PRINSIP FARMAKOLOGI KLINIS DAN TERAPI

‘Perbedaan Antar individu Dalam Merespon Obat’

Perbedaan antarindividu dalam merespon obat
Secara umum obat adalah molekul organik dengan bermacam-macam tingkat kelarutan
lemak untuk mendukung eliminasi/pengeluaran seperti yang sudah dijelaskan. Obat harus
dikonversi dari larut lemak menjadi larut air di dalam tubuh. Dan hal ini terjadi melalui proses
metabolisme. Ada 4 proses utama yang menentukan nasib obat, absorbsi, distribusi, metabolisme
dan ekskresi.

 Penyerapan obat (absorbsi)

Obat sering kali diberikan melalui mulut (secara oral). Setelah obat tablet atau kapsul
diberikan, obat harus hancur dan melarut di saluran pencernaan lambung sebelum diabsorpsi
(diserap). Sebagian besar obat diserap di usus halus tetapi beberapa obat yang bersifat asam,yang
terikat dalam cairan lambung akan langsung terserap. Keseimbangan antara daya larut dalam
lemak dan dalam air merupakan salah satu faktor penting dari sebuah penyerapan obat, karena
hanya bentuk non ionik (larut dalam lemak) yang dapat melewati membran sel dari saluran
pencernaan ke dalam jaringan tubuh itu sendiri. Ada 4 mekanisme obat yang mempengaruhi
proses absorbsi obat.

a. Difusi pasif
Difusi pasif adalah proses dimana sebagian besar obat diserap dan melibatkan transfer
obat dibawah konsentrasi gradient dari usus kedalam aliran darah tanpa mengeluarkan
energy.

Tabel 3. Konsentrasi plasma pada rentang waktu yang berbeda sebagai

persentase konsentrasi steady-state
Nomor dari Konsentrasi plasma sebagai % konsentrasi
steady-state
1 50
2 75
3 87,5
4 94
5 97
6 98
7 99
Tabel 4. Faktor yang mempengaruhi penyerapan obat dari saluran pencernaan

1. Formulasi obat
-waktu hancur
-waktu disolusi
-pemakaian bahan tambahan
2. Karakteristik Pasien
-pH lambung
-waktu pengosongan lambung
-waktu transit usus
-luas permukaan saluraan pencernaan
-keadaan saluran pencernaan.
3. Kehadiran zat lain disaluran pencernaan
-interaksi dengan obat lain atau ion
-makanan
4. Karakteristik Farmakokinetik Obat
-metabolisme obat oleh bakteri usus
-metabolisme obat oleh dinding usus

Perpindahan obat berbanding lurus dengan gradien konsentrasi obat. Obat ini awalnya
harus mencapai larutan berair pada permukaan sel, harus larut dalam lipid dari membran
sel untuk akhirnya masuk kedalam fase air disisi lain membran. Tidak ada kompetisi
untuk penyarapan antara obat bahkan dengan struktur serupa.

b. Transport aktif

Dalam metode ini hanya obat dengan struktur yang mirip dengan senyawa alami yang
mengalami transport aktif. Mekanisme ini sangat spesifik untuk senyawa seperti gula,
asam amino, dan beberapa vitamin. Alpha methyldopa dan levodopa adalah dua obat
yang mungkin diserap oleh mekanisme transport aktif karena kesamaan dengan tyrosine
asam amino alami.

c. Filtrasi melalui pori-pori

Pori- pori terdapat diantara sel, tetapi berukuran sangat kecil sehingga hanya senyawa
dengan bobot molekul yang kurang dari 100 yang dapat diserap dengan cara ini, dan obat
yang biasa digunakan sangat sedikit yang berukuran begitu kecil.
 d. Pinocytosis

Proses dimana partikel mikroskopis yang dimasuk kedalam sel utama tidak penting untuk
penyerapan obat. Sebuah perkembangan yang menarik dari pinocytosis adalah persiapan
obat untuk berada disekitar membran liposom yang kemudian dapat langsung diserap
oleh sel target. Akan tetapi pemberiaan kedalam liposom biasanya diberikan sistemik.

 Faktor- faktor yang mempengaruhi absorbsi secara oral

Faktor yang mempengaruhi penyerapan obat dari gastrointestinal tercantum dalam tabel 4.
Formulasi obat dapat memiliki efek dramatis dalam penyerapan, misalnya ketika eksipien
terkandung dalam kapsul phenitoin yang berada di australia mengalaami perubahan,
bioavaibilitas meningkat dan mengakibatkan epidemi intoksikasi phenitoin. Kehadiran obat lain
dalam usus banyak juga memodifikasi penyerapan obat. Hal ini juga di ketahui bahwa
penyerapan tetrasiklin tertanggu oleh adanya garam besi serta kation lain seperti kalsiun atau
magnesium. Resin penukar anion seperti kolestiramin dapat menganggu penyerapan obat yang
diberikan pada saat yang sama, misalnya warfarin. Hal ini menyatakan bahwa makanan diperut
memiliki efek pada penurunan penyerapan obat, tetapi tidak ada pola yang konsisten dalam efek
ini. Penyerapan beberapa obat seperti propanolol meningkat jika dikonsumsi bersama dengan
makanan. Mungkin waktu pengosongan lambung merupakan faktor penting yang mempengaruhi
absorbsi obat. Jika pengosonggan lambung lambat maka penyerapan obat yang bersifat asam
didalam lambung akan menurun. Secara umum, faktor yang memperlambat pengosongan
lambung akan mempengaruhi laju penyerapan obat ,tetapi tidak mengurangi jumlah obat yang
diserap.

 Alternatif rute pemberian obat

a. Pemberian intramuskular/ intravena

Obat dapat diberikan secara injeksi intramuskular untuk meningkatkan terapi dikarenakan
mereka mengalami kerusakan atau first pass effect dalam saluran pencernaan seperti
benzylpenisilin, atau mempercepat laju efek terapetik (lignocain). Bagaimanapun masalah dapat
timbul atau terjadi jika obat tidak larut dalam air dan tertjadi pengendapan sebelum diserap
contohnya diazepam. Penyerapan setelah pemberian secara intramuskular akan tertunda jika
aliran darah keotot skeletal berkurang, contohnya syok pada pasien infark myocardial setelah
pemberian morphine intramuskular.
 b. Pemberian Bukal

Pemberian ini untuk memastikan aksi kerja yang cepat (glyceryltrinitrat) dimana obat
langsung diserap dalam sirkulasi sistemik tanpa perantara dan penyerapan obat yang rusak oleh
asam lambung atau mengalami first pass metabolisme (morphine dan buprenorphine). Dalam
beberapa tahun terakhir ini industri farmasi telah menyadari keuntungan dari rute pemberian
bukal dan kita telah melihat formulasi besar untuk pemanfaatan agen terapetik melalui rute ini
(morphine, buprenorphine, derivat nitrat seperti glyceryl atau isosorbid).

c. Pemberian rektal

Obat dapat diberikan dalam supposutoria dengan alasan yang sama seperti pemberian bukal,
secara umum dengan kefektivitasan rendah. Pemberian melalui rektal tidak mengalami first pass
effect dan di harapkan langsung terserap pada jaringan pembuluh darah halus pada permukaan
rektum masuk kedalam sistem sistemik. Penyerapan kemungkinan berjalan lambat dikerenakan
luas permukaan kecil. Namun ini bisa dijadikan keuntungan jika pasien asma diberi suppositoria
aminofilin pada malam hari untuk memastikan efek berkepanjangan.

d. Pemberian Topikal

Banyak obat yang diserap dengan baik dikulit, terutama pada kulit yang meradang atau sakit.
Obat yang diberikan dengan cara ini diserap langsung kedalam sirkulasi sistemik sehingga
menghindari first pass metabolisme. Bahkan kulit normal akan mudah menyerap obat larut
lemak meskipun penyerapan tampaknya lebih cepat jika kulit memiliki sedikit keratin dilengan
atas, didada, atau dibelakang telinga. Preparat sediaan lepas terkendali sekarang banyak tersedia
(glyceryl trinitrat) yang menjamin jumlah tetap obat selama periode 24 jam dan bertindak
sebagai persiapan pelepasan berkelanjutan. Selain memiliki keunggulan dalam pemberian ,obat
dapat dihentikan penggunaannya dengan menghapus aplikasi dari kulit. Ada kemungkinan obat
lain akan diformulasikan untuk pemberian perkutan dalam waktu dekat ini

e. Pemberian paru

Gas anastesi biasanya diserap dengan cara ini. Stimulan beta, salbultamol, atau terbutalin
diberikan secara inhaler akan mengahasilkan efek lebih cepat dan dalam dosis yang lebih kecil
dibandingkan dengan pemberian secara oral. Sodium kromoglicat tidak diserap dengan baik dari
saluraan pencernaan dan hanya aktif mencegah asma ketika serbuk sodium kromoglicat
diberikan secara inhaler. Pasien perlu dilatih dalam penggunaan inhaler agar supaya, lebih dari
90% obat dapat diterima sepenuhnya. Partikel inhaler harus berukuran 2-5μm untuk mencapai
lapisan bronkus terkecil. Rute lain dari pemberian obat dapat diberikan secara konjungtiva,
vagina, dan nasal, tetapi cenderung digunakan untuk indikasi tertentu.
  Pengikatan dan distribusi obat

Setelah penyerapan, obat didistribusikan melalui aliran darah ke target kerja (reseptor),
kedalam plasma atau jaringan, dan ketempat metabolisme dan ekskresi. Proses distribusi sangat
tergantung pada karakteristik fisikokimia obat dan pada aliran darah keberbagai organ. Dalam
darah, obat-obatan terikat pada protein plasma, khususnya albumin.

Tabel 5. Tempat pengikatan protein dari obat yang bersifat asam dan sangat terikat pada serum
albumin manusia.

Site 1 (warfarin ) Site 2 (diazepam)

Obat % terikat Obat % terikat
Warfarin 99 Diazepam 98
Frusemide 91-99 Ethacrynic acid 85
Nalidixic acid 93-97 Cloxacillin 95
Phenytoin 87-93 Probenecid 85-95
Tolbutamide 95-97 Tolbutamide 95-97
Naproxen 98-99 Naproxen 98-99
Indometasin 92-99 indomethacin 92-99

Obat juga dapat mengikat fase akut, seperti α1-glikoprotein. Komponen yang terlibat dalam
mengikat protein termasuk ion dan ikatan hidrogen. Sekarang diakui bahwa setidaknya ada dua
jenis tipe pengikat yang terikat pada serum albumin manusia yang lainnya mengikat berbagai
jenis obat. Seperti pada tabel 5 ditunjukkan beberapa obat seperti tolbutamid, naproksen, atau
indometasin, akan mengikat pada kedua tempat, sementara obat lain hanya akan mengikat pada
salah satu tempat. Interaksi antara protein dan obat biasanya reversibel dan memetahui hukum
aksi masa.

Obat + protein obat – kompleks protein

Tingkat dimana obat - protein kompleks dapat memisah secara cepat dengan waktu paruh hanya
beberapa milidetik. Seperti yang dinyatakan sebelumnya hanya obat tidak terikat yang dapat
berdifusi kedalam jaringan dan hanya obat tidak terikat yang dapat berinteraksi dengan reseptor
untuk menghasilkan efek farmakologis. Dengan demikian obat protein kompleks bertindak
sebagai penampungan untuk obat. Untuk obat yang cepat dibersikan dari aliran darah oleh hati
misalnya propanolol, meningkatnya protein pengikat memungkinkan peningkatan penghantaran
obat ke hati mempercepat eliminasinya.
  Pemindahan obat terikat protein

Secara teori, jika dua obat dapat mengikat ketempat yang sama pada serum albumin manusia
secara bersamaan mereka akan bersaing untuk tempat tersebut. Jadi jika seorang pasien yang
menggunakan warfarin dan di berikan obat AINS seperti indometsin,obat AINS cenderung akan
menggantikan warfarin dari tempat terikat untuk membentuk keseimbangan baru. Jenis interaksi
ini dibahas lebih rinci di halaman 7. 12

 Metabolisme obat

Obat secara umum merupakan senyawa larut lemak tidak dapat di ekskresikan seperti itu
oleh ginjal. Proses metabolisme obat membuat obat lebih larut dalam air sehingga
memungkinkan obat dikeluarkan dari dalam tubuh. Tempat utama dari metabolisme obat adalah
di hati, tetapi jaringan lain termasuk kulit, paru-paru, darah, dan dinding usus juga dapat
berkontribusi. Dinding usus adalah tempat penting dari metabolisme obat selama proses
penyerapan. Obat-obatan seperti isoprenalin, etinilestradiol, morfin yang sebagian di konversi
atau diubah menjadi senyawa tidak aktif melalui proses metabolisme.

Tingkat metabolisme obat pada individu biasanya ditentukan secara genetik, tetapi dapat
berubah oleh faktor lingkungan. Tingkat metabolisme setiap obat bervariasi antara individu satu
dengan yang lainnya, dan 10 kali lipat jumlah metabolisme obat yang dihasilkan bukanlah
metabolisme yang tidak biasa, secara farmakologi metabolisme biasanya kurang aktif daripada
senyawa induk tetapi beberapa obat misalnya cyclophosphamide hanya aktif melalui produksi
sebuah metabolit. Sebuah prodrug (norethynodrel dan ethynodiol diacetate diproduksi menjadi
norethysteron dan talamphycilin memproduksi ampicillin) adalah nama yang diberikan untuk
komponen yang melalui biotransformasi menghasilkan zat terapi aktif. Pembuatan prodrug
memiliki kelebihan dimana mengurangi toksisitas gastrointestinal atau meminimalkan first pass
metabolisme, memungkinkan konsentrasi plasma yang lebih tinggi dari zat terapeutik. Obat lain
yang aktif dengan sendirinya bisa juga menghasilkan metabolit farmakologi yang aktif. Dalam
beberapa kasus, metabolit obat memiliki spektrum yang sama terhadap obat induk misalnya
propanolol , prokainamide, diazepam. Akan tetapi, metabolit yang dihasilkan mungkin berbeda
dalam efek farmakologi dari obat induk misalnya petidine , karena metabolit norpetidine tidak
menimbulkan efek analgetik tetapi berefek pada kejang otot atau mugkin memiliki efek racun
tertentu contohnya paracetamol yang salah satu metabolitnya bertanggung jawab pada kerusakan
hati.

 Persiapan dari Metabolisme Obat

Berbagai reaksi kimia dapat mempengaruhi proses metabolisme obat sehingga senyawa obat
larut dalam air. Reaksi ini terdiri dari dua fase . Reaksi fase satu terbentuk dari kelompok polar
yang diperkenalkan kedalam molekul melalui oksidasi, reduksi, dan hidrolisis. Reaksi fase dua
melibatkan sintesis dan melibatkan konjugasi campuran obat dengan asam glucoronic, glisin,
sulfat atau kelompok lain. Beberapa obat mungkin hanya mengalami reaksi fase dua selagi obat
lainnya harus menjalani reaksi fase satu sebelum fase dua terjadi. Enzim-enzim yang
memetabolisme obat dihati tidak spesifik dibandingkan dengan enzim pada metabolisme
perantara. Oksidasi adalah jalur metabolisme yang paling sering dan melibatkan transfer oksigen
melokuler melalui enzim P450 Sitokrom. Pada suatu waktu diperkirakan bahwa separuh dari
salah satu P450 sitokrom, tetapi tampak bahwa ada banyak sub tipe dari sitokrom dalam hati ,
masing – masing bertanggung jawab untuk metabolisme berbagai kelompok obat.

 Faktor yang mempengaruhi metabolisme obat

Banyak faktor yang dapat mempengaruhi laju metabolisme obat. Variasi farmakogenetik
dengan faktor lingkungan sangat penting dan dapat mempengaruhi metabolisme obat.Dapat
dilihat dalam tabel 6. Tingkat metabolisme obat tidak sepenuhnya dipengaruhi oleh enzim.
Beberapa sistim enzim, yang terlibat dalam konjungasi obat berhubungan dengan reaksi oksidasi
yang berkembang secara perlahan. Kemampuan untuk memetabolisme obat sangat dipengaruhi
oleh faktor usia , tetapi ini adalah proses bertahap dan perubahan yang terlihat kecil
dibandingkan antar individu secara keseluruhan berbeda dalam metabolisme obat yang terjadi.

Perokok berat meningkatkan tingkat metabolisme obat. Diketahui bahwa perokok

memerlukan dosis yang lebih tinggi dari teofilin dan pentazokain daripada non perokok untuk
menghasilkan efek farmakologi yang serupa. Selama bekerja, lama paparan terhadap insektisida
seperti DDT atau Lindan akan meningkatkan metabolisme obat. Diet dapat mempengaruhi
metabolisme obat dalam beberapa cara. Diet tinggi protein dan rendah karbohidrat dapat
meningkatkan metabolisme obat. Dan diet rendah protein tinggi karbohidrat mungkin
menghambat metabolisme obat. Dalam malnutrisi ekstrim laju metabolisme obat berkurang.
Alkohol yang secara berlebihan akan cenderung menghambat metabolisme obat akan tetapi
pecandu alkohol kronis, sampai pada kerusakan hati dapat meningkatkan laju metabolisme obat.
Kerusakan hati mengakibatkan laju metabolisme obat menurun. Gangguan obat – obatan lainnya
mempengaruhi tingkat penyebaran obat yang dimetabolisme dan ini mungkin faktor paling
penting dalam praktek klinis. Sejumlah obat dikenal untuk mengatasi tingkat metabolisme obat
pada manusia ( induksi enzim ) dan ini bersama dengan obat – obatan yang menghambat
metabolisme obat yang terdaftar dalam tabel 7. Subjek ini dibahas lebih lanjut dalam bagian
interaksi obat (Halaman 7.11.)

 Ekskresi obat

a. Ekskresi obat melalui Ginjal

Kadar obat yang relatif sedikit misalnya digoksin dan gentamisin dalam penggunaan klinis
rutin yang diekskresikan tidak diubah oleh ginjal, sebagian besar cenderung dimetabolisme dan
hasil metabolitnya diekskresikan dalam urin. Sekresi aktif tubular tidak terjadi untuk beberapa
obat. Seperti amphetamin dan asam seperti penisilin , probenesid dan salisilat dibawa melintasi
sel renal tubular oleh mekanisme transpor aktif terhadap gradient konsentrasi Probenesid akan
bersaing untuk mekanisme pembawa dengan penisilin, sehingga menghambat cleareance ginjal
penisilin dan menyebabkan konsentrasi plasma meningkat. Renal cleareance beberapa obat
dipengaruhi oleh pH urin. Hipotesis partisi pH telah dijelaskan pada bagian sebelumnya. Asam
lemah seperti fenobarbital dan salisilat terionisasi oleh urin alkali. Hanya obat bebas yang dapat
diserap kembali ke dalam tubuh di epitel tubular. Demikian pula obat – obatan dasar seperti
amphetamin diekskresikan lebih cepat dalam urin asam. Urin dapat dibuat basa dengan
menggunakan natrium bikarbonat dan asam dengan amonium klorida, dan prinsip – prinsip ini
dapat membantu dalam pengobatan overdosis obat.

Tabel 6. Faktor- Faktor yang mempengaruhi metabolisme obat

Faktor Respons
Usia
Neonatal Mengurangi tingkat metabolisme obat
Lansia
Lingkungan hidup Peningkatan tingkat metabolisme obat
dengan pekerjaan yang terpapar insektisida
Merokok Meningkatkan tingkat metabolisme obat
Diet Meningkatkan tingkat metabolisme obat
dengan tinggi protein/ diet rendah
karbohidrat.
Mengurangi tingkat metabolisme obat jika
kekurangan gizi
Alkohol
konsumsi akut Penghambatan metabolisme obat
konsumsi kronis Meningkatkan tingkat metabolisme obat
Obat Mungkin meningkatkan atau menurunkan
tingkat metabolism (menginduksi atau
menghambat enzim)

b. Ekskresi obat melalui empedu

Obat dapat diekskresikan oleh sel hati kedalam empedu. Kadang – kadang obat yang
diekskresikan tidak berubah tetapi lebih sering dikaitkan dengan asam yang mengandung asam
glukoronat , sulfat , glisin. Metabolit polar kemungkinan akan diekskresikan dalam empedu jika
berat molekul melebihi 400. Ekskresi melalui empedu dapat berfungsi sebagai alternatif untuk
ekskresi ginjal pada pasien yang fungsi ginjalnya terganggu tetapi tidak mungkin bahwa ekskresi
dalam empedu sepenuhnya akan mengkompensasi kekurangan dalam ekskresi ginjal.

Beberapa obat diekskresikan dalam empedu dan kemudian menjalani sirkulasi entero
hepatik. Sebagai contoh kontrasepsi steroid etinilestradiol diserap dari usus halus dalam bentuk
sulfat dan glukoronat terkonjungasi pada dinding usus dan hati. Sebagian besar dari metabolit
diekskresi melalui empedu kedalam usus. Bakteri di usus menghidrolisis bentuk konjungasi
untuk membebaskan etinilestradiol yang kemudian tersedia untuk penyerapan kembali sehingga
sirkulasi ulang enterohepatik dapat dilihat sebagai mekanisme untuk memperpanjang tindakan
obat.