antidepresan trisiklik meningkatkan penyerapan

dicoumarol, trisiklik memperlambat motilitas pencernaan
sehingga meningkatkan waktu yang tersedia untuk disolusi
dan absorpsi dicoumarol.

4. Pengosongan lambung yang tertunda, yang dapat

disebabkan oleh antimuskarinik, menghasilkan kadar
levodopa plasma yang lebih rendah dan dengan demikian
menurunkan kadar levodopa di otak. Ini karena mukosa
lambung memiliki lebih banyak waktu untuk
memetabolisme levodopa menjadi dopamin dan karena itu
lebih sedikit tersedia untuk penyerapan.
 5. INDUKSI / INHIBISI PROTEIN TRANSPORTER

• Ketersediaan hayati oral dari beberapa obat dibatasi oleh

kerja protein transporter obat, yang mengeluarkan obat
yang telah menyebar melintasi usus kembali ke usus. Salah
satu protein transporter P-glikoprotein.

• Digoxin adalah substrat P-glikoprotein, dan obat-obatan

yang menginduksi protein ini (seperti rifampisin), dapat
mengurangi ketersediaan hayati digoxin. Interaksi antara
digitoksin dan rifampisin terjadi karena peningkatan
metabolisme digitoksin yang disebabkan oleh rifampisin,
yang merupakan penginduksi enzim yang kuat. Digoxin
sebagian besar diekskresikan tidak berubah dalam urin dan
interaksi dengan rifampisin tampaknya terutama disebabkan
oleh induksi P -glikoprotein, sehingga mengurangi
penyerapan digoksin dari usus, dan meningkatkan ekskresi
empedu.
 6. MALABSORPSI YANG DISEBABKAN OBAT-OBATAN

• Neomisin menyebabkan sindrom malabsorpsi, Efeknya

adalah mengganggu penyerapan sejumlah obat termasuk
digoxin dan methotrexate.

1. Neomisin dapat menyebabkan sindrom malabsorpsi umum

tetapi reversibel, yang mempengaruhi penyerapan
beberapa obat. Karena neomisin juga mengurangi
pemecahan digoxin oleh bakteri dalam usus.

2. Neomisin menyebabkan sindrom malabsorpsi, yang

mengurangi penyerapan methotrexate dan mungkin
meniadakan efek apa pun yang mengubah flora usus.
 7. PERUBAHAN FLORA USUS

• PEMBERIAN ANTIBIOTIK SPEKTRUM LUAS SEPERTI TETRASIKLIN,

• KLORAMFENIKOL, AMPISILLIN, AKAN MEMPENGARUHI FLORA USUS DAN
MENGHAMBAT SINTESA VITAMIN K OLEH FLORA USUS.
• JIKA ANTIBIOTIK DIBERIKAN BERSAMAAN ANTIKOAGULAN → EFEK
ANTIKOAGULAN MENINGKAT → PENDARAHAN.
 8. MEKANISME TIDAK DIKETAHUI

• Fenobarbital yang dapat mengurangi absorbsi griseofulvin

dalam saluran cerna.