FARMAKOKINETIK

KULIAH I
FARMAKOLOGI 1 (PFFG 1212)

Pn.Dalila Abd Wahid

ILKKM Sungai Buloh
 PENGETAHUAN
RUJUKAN TERDAHULU
Lipincott’s Illustrated Kuliah asas anatomi
Reviews: dan fisiologi
Pharmacology 4th Ed Kuliah asas
Farmakologi
 OBJEKTIF

Di akhir sesi pembelajaran, pelatih – pelatih dapat:

 Menerangkan Empat Proses Utama Dalam Proses

Farmakokinetik;

1. PENYERAPAN (Absorption)
2. DISTRIBUSI (Distribution)
3. METABOLISMA (Metabolism)
4. ELIMININASI
 PENGENALAN
“The goal of therapy is to prevent, cure, or
control various disease states.

To achieve this goal, adequate drug must be

delivered to the target tissues so that
therapeutic yet nontoxic levels are obtained”
 PENGENALAN
 Dengan memahami farmakokinetik suatu ubat,
kita dapat mengetahui:

1. Kecepatan onset drug (onset)

2. Kekuatan kesan ubat (intensity)
3. Durasi reaksi ubat (duration)
 PENGENALAN
1. Farmakokinetik: Tindakan badan ke atas ubat.
2. Boleh melihat pergerakan ubat melalui badan
dari semasa ke semasa
3. Mengikut perhubungan dos-kepekatan
(concentration)
4. Tindakan farmakologikal dan toksikologikal ubat
berhubungkait dengan kepekatan ubat dalam
plasma
 DEFINASI
• “Salah satu bidang Farmakologi Perubatan yang
memberi tumpuan khususnya menyelidiki
fenomena/ proses pengendalian dadah dari
masa ia dimasukkan ke dalam tubuh manusia
sehingga ia dikeluarkan semula dari tubuh
manusia”

- Farmakologi perubatan (1985)

 DEFINASI
 “Action of the body on the drug, including
absorption, distribution, metabolism and
excretion”  proses farmakokimetik
-Katzung. Pharmacology 1993

 Kajian peredaran masa penyerapan, distribusi,

metabolisma dan perkumuhan drug serta
hubungan matematik yang diperlukan dalam
permodelan data”

- Panduan farmakologi (Roy Spector & Steven Sacks)

 KEPENTINGAN FARMAKOKINETIK

1. Membantu Clinicians
untuk mengoptimumkan
rawatan ubatan

Dos Laluan
Administrasi

Regimen Dos
(Freq, duration)
 KEPENTINGAN FARMAKOKINETIK

• 2. Dalam penyelidikan – memahami perkaitan

antara ubat dan kepekatannya dalam darah
(contohh: TDM)

• 3. Mengelakkan toksisiti – memahami kinetik

ubat akan membantu pengguna ubat dengan
cara-cara sesuai
PHARMACEUTICS
PHASE Application

Liberation

PHARMACOKINETIC Absorption
PHASE
Metabolism

Deposit Distribution
Elimination

Organ Target
PHARMAKODYNAMIC
PHASE

Pharmacology
effect

Efficacy Toxic effect

Fasa Farmakokinetik (Pharmacokinetic Phase)

• Absorption (Penyerapan)
• Distribution (Pengagihan)
• Metabolism (Biotransformation)
• Elimination (Penyahtinjaan)
4 PROSES UTAMA
FARMAKOKINETIK
1. PENYERAPAN
• Penyerapan drug dari tapak administrasi
membenarkan kemasukan agen terapeutik ke aliran
darah
2. DISTRIBUSI
• Drug meninggalkan aliran darah dan tersebar ke
intersel (ruang antra sel) dan juga intraselluar.
3. METABOLISMA
• Drug dimetabolismakan oleh hati, buah pinggang atau
tisu-tisu lain. Ia berfungsi untuk mengubahsuai
(biotransform) molekul drug
4. ELIMINASI
• Drug dan metabolit dikeluarkan dari badan melalui
urin, hempedu dan tinja.
 PENYERAPAN
(ABSORPTION)
1. Pemindahan drug dari saluran GI

2. Kesan PH ke atas penyerapan

3. Faktor fizikal yang mempengaruhi

penyerapan
 PENGENALAN
• Penyerapan ialah pemindahan drug dari tapak
administrasi ke aliran darah

• Kadar dan kecekapan penyerapan bergantung kpd

tapak administrasi.

IV Drug OTHERS
Penyerapan Completely Incomplete
Efek Immediately Delayed
 Semua Proses Farmakokinetik terlibat dalam pergerakan drug melaui
cell membrane (Cell Mb)

 Cell Mb: Consists of a bilayer of hydrocarbon chains oriented inward to

the center of the bilayer to form a continuous hydrophobic phase (suka
lipid) and their hydrophilic (suka air) head is oriented outward.

 Hydrophilic: A molecule of something that mixes well with water


Hydrophobic: A molecule of something that doesn’t mix well with
water, it repels water.
Mechanisms of Drug Passage Across
Membranes

1. Passive Diffusion
2. Facilitated Diffusion
3. Active Transport
4. Endocytosis & Exocytosis
 Passive Diffusion
According to the gradient concentration
Spontaneous, without energy
higher conc  lower conc

 Facilitated Diffusion
need a carrier
Specific

 Active Transport
Against gradient concentration
Need energy

 Endocytosis & Exocytosis

 for large size drug across the cell membrane (exmp:
vit 12)
 Exocytosis is reverse of endocytosis (exmp:
norepinephrine stored in membrane bound vesicle
in nerve terminal)
Passive Diffusion
Mekanisma pengangkutan melepasi Membrane

Resapan Berbantu
♦ Proses Pengangkuta pengantara – Carrier (protein)
♦ Tidak memerlukan tenaga
♦ Carrier meningkatkan pergerakan drug menuruni kecerunan elektrokimia
 Mekanisma pengangkutan melepasi
Membrane
Pengangkutan Aktif

♦ Memerlukan carrier
♦ Memerlukan tenaga
♦ Melawan kecerunan
kepekatan
♦ saturability
♦ selectivity
PEMINDAHAN
DRUG DARI
SALURAN GI
 Mechanisms of Passage Across Membranes

ENDOCYTOSIS
♦ folding over the part of
the cell membrane
♦ formation of small vesicle
♦ molecules of extracellular
contents are trapped
Faktor yang mempengaruhi penyerapan :

1. Betuk dosage
2. Saiz Partikel
3. Penyerapan pH (acid or base)
4. Keterlarutan
5. Penyebaran Drug
6. Tempoh pengecaian (disintegrate) drug
 1. Sifat fisikokimia ( Bentuk Dosage)

• Drug diberi dalam bentuk air / dos cecair lebih cepat menyerap.

e.g koloid dengan perlahan diserapkan (dextran,

albumin), berbanding dengan kristaloid (saline, glukosa).
2. Saiz Partikel

• Bentuk dos pepejal mengandungi hablur-hablur zarah microfine lebih

kecil diserap dengan lebih baik dari perut.
e.g Aspirin, Warfarin, Griseofulvin

• Dos pepejal mengandungi partikel-partikel yang lebih

besar kurang diserapkan
e.g Neomycin.
 3. KESAN pH
• Kebanyakan ubat merupakan asid atau bes lemah
• Drug asid: HA ↔ H+ + A-
• Drug base: BH+ ↔ B + H+

• Bergantung kpd molekul ubat, bentuk utama

merupakan ubat bercas/tak bercas
 KESAN pH
• Non-ionised ( tidak bercas) drugs are better
absorbed from the GIT, e.g Aspirin in stomach and
morphine in intestine. easy to pass the
membran

• Kepekatan ubat tak bercas bergantung kepada pH

pada tapak administrasi
 pH at Absorptive site
Acidic pH
√weak acid – more unioinized – more lipid soluble
weak base – less unionized – less lipid soluble
Alkaline pH
weak acid – less unionized – less lipid soluble

√ weak base – more unionized – more lipid

soluble
4. Solubility

• Drug diberikan dalam campuran larutan akueus lebih mudah dengan

fasa akueus menyerap permukaan daripada apabila diberikan dalam
larutan
• Aqueous solution lebih mudah di serap
5. Tempoh Pengecaian Drug

• masa yang diambil untuk bentuk dos pepejal (contoh tablet) dari ubat
untuk memecah zarah halus dalam usus sepenuhnya.
• Lebih lama tempoh perpecahan, semakin perlahan kadar
penyerapan.
6. Dissolution-Time of a drug

• Masa diambil untuk bentuk dos pepejal contohnya tablet untuk

masuk ke dalam bentuk penyelesaian dalam usus selepas ia telah
hancur. Masa pembubaran yang lebih pendek, lebih tinggi akan
menjadi kadar penyerapan.
 KESAN FAKTOR FIZIKAL
1. Pengaliran darah ke tapak penyerapan:

• pengaliran darah ke usus > perut, maka

penyerapan ubat di usus lebih mudah

2. Jumlah keluasan untuk penyerapan:

• Usus yg mengandungi keluasan yang penuh dgn

mikrovilli, maka JUMLAH keluasan utk
penyerapan tinggi
 KESAN FAKTOR FIZIKAL
3. Contact time at the absorption surface

• Sekiranya dadah bergerak melalui saluran GI dengan

cepat, seperti dalam cirit-birit yang teruk, ia tidak diserap
dengan baik. Sebaliknya, apa-apa yang menangguhkan
pengangkutan dadah dari perut ke usus menangguhkan
kadar penyerapan drug.
BIOKETERSEDIAAN (BA)

1. Konsep bioketersediaan (bioavailability)

2. Penetuan bioketersediaan
3. Faktor yang mepengaruhi
 Bioavailibiliti
• Peratusan ubat yang boleh meresap masuk ke
dalam sirkulasi sistemik tanpa berubah.

• Kaedah pengambilan ubat akan menentukan

bioavailibiliti ubat tersebut.

• Bioavailibiliti adalah paling segera &

spontan bagi pengambilan secara parentral
(suntikan).
• Bioavailibiliti bagi pengambilan secara
enteral (oral) adalah kurang kerana:

Oral Parenteral
Penyerapan tidak Ubat terus masuk
sempurna salur darah
Ubat mengalami Tiada metabolisma
metabolisma sebelum ubat sebelum masuk
masuk salur darah salur darah
• Bioavailibiliti boleh disukat melalui ujian
darah & urin.
Bioavailibiliti dipengaruhi oleh beberapa faktor:

– 1st pass hepatic metabolism

– Solubility : hydrophilic drugs poorly absorbed
– Chemical instability – penicilin G ubnstable in the ph of gastric
and insulin destroyed by GI enzymes
– Nature of drug formulations – particle size, crystal
polymorphism, enteric coating, and excipients such as binders
and dispersing agenst
 FAKTOR MEMPENGARUHI
First-pass metabolisma hepatik:
◦ Ubat yang diserap dari GI akan memasuki
peredaran portal sebelum memasuki peredaran
sistemik

◦ Jika ubat tersebut dimetabolisma dengan cepat di

hati, jumlah drug dalam bentuk asal akan
berkurang  BA berkurang
Kepentingan Bioavailibiliti
• Mengawal ubat daripada
mencapai paras yang tinggi
(toxicity) dalam darah.
• Menentukan dos ubat yang
diberi kepada pesakit.
 PENENTUAN BIOKETERSEDIAAN

• Ditentukan dengan membandingkan tahap ubat

dalam plasma dengan administrasi tertentu dengan
tahap ubat plasma oleh IV.

• Bioketersediaan =

[Plasma ubat] oral

X 100
[Plasma ubat] IV
 Routes of Administration, Bioavailability, and
General Characteristics
Bioavailability
Route Characteristics
(%)
Intravenous (IV) 100 (by definition) most rapid onset
75 to ≤ 100 large volumes often feasible; may be
Intramuscular (IM)
painful

Subcutaneous (SC) smaller volumes than IM; may be

75 to ≤ 100
painful; slower onset than IV or IM

Oral (PO) most convenient; first-pass effect may

5 to < 100
be significant
Rectal (PR)
30 to < 100 less first-pass effect than oral

usually very slow absorption; used for

Transdermal 80 to ≤ 100 lack of first-pass effect; prolonged
duration of action
DISTRIBUSI (DISTRIBUTION)
1. Pengaliran Darah
2. Ketelapan Kapilari
3. Struktur ubat
4. Ikatan Drug ke Protein Plasma
Drug transport to the target
organ through the blood
circulation or lymph
 PENGENALAN

• Proses pergerakkan ubat ke

target organ atau tissue
melalui saluran darah (dari
extracellular to intracellular
fluid)
 PENGENALAN

Penyerapan

Distribusi
Faktor dipengaruhi oleh:

1. Pengaliran darah
2. Ketelapan membran
3. Struktur ubat
4. Ikatan drug pada protein plasma ( protein binding)
5. Solubility
6. Geriatrics or pediatrics
 1. PENGALIRAN DARAH

• Kadar pengaliran darah berbeza

• Heart > Brain > Liver > Kidney > Skeletal muscles >
Adipose tissues

• Drug akan tersebar dengan cepat ke bahagian

badan yang mempunyai kadar pengaliran darah
yang tinggi.
 2. KETELAPAN MEMBRAN

 Ketelapan membran berbeza bergantung kepada

jarak ruang antara sel endotelial (slit junction)

 Buah pinggang dan hati (liver) mempunyai

ketelapan membran yang tinggi berbanding di
otak.

 Di otak, pelintasan adalah terhad. Benteng

ketelapan ini dinamakan rintangan darah-otak
(blood brain–barrier)
Halangan Peredaran Ubat
• Ubat sukar masuk ke CNS &
dalam kandungan kerana
terdapat barrier.
i. Blood brain barrier (Halangan blood-
brain)
ii. Placental barrier (Halangan plasenta)
iii. Bacterial barrier (Halangan bakteria)
KETELAPAN
MEMBRAN
BLOOD BRAIN BARRIER

 Satu pemisah antara peredaran

darah dan bendalir serebrospinal.

 Hanya molekul2 larut lemak sahaja

boleh melaluinya. (cth:bius,
caffeine, ethanol)
3. STRUKTUR UBAT
• Ketelapan drug melalui membran juga bergantung
kepada struktur drug.

• Drug hidrofobik dan tidak bercas boleh melalui

membran sel dengan mudah.

• Drug hidrofilik dan bercas tidak dapat menembusi

membran sel dan perlu melalui ruang antara sel

• Drug bersaiz kecil lebih mudah menembusi liang

membran.
4. IKATAN DRUG KE PROTEIN PLASMA

• Ikatan berbalik pada protein membentuk satu

kompleks yang tidak boleh resap.

• Kompleks ini akan memperlahankan proses

penyebaran drug.

• Berfungsi sebagai depot yang mengekalkan

kepekatan drug bebas dalam plasma.
 IKATAN DRUG KE PROTEIN PLASMA
 Dalam darah terdapat protein2 yg mempunyai
fungsi masing-masing

 Albumin, globulin, fibrinogen, dll.

 Albumin: protein darah/plasma protein yang

paling tinggi; mengawal tekanan osmotik darah

 Ubat biasa terikat dengan albumin

 IKATAN DRUG KE PROTEIN PLASMA

• Ubat terikat secara berbalik (reversible) dgn

albumin

• Ubat yang terikat (bound drug) tidak aktif seperti

ubat bebas (free drug)

• Free drug bebas bertindak dengan tapak

sasarannya, menghasilkan respons dan boleh
melalui proses eliminasi
 IKATAN DRUG KE PROTEIN PLASMA

 Apabila 2 ubat diberi yang boleh terikat dgn

plasma albumin, persaingan berlaku

 Setiap ubat mempunyai affinity (daya tarikan)

yang berbeza terhadap albumin
 IKATAN DRUG KE PROTEIN PLASMA

• Apabila ubat aktif bertindak/dipecah/disingkir,

ubat akan dilepaskan menjadi ubat bebas

• Contoh: warfarin + bactrim → sesaran ubat

warfarin dan albumin. Apa yang akan berlaku?
Isipadu Pengagihan (Volume of Distribution)

♦Isipadu dimana drug di agihkan

♦Drug dengan isipadu pengagihan
yang tinggi akan mempunyai half-life
jangkamasa tindakan yang lebih
panjang
 Volume of Distribution

amount of drug administered

VD =
initial drug concentration

Jumlah Drug yang di kenakan

VD = Kepekatan awal Drug

♦ kaitan jumlah drug yang dikenakan ke atas

badan dan kepekatan drug dalam darah
Soalan

1. Perbezaan pharmakokinetik and pharmacodynamic?

2. Huraikan secara ringkas mengenai proses
 Passive Diffusion
 Facilitated Diffusion
 Active Transport
 Endocytosis dan exocytosis
3. Apa itu distribusi, apa itu volume distribution and formula
untuk VD?
4. Apakah yang dimaksudkan dengan bioavailability?
5. Senaraikan faktor –faktor yang mempengaruhi proses
penyerapan?
 1. Berikan definisi farmakokinetik?
 2. Senaraikan kepentingan farmakokinetik dari segi
farmakologi?
 3. Senaraikan 4 proses utama dalam farmakokinetik?
 4. Huraikan mengenai 4 proses penyerapan ubat?
 5. Senaraikan 6 faktor yang mempengaruhi proses penyerapan
ubat?
 6. Apakah yang dimaksudkan dengan bioavailability?
 7. Apakah yang dimaksudkan dengan distribusi ubat?
 8. Berikan faktor-faktor yang mempengaruhi proses distribusi
ubat?
 9. Apakah yang dimaksudkan dengan blood brain barrier?