Interindividual Differences In Drug Response

Dosen Pengampu : Sulina Kristiono, Dra. MS

Kelompok 3 Kelas D
FARMAKOTERAPI LANJUTAN
PSPA ISTN

1. Ellina Simanjuntak 22344101

2. Hairul Nasir 22344104
3. Isnaini Ardillah 22344109
4. Fitriani 22344113
5. Henwandar 22344121
6. Hildha Hamidah Nasution 22344128
7. Gina Permata Ayu 22344139
Perbedaan antar individu dalam respon obat
Untuk membantu eliminasi
lipid diubah menjadi senyawa yang
larut dalam air di dalam tubuh
dan ini dilakukan oleh proses
metabolisme.
Proses dalam menentukan nasib obat
Penyerapan
Distribusi
Metabolisme
ekskresi
Penyerapan obat
Sebagian besar obat diserap di
usus kecil tetapi beberapa obat
asam, yang akan disatukan dalam
isi asam lambung, akan diserap
dari lambung itu sendiri.
Keseimbangan antara kelarutan
lemak dan air menjadi penentu
absorpsi obat, karena hanya obat
yang tidak terionisasi (dan larut
dalam lemak) yang dapat melintasi
membrane sel dari gastrointestinal
ke dalam tubuh.
 Tabel 4. Faktor-Faktor yang mempengaruhi
Penyerapan obat dari Saluran Cerna 1. Formulasi Obat
 Waktu disintegrasi
 Waktu disolusi
Difusi Pasif  Adanya eksipien

Sebagian besar obat diserap dan melibatkan 2. Karakteristik pasien

transfer obat menuruni gradien konsentrasi
dari usus ke aliran darah tanpa pengeluaran  pH lumen
energi transfer obat berbanding lurus dengan Waktu pengosongan lambung
gradien konsentrasi obat. Waktu transit usus
 Luas permukaan saluran cerna
 Adanya penyakit saluran cerna
Obat harus mencapai larutan berair pada
permukaan sel, kemudian larut dalam lipid 3. Adanya zat lain dalam gastrointestinal
membran sel untuk masuk ke fase berair di interaksi dengan obat atau ion lain
sisi lain membran.  Makanan

4. Karakteristik farmakokinetik obat

 Metabolisme obat oleh bakteri
 Metabolisme obat oleh dinding usus
Transportasi aktif
Hanya obat dengan struktur yang mirip dengan senyawa
alami yang mengalami transpor aktif yang diserap dengan
metode ini. Mekanismenya spesifik untuk senyawa seperti Pinositosis
gula, asam amino dan beberapa vitamin, contohnya Alpha
pembuatan obat yang dibungkus dalam membran
methyldopa dan levodopa.
sebagai liposom yang kemudian dapat langsung
ditelan oleh sel target. Liposom biasanya perlu
diberikan secara sistemik.

Filtrasi melalui pori-pori

Pori-pori terdapat di antara sel, tetapi sangat kecil
sehingga hanya senyawa dengan berat molekul
kurang dari 100 yang dapat diserap dengan cara ini.
 Faktor-faktor yang
mempengaruhi penyerapan oral

Formulasi suatu obat memiliki efek pada
absorpsinya, misalnya ketika eksipien yang
terkandung dalam kapsul fenitoin diubah,
bioavailabilitasnya meningkat, mengakibatkan
epidemi keracunan fenitoin.
Resin penukar anion seperti kolestiramin juga
dapat mengganggu penyerapan obat yang
diberikan pada waktu yang sama, misalnya
warfarin.
Makanan di lambung memiliki efek merusak
pada absorpsi obat, tetapi pada penyerapan
beberapa obat (misalnya propranolol) meningkat
jika diminum dengan makanan.
Faktor-faktor yang memperlambat pengosongan
lambung akan cenderung memperlambat laju
penyerapan obat tetapi biasanya tidak akan
mengurangi jumlah obat yang diserap.
 Rute Alternatif Pemberian Obat

Pemberian intramuskular atau intravena obat dapat diberikan

melalui injeksi intramuskular karena obat tersebut dihancurkan di
lambung, misalnya benzilpenisilin.

Penyerapan setelah pemberian intramuskular dapat tertunda jika

aliran darah ke otot rangka berkurang, misalnya pada pasien syok
diberikan morfin intramuskular setelah infark miokard.

Pemberian Bukal

Untuk memastikan onset aksi yang cepat berdasarkan

penyerapan langsung ke dalam sirkulasi sistemik, dan
penyerapan obat yang akan dihancurkan oleh keasaman
lambung atau metabolisme lintas pertama yang ekstensif,
misalnya morfin.
 Pemberian Rektal
Obat-obatan dapat diberikan sebagai supositoria
dengan alasan yang sama seperti pada rute
bukal, tetapi dengan efikasi yang lebih rendah.
Efek lintas pertama tidak sepenuhnya dihindari
karena drainase vena ganda dari rektum ke
sistem portal dan sistem sistemik. Karena luas
permukaan rektum kecil, penyerapan mungkin
lambat.
Pemberian rektal dapat dimanfaatkan ketika
pasien asma diberikan supositoria aminofilin
pada malam hari untuk memastikan efek yang
berkepanjangan.
Pemberian Perkutan
Obat diserap langsung ke dalam sirkulasi
sistemik sehingga menghindari metabolisme
lintas pertama.
Sediaan pelepasan berkelanjutan misalnya
gliserin trinitrat yang memberikan jumlah
obat yang tetap selama 24 jam.
Rute ini memiliki keuntungan dimana
pemberian obat dapat dihentikan dengan
cepat dengan menghapus aplikasi dari kulit.
 Pemberian Paru Gas

Anestesi biasanya diserap dengan cara ini. Stimulan beta, salbutamol atau
terbutaline yang diberikan melalui inhaler menghasilkan manfaat yang lebih
cepat dan dalam dosis yang lebih kecil daripada pemberian melalui rute oral,
natrium kromoglikat hanya aktif dalam mencegah asma ketika bubuknya
dihirup. Partikel yang terhirup harus berukuran 2-5 µm untuk mencapai
bronkiolus terkecil. Rute pemberian obat lain dapat digunakan, misalnya
konjungtiva, vagina, dan hidung, tetapi cenderung untuk indikasi spesialis.
 Pengikatan dan Distribusi Obat
Setelah penyerapan, obat didistribusikan
melalui aliran darah ke tempat kerja, misalnya
reseptor, ke tempat penyimpanan dalam plasma
atau jaringan, dan ke tempat metabolisme dan
ekskresi.
Di dalam darah, obat dibawa dalam keadaan terikat
pada protein plasma, terutama albumin. Setidaknya
ada dua jenis situs pengikatan independen pada
albumin serum manusia dan setiap situs akan
mengikat berbagai obat.
Pada tabel 5, menunjukkan beberapa obat, misalnya
tolbutamid, naproxen atau indometasin, akan
berikatan pada kedua sisi, sedangkan obat lain
hanya akan berikatan pada salah satu sisi.
Interaksi antara protein dan obat biasanya
reversible dan mematuhi hukum aksi massa :
Obat + Protein = Kompleks Obat-Protein
Tingkat dimana kompleks obat-protein dapat
berdisosiasi cepat dengan waktu paruh hanya beberapa
milidetik. Hanya obat yang tidak terikat yang dapat
berdifusi ke dalam jaringan dan dapat berinteraksi
dengan reseptor untuk menghasilkan efek
farmakologis.
Obat yang dibersihkan dengan cepat dari aliran darah
oleh hati, misalnya propanolol, pengikatan protein yang
meningkat dapat meningkatkan penghantaran obat ke
hati dan mempercepat eliminasinya.
Tabel 5. Tempat pengikatan protein obat asam
yang terikat pada albumin manusia
Pemindahan obat yang terikat protein
Site 1 (warfarin site) Site 2 (diazepam site)
Drug % bound Drug % boud Jika dua obat yang dapat berikatan dengan tempat
Warfarin 99 Diazepam 98 yang sama pada albumin serum manusia
Furosemid 91 – 92 Ethacrynic acid 85 diberikan secara bersamaan, mereka akan
bersaing memperebutkan tempat tersebut. Misal
Nalidixic acid 93 – 97 Cloxacillin 95
pasien yang mengonsumsi warfarin diberikan
Phenytoin 87 – 93 Probenedic 85 – 95 obat antiinflamasi nonsteroid seperti indometasin,
Tolbutamide 95 – 97 Tolbutamide 95 – 97 obat antiinflamasi nonsteroid akan cenderung
menggeser warfarin dari tempat pengikatannya
Naproxen 98 – 99 Naproxen 98 – 99 untuk membentuk keseimbangan baru.
Indhometacin 92 – 99 Indomethacin 92 – 99
 Metabolisme Obat

Prodrug bernilai ketika mengurangi toksisitas gastrointestinal

Tempat utama metabolisme obat adalah hati, tetapi jaringan
atau meminimalkan metabolisme cepat pertama, memungkinkan
lain termasuk kulit, paru-paru, darah dan dinding usus juga
konsentrasi plasma yang lebih tinggi dari zat terapeutik.
dapat berkontribusi. Dinding usus adalah tempat penting
Metabolit obat memiliki spektrum aktivitas yang mirip dengan
metabolisme obat selama proses penyerapan, dan obat-obatan
obat induknya misalnya propranolol, procainamide atau
seperti isoprenalin, etinyioestradiol, dan morfin, sebagian,
diazepam).
diubah menjadi senyawa tidak aktif melalui metabolisme.
metabolit yang dihasilkan mungkin berbeda dalam efek
farmakologisnya dari obat induknya (misalnya petidin) yang
metabolit norpetidinnya tidak menyebabkan analgesia tetapi
kedutan otot, atau mungkin memiliki efek toksik spesifik
(misalnya parasetamol, salah satu metabolitnya bertanggung
Beberapa obat (misalnya siklofosfamid) hanya aktif melalui jawab menyebabkan nekrosis hati).
produksi metabolit.
Norethypodrel dan ethynodiol diacetate memproduksi
ampisilin penghasil norethisterone dan talampicillin adalah
nama yang diberikan untuk agen yang melalui
biotransformasi, menghasilkan zat aktif terapeutik.
 Jalur Metabolisme Obat

Berbagai reaksi biokimia dapat terjadi selama metabolisme obat menjadi senyawa yang
lebih larut dalam air.
Reaksi fase 1 adalah reaksi dimana gugus polar dimasukkan ke dalam molekul melalui
oksidasi, reduksi atau hidrolisis.
Reaksi fase II bersifat sintetik dan melibatkan konjugasi obat dengan asam glukuronat,
glisin, sulfat atau gugus lainnya.

Enzim yang memetabolisme obat di hati tidak spesifik dibandingkan dengan enzim
dalam metabolisme perantara. Oksidasi adalah jalur metabolisme yang paling sering dan
melibatkan transfer molekul oksigen melalui agen sitokrom P450. Dahulu hanya ada satu
bagian sitokrom P450, tetapi sekarang ada banyak subtipe sitokrom di hati.
 Faktor yang mempengaruhi metabolisme obat

Laju maksimal metabolisme obat tidak sepenuhnya

berkembang saat lahir. Sistem enzim yang terlibat
dalam konjugasi obat daripada yang berhubungan
dengan oksidasi berkembang lambat pada bayi baru
lahir. Kemampuan untuk memetabolisme obat dapat
berkurang seiring bertambahnya usia.
Merokok berat meningkatkan laju metabolisme obat. Perokok
membutuhkan dosis teofilin dan pentazosin yang lebih tinggi
daripada pasien yang tidak merokok.
Pemaparan kerja yang lama terhadap insektisida seperti
lindane akan meningkatkan metabolisme obat.
Pada malnutrisi ekstrim, laju metabolisme obat berkurang.
Alkohol berlebihan akan menghambat metabolisme obat,
tetapi pada pecandu alkohol kronis, setidaknya sampai terjadi
kerusakan hati, laju metabolisme obat meningkat. Kerusakan
hati dapat mengakibatkan penurunan tingkat metabolisme
obat.
Sejumlah obat diketahui meningkatkan laju metabolisme obat
pada manusia (penginduksi enzim) dan dengan obat yang
menghambat metabolisme obat.

Diet dapat mempengaruhi metabolisme obat, Diet rendah

karbohidrat akan meningkatkan laju metabolisme obat dan
rendah protein, diet tinggi karbohidrat dapat menghambat
metabolisme obat.
 Ekskresi Obat

Ekskresi obat melalui ginjal relatif sedikit (yaitu digoksin dan gentamisin) dalam
penggunaan klinis yang diekskresikan tidak berubah oleh ginjal. Sebagian dimetabolisme
dan metabolitnya diekskresikan dalam urin. Basa seperti amfetamin dan asam seperti
penicillin, probenesid, dan salisilat dibawa melintasi sel tubulus ginjal melalui
mekanisme transpor aktif melawan gradien konsentrasi. Probenecid akan bersaing untuk
mekanisme pembawa dengan penisilin, sehingga menghambat klirens penisilin ginjal
dan menyebabkan konsentrasi plasma meningkat.
 Tabel 6. Faktor yang mempengaruhi metabolisme obat

Faktor Respon
Umur Klirens ginjal beberapa obat dipengaruhi oleh pH
 Neonatus Penurunan kecepatan metabolisme urin. Asam lemah seperti fenobarbiton dan salisilat
 Lansia obat terionisasi oleh urin alkali. Obat seperti amfetamin
Lingkungan Peningkatan laju metabolime obat diekskresikan lebih cepat dalam urin asam. Urin
dengan pajanan terhadap insektisida dapat dibuat basa dengan menggunakan natrium
Merokok Peningkatan laju metabolisme obat bikarbonat dan asam dengan amonium klorida, dan
Pola makan Peningkatan laju metabolism obat prinsip ini dapat membantu dalam pengobatan
pada malnutrisi overdosis obat.
Alcohol
 Konsumsi akut Penghambatan metabolisme obat
 Konsumsi kronis
Peningkatan laju metabolism obat
Obat – obatan Dapat meningkatkan atau menurunkan
tingkat metabolisme (induksi atau
inhibisi enzim)
 Ekskresi Bilier Obat
Metabolit polar cenderung diekskresikan
dalam empedu jika berat molekulnya melebihi
kurang 40 kali, ekskresi empedu dapat
berfungsi sebagai alternatif ekskresi ginjal
pada pasien yang fungsi ginjalnya terganggu,
tetapi memang tidak mungkin ekskresi dalam
empedu akan sepenuhnya mengkompensasi
defisiensi ekskresi ginjal.
Beberapa obat diekskresikan dalam empedu dan
kemudian mengalami sirkulasi enterohepatik.
Sebagai contoh, steroid kontrasepsi etinilaestradiol
diserap dari usus halus membentuk konjugat sulfat
dan glukuronida di dinding usus dan hati. Sebagian
besar metabolit ini diekskresikan melalui empedu ke
usus. Flora bakteri menghidrolisis konjugat untuk
membebaskan etiniloestradiol bebas yang kemudian
tersedia untuk reabsorpsi dengan demikian
resirkulasi enterohepatik dapat dilihat sebagai
mekanisme untuk memperpanjang aksi obat.
TERIMA KASIH